Polapril A

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale POLAPRIL A (POLAPRIL A)

Composizione:

Principi attivi: ramipril; amlodipina;

1 capsula contiene

5 mg di ramipril e 5 mg di amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato) oppure

5 mg di ramipril e 10 mg di amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato), oppure

10 mg di ramipril e 10 mg di amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, ipromellosa, crospovidone (tipo B), diglicolato di glicerolo;

involucro della capsula: gelatina; biossido di titanio (E 171); indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 5 mg + 5 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione 3 di colore blu, contenenti polvere bianca o quasi bianca o un agglomerato leggermente compattato;

capsule da 5 mg + 10 mg: capsule rigide di gelatina con corpo bianco e cappuccio blu di dimensione 1, contenenti polvere bianca o quasi bianca o un agglomerato leggermente compattato;

capsule da 10 mg + 10 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione 1 di colore blu, contenenti polvere bianca o quasi bianca o un agglomerato leggermente compattato.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema cardiovascolare. Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina e bloccante dei canali del calcio. Codice ATC C09B B07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Ramipril

Meccanismo d'azione. Ramiprilato, il metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina, chininasi II). Nel plasma sanguigno e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nella sostanza vasocostrittore attiva angiotensina II, nonché la scissione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della scissione della bradichinina portano alla dilatazione dei vasi sanguigni.

Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, in seguito all'azione del ramiprilato la secrezione di aldosterone diminuisce. La risposta media alla monoterapia con un inibitore dell'ACE (enzima convertitore dell'angiotensina) nei pazienti ipertesi di razza afro-caraibica (in cui generalmente la concentrazione di renina è bassa) è risultata inferiore rispetto a quella osservata in altre razze.

Effetti farmacodinamici. Proprietà antipertensive. L'uso di ramipril determina una marcata riduzione della resistenza arteriosa periferica. In generale, il flusso plasmatico renale e la velocità di filtrazione glomerulare non subiscono variazioni significative. L'assunzione di ramipril nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo dopo una singola dose orale si manifesta entro 1-2 ore. L'effetto massimo dopo una singola dose viene generalmente raggiunto entro 3-6 ore. L'effetto antipertensivo di una singola dose dura generalmente 24 ore.

L'effetto antipertensivo massimo durante un trattamento prolungato con ramipril si osserva generalmente entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia prolungata, questo effetto si mantiene per un periodo di 2 anni. In risposta a una brusca interruzione del trattamento con ramipril, non si verifica un rapido e eccessivo aumento ("rimbalzo") della pressione arteriosa.

Amlodipina

Meccanismo d'azione. L'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti o antagonista del calcio), che rallenta il transito transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci del cuore e dei vasi.

Il meccanismo dell'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto all'effetto diretto rilassante sui muscoli lisci vascolari. Il meccanismo esatto d'azione dell'amlodipina nell'angina pectoris non è completamente chiaro, ma si sa che l'amlodipina riduce l'ischemia miocardica complessiva attraverso due vie:

• Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di una dose giornaliera del farmaco determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica per tutta la durata delle 24 ore. Grazie all'inizio d'azione lento, l'assunzione di amlodipina non provoca una brusca riduzione della pressione arteriosa.
• L'amlodipina non determina effetti metabolici indesiderati né variazioni della concentrazione dei lipidi nel plasma sanguigno ed è ben tollerata da pazienti affetti da asma bronchiale, diabete mellito e gotta.

Farmacocinetica

Ramipril

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale: la concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro un'ora. Secondo l'indicatore di escrezione urinaria, il grado di assorbimento del farmaco è almeno del 56% e non dipende significativamente dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo assunzione orale di ramipril alle dosi di 2,5 e 5 mg è del 45%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno di ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, viene raggiunta 2-4 ore dopo l'assunzione di ramipril. La concentrazione di equilibrio di ramiprilato nel plasma sanguigno dopo somministrazione di ramipril alla dose abituale una volta al giorno viene raggiunta circa al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione. Il legame del ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73%, mentre quello del ramiprilato è di circa il 56%.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere di dicetopiperazina, acido dicetopiperazinico e ai glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. I metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni. La concentrazione di ramiprilato nel plasma sanguigno diminuisce in modo polifasico. A causa del marcato legame saturo all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato presenta un prolungamento della fase terminale di eliminazione a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, la semivita effettiva di eliminazione del ramiprilato è di 13-17 ore con dosi di 5-10 mg e più lunga con dosi inferiori (1,25-2,5 mg). Tale differenza è dovuta alla capacità saturabile dell'enzima di legare il ramiprilato. Dopo una singola dose orale, ramipril e i suoi metaboliti non sono rilevabili nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di dosi ripetute non è noto.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'eliminazione renale del ramiprilato è ridotta e il clearance renale del ramiprilato è proporzionale al clearance della creatinina. Di conseguenza, aumenta la concentrazione plasmatica di ramiprilato, che si riduce molto più lentamente rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il metabolismo del ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche e la concentrazione plasmatica di ramipril in questi pazienti è aumentata. Tuttavia, la concentrazione massima di ramiprilato nei pazienti con compromissione epatica non differisce da quella nei pazienti con funzionalità epatica normale.

Allattamento. Dopo una singola dose orale di ramipril da 10 mg, il farmaco non è rilevabile nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di dosi ripetute non è noto.

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche. Dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita, raggiungendo le concentrazioni massime nel sangue entro 6-12 ore dall'assunzione. Si calcola che la biodisponibilità assoluta sia compresa tra il 64% e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Biotrasformazione/eliminazione. Il periodo finale di emivita nel plasma sanguigno è di circa 35-50 ore ed è costante con la somministrazione giornaliera del farmaco. L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi ed eliminata attraverso le urine come sostanza invariata (10%) e come metaboliti (60%).

Uso in caso di compromissione della funzionalità epatica. I dati clinici sull'uso di amlodipina nei pazienti con compromissione epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell'amlodipina è ridotto, determinando un prolungamento del periodo di emivita e un aumento dell'AUC di circa il 40-60%.

Uso nei pazienti anziani. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma sanguigno è simile nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani. Negli anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell'amlodipina, che determina un aumento dell'AUC e del periodo di emivita. L'aumento dell'AUC e del periodo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrisponde ai valori attesi per le fasce d'età studiate.

Uso in caso di compromissione della funzionalità renale. L'amlodipina viene ampiamente biotrasformata a metaboliti inattivi. Il 10% dell'amlodipina viene escreto invariato nelle urine. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non correlano con il grado di compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale possono essere utilizzate dosi abituali di amlodipina. L'amlodipina non viene eliminata mediante dialisi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Polapril A è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa negli adulti il cui valore pressorio è adeguatamente controllato con ramipril e amlodipino assunti contemporaneamente alle stesse dosi previste nella combinazione.

Controindicazioni.

Associate al medicinale Polapril A

• Ipersensibilità al ramipril, all'amlodipino, ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), ai derivati della diidropiridina o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Associate al ramipril

• Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o indotto da inibitori dell'ACE o da antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).
• Metodi di terapia extracorporea in cui il sangue entra in contatto con superfici caricate negativamente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale del rene unico funzionante.
• Stati ipotensivi o emodinamicamente instabili.
• L'associazione di ramipril con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare [VFG] < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»). L'associazione con la terapia con sacubitril/valsartan è controindicata. Il ramipril non deve essere somministrato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Controindicato in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Associate all'amlodipino

• Grave ipotensione arteriosa.
• Shock (incluso lo shock cardiogeno).
• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
• Età pediatrica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Ramipril

Combinazioni controindicate

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come emodialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l'uso di una membrana emodialitica di tipo diverso o la somministrazione di un agente antipertensivo di altra classe.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associato a un aumento dell'insorgenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacodinamica»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L'associazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché può aumentare il rischio di angioedema.

Precauzioni nell'uso

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio. Sebbene la concentrazione di potassio nel siero sia generalmente normale, in alcuni pazienti trattati con ramipril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari contenenti potassio o i sostituti del sale a base di potassio possono causare un aumento significativo dei livelli di potassio nel siero. Non è raccomandata l'associazione di ramipril con altri medicinali che aumentano i livelli di potassio nel siero, come trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim, analogamente all'amiloride, ha un'azione diuretica risparmiatrice di potassio. Un rischio aumentato di iperkaliemia è stato osservato nei pazienti che assumevano contemporaneamente inibitori dell'ACE e trimetoprim o la sua associazione fissa con co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo). Se l'associazione non può essere evitata, i medicinali devono essere somministrati con cautela e deve essere effettuato un monitoraggio frequente dei livelli di potassio nel siero.

Ciclosporina. L'associazione di inibitori dell'ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il controllo dei livelli di potassio nel plasma.

Eparina. L'associazione di inibitori dell'ACE con eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il controllo dei livelli di potassio nel siero.

Sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze che aumentano i livelli di potassio nel plasma (inclusi antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario un attento monitoraggio dei livelli di potassio nel siero.

Agenti antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, quantità elevate di alcol, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Possibile potenziamento dell'effetto con rischio di ipotensione arteriosa (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Vasopressori simpaticomimetici e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del ramipril.
Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare i parametri dell'emocromo. Maggiore probabilità di reazioni ematiche (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sali di litio. Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione di litio, aumentandone la tossicità. È necessario monitorare i livelli di litio.

Agenti antidiabetici, compresa l'insulina. Possibilità di reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Possibile riduzione dell'effetto antipertensivo del ramipril. Inoltre, l'associazione di inibitori dell'ACE con FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzione renale e di aumento dei livelli di potassio nel sangue.

Inibitori mTOR o vildagliptin. È stato osservato un aumento della frequenza di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE e inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Si raccomanda cautela all'inizio della terapia.

Amlodipino

Influenza di altri medicinali sull'amlodipino

Inibitori del CYP3A4. L'associazione di amlodipino con inibitori potenti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipino. Tali modifiche farmacocinetiche possono essere più marcate negli anziani. Pertanto potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4. Attualmente non sono disponibili dati sull'influenza degli induttori del CYP3A4 sull'amlodipino. L'associazione di induttori del CYP3A4 (come rifampicina, erba di San Giovanni) può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di amlodipino. L'associazione di amlodipino con induttori del CYP3A4 deve essere effettuata con cautela.

L'assunzione di amlodipino con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata, poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità del farmaco, potenziandone l'effetto antipertensivo.

Dantrolene (soluzione per infusione). In animali, dopo somministrazione di verapamil e somministrazione endovenosa di dantrolene, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare in associazione con iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l'associazione di bloccanti dei canali del calcio, come l'amlodipino, nei pazienti predisposti all'ipertermia maligna e durante il trattamento dell'ipertermia maligna.

Influenza dell'amlodipino su altri medicinali. L'effetto ipotensivo dell'amlodipino potenzia gli effetti ipotensivi di altri medicinali con proprietà antipertensive.

Negli studi clinici di interazione farmacologica, l'amlodipino non ha modificato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina.

Ciclosporina. Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica tra ciclosporina e amlodipino in volontari sani o altre persone, eccetto che in pazienti dopo trapianto renale, nei quali è stata osservata un'aumentata concentrazione residua variabile di ciclosporina (in media 0–40%). Si deve considerare la necessità di monitorare i livelli di ciclosporina nei pazienti trapiantati che ricevono amlodipino; se necessario, si deve valutare la possibilità di ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina. L'assunzione ripetuta di amlodipino alla dose di 10 mg e simvastatina alla dose di 80 mg ha causato un aumento dell'esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all'assunzione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipino, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Tacrolimus. Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l'associazione con amlodipino, anche se il meccanismo farmacocinetico di tale interazione non è completamente chiaro. Per evitare la tossicità del tacrolimus, nei pazienti che assumono tacrolimus e amlodipino in concomitanza, si deve effettuare un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.

Inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin – bersaglio della rapamicina nei mammiferi).

Inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipino è un debole inibitore del CYP3A. L'associazione di amlodipino con inibitori mTOR può potenziarne l'effetto.

• Sildenafil.* Una singola dose di 100 mg di sildenafil non ha influenzato la farmacocinetica dell'amlodipino in pazienti con ipertensione essenziale. L'associazione di amlodipino e sildenafil come terapia combinata ha mostrato un effetto ipotensivo indipendente per ciascun farmaco.

Altri medicinali. Gli studi clinici di interazione hanno dimostrato che l'amlodipino non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Etanolo (alcol). Una singola e ripetuta assunzione di 10 mg di amlodipino non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica dell'etanolo.

L'associazione di amlodipino con cimetidina non ha influenzato la farmacocinetica dell'amlodipino.

L'associazione di preparati di alluminio/magnesio (antiacidi) con una dose singola di amlodipino non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipino.

Esami di laboratorio. L'effetto sui parametri degli esami di laboratorio non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Si raccomanda di usare con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici, poiché in questi pazienti può verificarsi una perdita eccessiva di liquidi e/o sali. In tal caso è necessario monitorare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero.

Ramipril

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati dimostrativi a sostegno del fatto che l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il duplice blocco del RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una terapia con tale duplice blocco viene considerata assolutamente necessaria, essa deve essere applicata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere assunti contemporaneamente da pazienti con nefropatia diabetica.

Categorie particolari di pazienti

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell’ACE durante la gravidanza è controindicato. In caso di diagnosi di gravidanza, l’assunzione di inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia con farmaci alternativi (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Pazienti ad alto rischio di sviluppare ipotensione arteriosa

Pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. I pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono a rischio di brusca caduta della pressione arteriosa e riduzione della funzionalità renale a seguito dell’inibizione dell’ACE, in particolare quando l’inibitore dell’ACE viene somministrato per la prima volta, singolarmente o in associazione con un diuretico, oppure quando la dose viene aumentata per la prima volta.

Una marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone può verificarsi, e il monitoraggio medico, compresa la pressione arteriosa, è necessario, ad esempio nei seguenti casi:

• grave ipertensione arteriosa;
• insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
• sovraccarico emodinamicamente significativo anteriore o posteriore del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica o mitralica);
• stenosi unilaterale dell’arteria renale con funzione del secondo rene;
• cirrosi epatica e/o ascite;
• intervento chirurgico maggiore o anestesia con farmaci che inducono ipotensione arteriosa.

In generale, prima dell’inizio del trattamento si raccomanda di correggere eventuali stati di disidratazione, ipovolemia o carenza di elettroliti (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca tale correzione deve essere effettuata con cautela, considerando il rischio di sovraccarico di volume).

• insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico;
• rischio di ischemia miocardica o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta.

Nella fase iniziale del trattamento è necessario un particolare monitoraggio medico.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico. Si raccomanda, se possibile, di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, come il ramipril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale. Prima e durante il trattamento è necessaria una valutazione della funzionalità renale e un’eventuale aggiustamento della posologia, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un monitoraggio particolarmente accurato è richiesto nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste un rischio di alterazione della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale.

Angioedema. Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di angioedema, l’assunzione di ramipril deve essere interrotta.

Deve essere immediatamente iniziata una terapia d’urgenza. Il paziente deve rimanere sotto osservazione per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Sono stati segnalati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In tali pazienti si è manifestato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

L’associazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché può aumentare il rischio di sviluppare angioedema. L’assunzione di sacubitril/valsartan non deve essere iniziata prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di ramipril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con ramipril non deve essere iniziata prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan.

L’associazione di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza difficoltà respiratorie). L’associazione di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza difficoltà respiratorie).

L’associazione di inibitori dell’ACE e racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza disturbi respiratori).

Nei pazienti già in trattamento con un inibitore dell’ACE, è necessaria cautela nell’assunzione di racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. A causa dell’inibizione dell’ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d’insetto e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l’assunzione di ramipril.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti che assumevano inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril, è stata osservata iperkaliemia. Il rischio di iperkaliemia esiste nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti di età superiore a 70 anni, nei pazienti con diabete mellito non controllato, nei pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano il livello di potassio nel plasma, nonché in pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso di tali farmaci è considerato appropriato, si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Iponatriemia. In alcuni pazienti che assumevano ramipril è stato osservato il sindromo da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda di controllare regolarmente i livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Raramente si sono osservate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia; sono state segnalate anche depressione della funzionalità del midollo osseo. Si raccomanda il monitoraggio del numero di leucociti per individuare eventuali leucopenie. Un monitoraggio più frequente è raccomandato nei pazienti durante la fase iniziale del trattamento, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, con malattie sistemiche del tessuto connettivo (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) e in tutti i pazienti che assumono altri medicinali che possono causare alterazioni dell’emocromo (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Appartenenza etnica. Gli inibitori dell’ACE causano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di pelle scura rispetto ad altri gruppi razziali. Come altri inibitori dell’ACE, il ramipril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali; ciò potrebbe essere dovuto al fatto che nella popolazione di pazienti di pelle scura con ipertensione arteriosa si osserva una maggiore prevalenza di bassi livelli ematici di renina.

Tosse. Sono stati segnalati casi di tosse con l’uso di inibitori dell’ACE. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Amlodipina

La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nel trattamento della crisi ipertensiva non sono state valutate.

Categorie particolari di pazienti

Pazienti con insufficienza cardiaca. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato con placebo, condotto su pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe III e IV secondo la classificazione NYHA), l’incidenza di edema polmonare nel gruppo che assumeva amlodipina è risultata maggiore rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa l’amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché questi farmaci possono aumentare il rischio futuro di eventi cardiovascolari e mortalità.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il tempo di dimezzamento dell’amlodipina è prolungato e l’AUC è più elevata; non esistono raccomandazioni specifiche sulla posologia. Pertanto, l’uso di amlodipina deve essere iniziato con la dose minima prevista e il trattamento deve essere avviato e la dose aumentata con cautela. Nei pazienti con grave compromissione epatica potrebbe essere necessaria una titolazione lenta della dose e un monitoraggio accurato.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani, l’aumento della dose del farmaco deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale. L’amlodipina può essere somministrata ai pazienti con insufficienza renale alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non correlano con il grado di insufficienza renale. L’amlodipina non viene eliminata mediante dialisi.

Uso in gravidanza o allattamento.

L’uso del medicinale Polapril A è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

L’amlodipina è controindicata in gravidanza o in donne che intendono diventare incinte. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, l’assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il ramipril è controindicato in gravidanza. Se una donna incinta assume inibitori dell’ACE, ciò può causare malattie e morte fetale o neonatale.

L’uso di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza è associato a lesioni fetali e neonatali, compresa ipotensione arteriosa, ipoplasia cranica nei neonati, anuria, insufficienza renale reversibile o irreversibile e casi letali. È stato anche segnalato oligoidramnios, probabilmente dovuto a compromissione della funzionalità renale fetale; in tale contesto, l’oligoidramnios è associato a contratture degli arti fetali, deformità cranio-facciali e sviluppo ipoplasicco dei polmoni. Sono stati segnalati anche casi di parto pretermine, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio, sebbene non sia chiaro se siano causati dall’effetto degli inibitori dell’ACE. Inoltre, l’uso di inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza è associato a un potenziale aumento del rischio di malformazioni congenite.

In caso di conferma di gravidanza, l’uso di inibitori dell’ACE deve essere interrotto il più rapidamente possibile e deve essere garantito un monitoraggio regolare dello sviluppo fetale. Le donne che pianificano una gravidanza non devono assumere inibitori dell’ACE (incluso ramipril). Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale e gli inibitori dell’ACE (incluso ramipril) possono essere prescritti solo dopo un’accurata consulenza e valutazione dei rischi e benefici individuali.

Periodo di allattamento. L’amlodipina è escreta nel latte materno. La dose ricevuta dal neonato attraverso il latte materno è stimata nell’intervallo interquartile tra il 3–7% di quella materna, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati è sconosciuto.

Nella decisione di proseguire l’allattamento o di assumere amlodipina, si deve valutare il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento per la madre. A causa della mancanza di informazioni sull’uso di ramipril durante l’allattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), non si raccomanda di prescrivere questo farmaco alle donne che allattano, ed è preferibile scegliere altri medicinali il cui uso durante l’allattamento sia più sicuro, specialmente quando si allattano neonati o bambini prematuri.

Fertilità. Negli studi sugli animali, con l’uso di alte dosi, è stata osservata tossicità riproduttiva.

Sono state segnalate alterazioni biochimiche reversibili della testa degli spermatozoi in alcuni pazienti durante l’assunzione di bloccanti dei canali del calcio. Non ci sono sufficienti informazioni cliniche sull’eventuale impatto dell’amlodipina sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Il medicinale Polapril A può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (in particolare sintomi legati alla riduzione della pressione arteriosa, come vertigini, cefalea, stanchezza eccessiva) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e ridurre la velocità di reazione, il che rappresenta un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari).

Tali fenomeni si verificano più frequentemente all’inizio del trattamento o quando il paziente passa a questo farmaco da altri medicinali. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia. Il medicinale POLAPRIL A non deve essere utilizzato come terapia iniziale nell’ipertensione arteriosa. La posologia di ciascun componente deve essere stabilita individualmente, in base alle caratteristiche del paziente e al controllo della pressione arteriosa.

Se necessario modificare la posologia, inizialmente si devono determinare separatamente le dosi di ramipril e amlodipina; una volta stabilito lo schema posologico, questi farmaci possono essere sostituiti con il medicinale POLAPRIL A.

La dose raccomandata è di una capsula una volta al giorno. La dose massima giornaliera è di una capsula da 10 mg / 10 mg.

Pazienti in trattamento con diuretici

È necessario procedere con cautela nei pazienti in trattamento con diuretici, a causa del rischio di disidratazione e/o deplezione salina. In questi pazienti, è necessario monitorare la funzionalità renale e il livello sierico di potassio.

Categorie speciali di pazienti

Compromissione renale. Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con compromissione renale, è necessario effettuare una titolazione individuale della dose di ciascun componente (amlodipina e ramipril).

Il ramipril viene eliminato in misura trascurabile durante l’emodialisi; pertanto, il farmaco deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

La dose giornaliera di ramipril nei pazienti con insufficienza renale deve essere calcolata in base al valore del clearance della creatinina:

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale; la dose massima giornaliera è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg al giorno); la dose massima giornaliera è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg e la dose massima giornaliera è di 5 mg;
• nei pazienti con ipertensione arteriosa sottoposti a emodialisi (durante la quale il ramipril viene eliminato in misura trascurabile): la dose iniziale è di 1,25 mg e la dose massima giornaliera è di 5 mg.

L’amlodipina non viene eliminata durante l’emodialisi. L’amlodipina deve essere somministrata con particolare cautela ai pazienti sottoposti a emodialisi.

Durante il trattamento con il medicinale POLAPRIL A, è necessario monitorare la funzionalità renale e il livello sierico di potassio. In caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento con POLAPRIL A deve essere interrotto e sostituito con i singoli componenti, con adeguata correzione posologica.

Compromissione epatica. La dose massima giornaliera è di 2,5 mg di ramipril. Le dosi del farmaco nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata non sono state stabilite.

Poiché le dosi di 1,25 mg e 2,5 mg non sono disponibili nella formulazione combinata POLAPRIL A, questo medicinale non può essere utilizzato.

Pazienti anziani. Il trattamento nei pazienti anziani deve essere iniziato con una dose più bassa e l’aumento della dose deve essere effettuato con cautela. L’uso del medicinale POLAPRIL A non è raccomandato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni o nei pazienti molto debilitati.

Nei pazienti anziani possono essere utilizzate le dosi abituali di amlodipina, ma si deve procedere con cautela nell’aumentare la dose.

Modalità di somministrazione. Poiché l’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento di ramipril e amlodipina, il medicinale POLAPRIL A può essere assunto indipendentemente dai pasti. Si raccomanda di assumere POLAPRIL A alla stessa ora ogni giorno. Le capsule non devono essere masticate né frantumate.

Popolazione pediatrica. Il medicinale non è raccomandato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Sovradosaggio di ramipril. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. Il paziente deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure raccomandate includono la disintossicazione iniziale (lavanda gastrica, uso di agenti assorbenti) e interventi mirati al ripristino della stabilità emodinamica, compreso l’uso di agonisti alfa1-adrenergici o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, il metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

Sovradosaggio di amlodipina. L’esperienza umana di sovradosaggio intenzionale è limitata.

Sintomi. I dati disponibili indicano che un sovradosaggio significativo può causare vasodilatazione periferica eccessiva e tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa sistemica marcata, fino allo shock o con sviluppo di shock letale.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24–48 ore dopo l’assunzione del farmaco) e può richiedere ventilazione artificiale. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento. L’ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata dal sovradosaggio di amlodipina richiede un sostegno attivo del sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, particolare attenzione al volume circolante e al diuresi. Il paziente deve essere mantenuto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati.

La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa adeguata, in assenza di controindicazioni al suo utilizzo. L’infusione endovenosa di gluconato di calcio può essere utile per contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere utile la lavanda gastrica. È stato dimostrato che, in volontari sani, l’uso di carbone attivo entro 2 ore dall’assunzione di 10 mg di amlodipina riduce la velocità di assorbimento dell’amlodipina. Poiché l’amlodipina si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, è improbabile che l’emodialisi sia utile.

Effetti indesiderati

Relativamente al ramipril

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con ramipril sono iperkaliemia, cefalea, capogiri, ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope, tosse (tosse non produttiva), bronchite, sinusite, dispnea, infiammazione del tratto gastrointestinale, dispepsia gastrica, dolore addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, in particolare maculopapulari, crampi muscolari, mialgia, dolore toracico, affaticamento. Gli effetti indesiderati gravi comprendono iperkaliemia, neutropenia/agranulocitosi, pancitopenia, anemia emolitica, infarto del miocardio, angioedema, vasculite, broncospasmo, pancreatite acuta, insufficienza epatica, insufficienza renale acuta, epatite, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme.

Relativamente all'amlodipino

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con amlodipino sono sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, vampate di calore, dolore addominale, nausea, edema alle caviglie, edema e affaticamento. Gli effetti indesiderati gravi comprendono leucopenia, trombocitopenia, infarto del miocardio, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, vasculite, pancreatite acuta, epatite, angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa e sindrome di Stevens-Johnson.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Durante il trattamento con ramipril e amlodipino somministrati separatamente sono stati segnalati gli effetti indesiderati riportati di seguito.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 o 6 capsule in un blister. 3 o 5 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Fabbrica farmaceutica «POLPHARMA» S.A.

Pharmaceutical Works «POLPHARMA» S.A.

Sede del produttore e relativo indirizzo dell'ubicazione dell'attività.

via Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland