PMS-Ursodiol

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PMS-Ursodiol (pms-URSODIOL)

Composizione:

Principio attivo: acido ursodesossicolico (ursodeoxycholic acid);

1 compressa contiene 250 mg o 500 mg di acido ursodesossicolico;

Eccipienti: sodio amido glicolato (tipo A), povidone, sodio laurilsolfato, cellulosa microcristallina, polietilene glicole, magnesio stearato, rivestimento della compressa (idrossipropilmetilcellulosa, polietilene glicole).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: compresse bianche, ellittiche, biconvesse, rivestite, con impresso «250» su un lato e logo «P» o senza logo sull'altro;

compresse da 500 mg:

compresse bianche, ellittiche, biconvesse, rivestite, con scritta nera «UR 500» o con impresso «500» su un lato e con impresso «P» o superficie liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nel trattamento delle malattie del fegato e delle vie biliari. Farmaci impiegati nella patologia biliare.

Codice ATC A05AA02.

Farmaci utilizzati nelle malattie del fegato, sostanze lipotrope.

Codice ATC A05B.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’acido ursodesossicolico è un componente minore naturale delle bile acide. L’assunzione orale di ursodiol porta ad un aumento dose-dipendente della frazione di questo acido nella composizione delle bile acide.

Nel trattamento di pazienti affetti da cirrosi biliare primaria, l’uso dell’acido ursodesossicolico determina una riduzione del contenuto di colesterolo, dovuta alla diminuzione del colostasi e a modifiche nel metabolismo del colesterolo.

Una piccola quantità di acido ursodesossicolico è normalmente presente nella bile umana. Dopo somministrazione orale, l’acido ursodesossicolico riduce la saturazione della bile in colesterolo, inibendone l’assorbimento intestinale e riducendone la secrezione nella bile. Grazie probabilmente alla dispersione del colesterolo e alla formazione di cristalli liquidi, si verifica un graduale scioglimento dei calcoli biliari.

Secondo le attuali conoscenze, l’effetto dell’acido ursodesossicolico nelle malattie epatiche e nel colostasi è attribuibile alla sostituzione relativamente favorevole delle bile acide tossiche, idrofobe e detergenti, con l’acido ursodesossicolico, idrofilo, non tossico e dotato di proprietà citoprotettive, nonché al miglioramento della capacità secretoria degli epatociti e ai processi di regolazione immunitaria.

Uso nei bambini

Mucoviscidosi

Sono disponibili dati clinici riguardanti l’uso prolungato (fino a 10 anni) dell’acido ursodesossicolico nel trattamento di bambini con alterazioni epatobiliari associate alla mucoviscidosi. Le evidenze indicano che l’uso di acido ursodesossicolico può ridurre la proliferazione dei dotti biliari, arrestare la progressione dei cambiamenti istologici e persino risolvere le alterazioni epatobiliari, purché il trattamento venga iniziato precocemente. Per ottenere la massima efficacia, la terapia con acido ursodesossicolico dovrebbe essere avviata immediatamente dopo la conferma della diagnosi di mucoviscidosi.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, l’acido ursodesossicolico viene rapidamente assorbito nel digiuno e nel tratto prossimale dell’ileo attraverso trasporto passivo, mentre nel tratto terminale dell’ileo avviene tramite trasporto attivo. Il tasso di assorbimento è generalmente compreso tra il 60% e l’80%. Dopo l’assorbimento, l’acido biliare subisce nel fegato una quasi completa coniugazione con gli aminoacidi glicina e taurina, per poi essere escreto con la bile. Il clearance al primo passaggio epatico raggiunge fino al 60%.

A seconda della dose giornaliera e dello stato patologico di base o delle condizioni epatiche, l’acido ursodesossicolico, più idrofilo, si accumula nella bile. Contestualmente, si osserva una riduzione relativa delle altre bile acide più lipofile.

Nel fegato, l’acido ursodesossicolico viene coniugato con glicina o taurina e quindi secreto nella bile. I coniugati vengono riassorbiti nell’intestino tenue attraverso meccanismi passivi e attivi. I coniugati possono essere scissi nell’ileo dagli enzimi batterici. L’acido ursodesossicolico libero così formato può essere riassorbito e nuovamente coniugato nel fegato. L’acido ursodesossicolico non assorbito raggiunge il colon, dove subisce principalmente una 7-deidrossilazione a formare acido litocolico. Una parte dell’acido ursodesossicolico subisce epimerizzazione a chinodiol attraverso un intermedio 7-ossidato. Il chinodiol a sua volta subisce 7-deidrossilazione formando acido litocolico. Questi metaboliti sono scarsamente solubili e vengono eliminati con le feci. Una piccola quantità di acido litocolico viene riassorbita, coniugata nel fegato con glicina o taurina e sulfatata in posizione 3.

L’acido ursodesossicolico subisce 7-deidrossilazione più lentamente rispetto al chinodiol. Confrontando quantità equimolari di acido ursodesossicolico e chinodiol, il livello di equilibrio di acido litocolico nella miscela delle bile acide risulta inferiore con l’acido ursodesossicolico.

I batteri intestinali degradano parzialmente l’acido ursodesossicolico a 7-chetolitocolico e acido litocolico. L’acido litocolico è epatotossico e può causare danni al parenchima epatico in alcune specie animali. Nell’uomo, solo una piccola quantità viene assorbita e nel fegato viene sulfatata, risultando così detossificata prima di essere escreta con la bile e successivamente con le feci.

Sebbene l’uso di acido ursodesossicolico nell’uomo non determini lesioni epatiche colostatiche, va considerato che possono esistere differenze individuali nel grado di sulfatazione dell’acido litocolico. Tuttavia, carenze nella capacità di sulfatazione dell’acido litocolico sembrano estremamente rare e non sono state praticamente osservate nonostante l’ampia esperienza clinica con l’acido ursodesossicolico.

Negli individui sani, circa il 70% dell’acido ursodesossicolico non coniugato è legato alle proteine plasmatiche. Non sono disponibili dati sul grado di legame alle proteine plasmatiche dei coniugati dell’acido ursodesossicolico. Il volume di distribuzione dell’acido ursodesossicolico non è stato determinato, ma si ritiene piccolo, considerando che il farmaco si concentra principalmente nella bile e nell’intestino tenue. L’acido ursodesossicolico viene eliminato principalmente con le feci. Con il suo uso, aumenta l’escrezione urinaria, sebbene questa rimanga modesta (inferiore all’1%), tranne nei casi di gravi lesioni epatiche colostatiche.

Con l’assunzione cronica di acido ursodesossicolico, questo diventa il componente principale delle bile acide; alla dose di 13–15 mg/kg/die, rappresenta fino al 30–50% del totale delle bile acide.

Il tempo biologico di dimezzamento dell’acido ursodesossicolico è di 3,5–5,8 giorni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la dissoluzione dei calcoli biliari radiotrasparenti di colesterolo di dimensioni non superiori a 15 mm di diametro in pazienti con cistifellea funzionante, indipendentemente dalla presenza di calcoli biliari.

Per il trattamento della gastrite con reflusso biliare.

Per il trattamento sintomatico della cirrosi biliare primitiva (CBP) in assenza di cirrosi epatica decompensata.

Per il trattamento delle alterazioni epatobiliari nella fibrosi cistica nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni.

Controindicazioni.

Ipersensibilità verso una qualsiasi sostanza contenuta nel medicinale.

Infiammazione acuta della cistifellea o dei dotti biliari.

Ostruzione del dotto biliare (ostruzione del coledoco o del dotto cistico).

Frequenti episodi di colica epatica.

Calcoli biliari calcificati radiopachi.

Alterazione della contrattilità della cistifellea.

Cirrosi epatica in fase di scompensazione.

Esito negativo di portoenterostomia o mancanza di adeguato deflusso biliare nei bambini con atresia dei dotti biliari.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

PMS-Ursodiol non deve essere utilizzato contemporaneamente a colestiramina, colestipolo o farmaci antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o smectite (ossido di alluminio), poiché questi farmaci legano l'acido ursodesossicolico nell'intestino, ostacolandone l'assorbimento e riducendone l'efficacia. Se l'uso di farmaci contenenti una delle sostanze sopra indicate è necessario, questi devono essere assunti almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione di PMS-Ursodiol.

PMS-Ursodiol può aumentare l'assorbimento intestinale della ciclosporina. Nei pazienti che assumono ciclosporina, il medico deve controllare la concentrazione di questa sostanza nel sangue e, se necessario, regolare la dose di ciclosporina.

In singoli casi, il farmaco può ridurre l'assorbimento della ciprofloxacina.

In uno studio clinico condotto su volontari sani, l'assunzione contemporanea di acido ursodesossicolico (500 mg/giorno) e rosuvastatina (20 mg/giorno) ha determinato un lieve aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina. L'importanza clinica di questa interazione nei confronti di altre statine non è nota. L'acido ursodesossicolico riduce la concentrazione massima (Cmax) nel plasma e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del calcio antagonista nitrendipino.

Si raccomanda un attento monitoraggio dell'uso concomitante di nitrendipino e acido ursodesossicolico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di nitrendipino.

Alla luce di quanto sopra indicato e considerando le segnalazioni relative a un caso di interazione con dapsona (riduzione dell'effetto terapeutico) e i risultati di studi in vitro, si può concludere che l'acido ursodesossicolico induce l'enzima citocromo P450 3A, responsabile del metabolismo di alcuni farmaci. Tuttavia, non è stata osservata induzione in uno studio ben condotto sull'interazione con budenoside, noto substrato del citocromo P450 3A.

Gli ormoni estrogenici e i farmaci che riducono il colesterolo ematico, come il clofibrato, aumentano la secrezione di colesterolo nel fegato e pertanto possono favorire la litiasi biliare, contrapponendosi all'acido ursodesossicolico utilizzato per la dissoluzione dei calcoli biliari.

Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di farmaci metabolizzati da questo enzima, si raccomanda particolare cautela e si deve considerare la possibile necessità di un aggiustamento della dose.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Le compresse di PMS-Ursodiol devono essere assunte sotto controllo medico.

Nei pazienti con emorragia varicosa, encefalopatia epatica, ascite o necessità di trapianto epatico, deve essere istituito un trattamento specifico appropriato.

Uso nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non sono stati effettuati studi specifici. Tuttavia, sulla base dei dati disponibili, non si prevedono problemi specifici per gli anziani che possano limitare l'uso dell'acido ursodesossicolico.

Monitoraggio e dati degli esami di laboratorio

Il monitoraggio dell'efficacia dell'acido ursodesossicolico nel trattamento delle malattie epatiche colostatiche si basa sull'analisi dei parametri biochimici della colostasi e sulla rilevazione di segni di citolisi epatica (aumento dell'attività di aspartato aminotrasferasi e alanina aminotrasferasi), spesso associati al progredire della colostasi.

Durante i primi 3 mesi di terapia, il medico deve monitorare i parametri di funzionalità epatica: livelli di aspartato aminotrasferasi (AST), alanina aminotrasferasi (ALT) e gamma-glutamil transferasi ogni 4 settimane, successivamente ogni 3 mesi. Questo permette di valutare la risposta al trattamento nei pazienti con CPB (colangite biliare primitiva) e di rilevare tempestivamente eventuali alterazioni della funzionalità epatica, in particolare nei pazienti con CPB in stadi avanzati.

Uso per la dissoluzione dei calcoli biliari di colesterolo

Dopo 6-10 mesi dall'inizio del trattamento, è necessario valutare mediante colangiocistografia orale l'aspetto generale del calcolo e la visualizzazione della colecisti nella posizione eretta e supina del paziente (ecografia). Questo esame serve a valutare il progresso terapeutico e a rilevare tempestivamente una possibile calcificazione dei calcoli biliari.

Il medicinale non deve essere assunto dai pazienti nei quali la colecisti non è visibile con i metodi radiologici, da coloro che hanno calcoli calcificati, alterata contrattilità della colecisti o che soffrono frequentemente di coliche biliari.

Le pazienti che assumono PMS-Ursodiol per la dissoluzione dei calcoli biliari devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace di tipo non ormonale, poiché i contraccettivi ormonali possono favorire la formazione di calcoli nella colecisti (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Trattamento dei pazienti con CPB in stadio avanzato

È stato riportato molto raramente il verificarsi di decompensazione della cirrosi epatica, parzialmente regredita dopo l'interruzione della terapia.

Nei pazienti con CPB, molto raramente può verificarsi un peggioramento dei sintomi all'inizio del trattamento, ad esempio un aumento del prurito. In tali casi, la dose di PMS-Ursodiol compresse rivestite con film da 500 mg deve essere ridotta a 1 compressa al giorno; successivamente la dose deve essere aumentata gradualmente, come descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

In caso di comparsa di diarrea, la dose deve essere ridotta; se la diarrea persiste, il trattamento deve essere interrotto.

Sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene sodio carbossimetilamido (tipo A) e sodio laurilsolfato. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta controllata per il contenuto di sodio.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dell'acido ursodesossicolico sulla fertilità.

Non sono disponibili dati sull'effetto dell'acido ursodesossicolico sulla fertilità umana.

I dati sull'uso dell'acido ursodesossicolico in donne in gravidanza sono insufficienti. Gli studi sugli animali indicano tossicità riproduttiva nei primi stadi della gravidanza. Le compresse rivestite con film di PMS-Ursodiol non devono essere usate in gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità. Le donne in età fertile devono assumere il medicinale solo se usano un metodo contraccettivo sicuro.

Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi non ormonali o di contraccettivi orali con basso contenuto di estrogeni. Le pazienti che ricevono PMS-Ursodiol compresse rivestite con film per la dissoluzione dei calcoli nella colecisti devono utilizzare metodi contraccettivi non ormonali efficaci, poiché i contraccettivi orali ormonali possono favorire la formazione di calcoli nella colecisti. Prima di iniziare il trattamento, va esclusa la possibilità di una gravidanza.

Sulla base di alcuni casi segnalati di uso del medicinale in donne che allattano, il contenuto di acido ursodesossicolico nel latte materno è risultato estremamente basso; pertanto non ci si aspetta lo sviluppo di effetti indesiderati nei neonati.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

PMS-Ursodiol va assunto per via orale.

Non esistono limitazioni d'età per l'uso del medicinale. Ai pazienti con peso inferiore a 47 kg o con difficoltà di deglutizione delle compresse, si raccomanda di utilizzare acido ursodesossicolico in un'altra forma farmaceutica (capsule o sospensione).

Per la dissoluzione dei calcoli biliari di colesterolo

Assumere circa 10 mg di acido ursodesossicolico/kg di peso corporeo, corrispondente a:

pazienti con peso fino a 60 kg 500 mg

61 – 80 kg 750 mg

81 – 100 kg 1000 mg

oltre 100 kg 1250 mg

Le compresse devono essere inghiottite intere, con un po’ d’acqua, una volta al giorno la sera prima di coricarsi.

Le compresse devono essere assunte regolarmente.

Il tempo necessario per la dissoluzione dei calcoli biliari è generalmente compreso tra 6 e 24 mesi. Se dopo 12 mesi di trattamento non si osserva una riduzione delle dimensioni dei calcoli, il trattamento non deve essere proseguito.

L’efficacia della terapia deve essere verificata ogni 6 mesi mediante ecografia o esame radiologico. In esami aggiuntivi occorre verificare se si è verificata nel tempo una calcificazione dei calcoli. In caso affermativo, il trattamento deve essere interrotto.

Per il trattamento della gastrite con reflusso biliare

Assumere 250 mg una volta al giorno con un po’ di liquido la sera prima di coricarsi.

Generalmente, per il trattamento della gastrite con reflusso biliare il medicinale deve essere assunto per 10–14 giorni. La durata del trattamento dipende dallo stato del paziente. Il medico deve decidere caso per caso la durata della terapia.

Per il trattamento sintomatico della colangite biliare primitiva (PBC)

La dose giornaliera dipende dal peso corporeo e varia da 750 mg a 1750 mg (14±2 mg di acido ursodesossicolico/kg di peso corporeo).

Nei primi 3 mesi di trattamento, la dose giornaliera deve essere suddivisa in 3 somministrazioni durante la giornata. In caso di miglioramento dei parametri di funzionalità epatica, la dose giornaliera può essere assunta una volta al giorno la sera.

Massa corporea (kg)	Dosaggio giornaliero (mg/kg di massa corporea)	Ripartizione dell'assunzione del farmaco
		primi 3 mesi			successivamente
		mattina	pomeriggio	sera	sera (1 volta al giorno)
47 – 62	12 – 16	250 mg	250 mg	250 mg	750 mg
63 – 78	13 – 16	250 mg	250 mg	500 mg	1000 mg
79 – 93	13 – 16	250 mg	500 mg	500 mg	1250 mg
94 – 109	14 – 16	500 mg	500 mg	500 mg	1500 mg
oltre 110		500 mg	500 mg	750 mg	1750 mg

Le compresse devono essere ingerite intere, accompagnate da liquidi. È necessario rispettare la regolarità nell'assunzione.

L'uso di PMS-Ursodiol nella cirrosi biliare primitiva può essere illimitato nel tempo.

Nei pazienti con cirrosi biliare primitiva, raramente all'inizio del trattamento possono peggiorare i sintomi clinici, ad esempio può intensificarsi il prurito. In tal caso, la terapia deve essere proseguita assumendo 250 mg al giorno, aumentando gradualmente la dose (aumentando la dose giornaliera di 250 mg ogni settimana) fino al raggiungimento della dose prescritta.

Uso nei bambini

Bambini con fibrosi cistica di età compresa tra i 6 e i 18 anni

La dose è di 20 mg/kg/die, suddivisa in 2–3 somministrazioni, con successivo aumento fino a 30 mg/kg/die se necessario.

Massa corporea (kg)	Dosaggio giornaliero (mg/kg)	PMS-Ursodiol, compresse rivestite con film da 250 mg o da 500 mg
		mattina	pomeriggio	sera
20 – 29	17 – 25	250 mg	---	250 mg
30 – 39	19 – 25	250 mg	250 mg	250 mg
40 – 49	20 – 25	250 mg	250 mg	500 mg
50 – 59	21 – 25	250 mg	500 mg	500 mg
60 – 69	22 – 25	500 mg	500 mg	500 mg
70 – 79	22 – 25	500 mg	500 mg	750 mg
80 – 89	22 – 25	500 mg	750 mg	750 mg
90 – 99	23 – 25	750 mg	750 mg	750 mg
100 – 109	23 – 25	750 mg	750 mg	1000 mg
>110		750 mg	1000 mg	1000 mg

Bambini.

Per la dissoluzione dei calcoli biliari di colesterolo e trattamento sintomatico della CBE:

Non vi sono limiti d'età specifici per l'uso dell'acido ursodesossicolico nei bambini, ma si raccomanda di somministrare l'acido ursodesossicolico sotto forma di sospensione ai bambini con peso corporeo inferiore a 47 kg e/o ai bambini con difficoltà di deglutizione.

Per il trattamento dei disturbi epatobiliari nella fibrosi cistica:

da somministrare ai bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio può verificarsi diarrea. Altri sintomi da sovradosaggio sono improbabili, poiché l'assorbimento dell'acido ursodesossicolico diminuisce all'aumentare della dose e pertanto la maggior parte della dose assunta viene escreta con le feci.

In caso di comparsa di diarrea, la dose deve essere ridotta; se la diarrea persiste, il trattamento deve essere interrotto.

Il trattamento è sintomatico e prevede il ripristino dell'equilibrio idrico ed elettrolitico.

Informazioni aggiuntive per gruppi di pazienti particolari

Una terapia a lungo termine con alte dosi di acido ursodesossicolico (28–30 mg/kg/die) in pazienti con colangite sclerosante primitiva (uso al di fuori delle indicazioni autorizzate) è stata associata a una maggiore frequenza di eventi avversi gravi.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è valutata nel modo seguente:

molto comune: più di 1 su 10 pazienti trattati;

comune: da più di 1 su 100 a 1 su 10 pazienti trattati;

non comune: da più di 1 su 1000 a 1 su 100 pazienti trattati;

raro: da più di 1 su 10.000 a 1 su 1000 pazienti trattati;

molto raro / frequenza non nota: meno di 1 su 10.000 pazienti trattati / impossibile stabilire sulla base dei dati disponibili.

Apparato gastrointestinale: dispepsia; sono stati osservati nausea e dolore addominale, casi di anoressia, esofagite, ulcera peptica.

Durante gli studi clinici sono state spesso riportate feci molli o diarrea durante il trattamento con acido ursodesossicolico.

Molto raramente, durante il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC), è stato osservato un forte dolore addominale nell'ipocostro destro.

Fegato e colecisti: molto raramente, durante il trattamento con acido ursodesossicolico, può verificarsi calcificazione dei calcoli biliari.

Durante la terapia nelle fasi avanzate del cirrosi biliare primitiva è stata osservata una scompensazione del cirrosi epatico, in parte regredita dopo l'interruzione del trattamento.

Pelle: casi di prurito. Molto raramente possono verificarsi reazioni allergiche, inclusi eruzioni cutanee e orticaria.

Disturbi metabolici: casi di aumento della creatinina e aumento della glicemia.

Disturbi generali: astenia, dolore toracico e edema periferico.

Sistema cardiocircolatorio: aumento della pressione arteriosa.

Sistema ematopoietico: casi di leucopenia.

Reazioni di ipersensibilità: molto raramente possono verificarsi reazioni allergiche, inclusi eruzioni cutanee e orticaria.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 ºC.

Confezione.

100 compresse in flaconi.

10 compresse in blister, 5 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pharmascience Inc./
Pharmascience Inc.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada /
6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.