PMS-Ursodiocol

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO pms-URSODIOL (pms-URSODIOL)

Composición:

Principio activo: ácido ursodesoxicólico (ursodeoxycholic acid);

1 tableta contiene 250 mg o 500 mg de ácido ursodesoxicólico;

Excipientes: carboximetilalmidón sódico (tipo A), povidona, laurilsulfato sódico, celulosa microcristalina, polietilenglicol, estearato magnésico, recubrimiento de la tableta (hipromelosa, polietilenglicol).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 250 mg: tabletas elípticas, biconvexas, recubiertas, de color blanco, con la impresión «250» en un lado y el logotipo «P» o sin él en el otro lado;

Tabletas de 500 mg:

tabletas elípticas, biconvexas, recubiertas, de color blanco, con la inscripción negra «UR 500» o con la impresión «500» en un lado y con la impresión «P» o superficie lisa en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en el tratamiento de enfermedades del hígado y de las vías biliares. Agentes empleados en patologías biliares.

Código ATC A05A A02.

Medicamentos utilizados en enfermedades del hígado, sustancias lipotrópicas.

Código ATC A05B.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El ácido ursodesoxicólico es un componente natural menor de los ácidos biliares. La administración oral de ursodiol provoca un aumento dependiente de la dosis del contenido de esta fracción en la composición de los ácidos biliares.

Al administrar ácido ursodesoxicólico en pacientes con cirrosis biliar primaria se observa una reducción del contenido de colesterol, lo cual se debe a la disminución del colestasis y a cambios en el metabolismo del colesterol.

Se ha encontrado una cantidad insignificante de ácido ursodesoxicólico en la bilis humana. Tras la administración oral, el ácido ursodesoxicólico reduce la saturación de la bilis con colesterol, inhibiendo su absorción en el intestino y disminuyendo la secreción de colesterol en la bilis. Posiblemente, gracias a la dispersión del colesterol y a la formación de cristales líquidos, se produce una disolución gradual de los cálculos biliares.

Según el conocimiento actual, se considera que el efecto del ácido ursodesoxicólico en enfermedades hepáticas y en el colestasis se debe al reemplazo relativamente selectivo de ácidos biliares tóxicos, lipofílicos y similares a detergentes, por el ácido ursodesoxicólico no tóxico, hidrofílico y citoprotector, al mejoramiento de la capacidad secretora de los hepatocitos y a procesos inmunorreguladores.

Uso en niños

Fibrosis quística

Hay información disponible en informes clínicos sobre el uso prolongado de ácido ursodesoxicólico (durante períodos de hasta 10 años) en el tratamiento de niños con alteraciones hepatobiliares asociadas a la fibrosis quística. Existen datos que indican que el uso de ácido ursodesoxicólico puede reducir la proliferación en los conductos biliares, detener la progresión de los cambios histológicos e incluso revertir las alteraciones hepatobiliares, siempre que el tratamiento se inicie en las primeras etapas de la fibrosis quística. Para lograr una mayor eficacia del tratamiento con ácido ursodesoxicólico, este debe iniciarse inmediatamente después de confirmar el diagnóstico de fibrosis quística.

Farmacocinética.

Tras la administración oral, el ácido ursodesoxicólico se absorbe rápidamente en el intestino delgado y en la porción superior del íleon mediante transporte pasivo, y en la porción terminal del íleon mediante transporte activo. La velocidad de absorción suele estar entre el 60 y el 80 %. Tras la absorción, el ácido biliar sufre en el hígado una conjugación casi completa con los aminoácidos glicina y taurina, y posteriormente se excreta con la bilis. El aclaramiento en el primer paso hepático alcanza hasta el 60 %.

Dependiendo de la dosis diaria y del trastorno subyacente o estado hepático, el ácido ursodesoxicólico, más hidrofílico, se acumula en la bilis. Al mismo tiempo, se observa una disminución relativa de otros ácidos biliares más lipofílicos.

En el hígado, el ácido ursodesoxicólico se conjuga con glicina o taurina y luego se secreta con la bilis. Los conjugados del ácido ursodesoxicólico son absorbidos en el intestino delgado mediante mecanismos pasivos y activos. Los conjugados pueden escindirse en el íleon por acción de enzimas. El ácido ursodesoxicólico libre que se forma puede volver a absorberse y conjugarse en el hígado. El ácido ursodesoxicólico no absorbido pasa al colon, donde principalmente sufre 7-deshidroxilación convirtiéndose en ácido litocólico. Parte del ácido ursodesoxicólico se epimeriza a cinodiol a través de un intermediario 7-oxo. El cinodiol también sufre 7-deshidroxilación formando ácido litocólico. Estos metabolitos son poco solubles y se eliminan por las heces. Una pequeña cantidad de ácido litocólico sufre reabsorción, conjugación en el hígado con glicina o taurina y sulfatación en la posición 3.

El ácido ursodesoxicólico sufre 7-deshidroxilación más lentamente que el cinodiol. Al comparar cantidades equimolares de ácido ursodesoxicólico y cinodiol, el nivel de equilibrio del ácido litocólico en la mezcla de ácidos biliares es menor con la administración de ácido ursodesoxicólico.

Por acción de las bacterias intestinales, se produce una degradación parcial a ácido 7-cetolitocólico y ácido litocólico. El ácido litocólico es hepatotóxico y provoca lesión del parénquima hepático en algunas especies animales. En humanos, solo se absorbe una cantidad insignificante, que en el hígado se sulfata y, por tanto, se detoxifica antes de ser excretada con la bilis y luego con las heces.

Aunque con la administración de ácido ursodesoxicólico en humanos no se desarrollan lesiones hepatocolestásicas, debe tenerse en cuenta que pueden existir diferencias individuales en el grado de sulfatación del ácido litocólico, aunque posiblemente los déficits en la capacidad de sulfatación del ácido litocólico sean extremadamente raros y prácticamente no se han observado, a pesar de la larga experiencia clínica con el uso de ácido ursodesoxicólico.

En personas sanas, aproximadamente el 70 % del ácido ursodesoxicólico no conjugado se une a las proteínas plasmáticas. No hay datos sobre el grado de unión a proteínas plasmáticas de las formas conjugadas del ácido ursodesoxicólico. El volumen de distribución del ácido ursodesoxicólico no ha sido determinado, pero se espera que sea pequeño, considerando que este fármaco se concentra principalmente en la bilis y el intestino delgado. El ácido ursodesoxicólico se elimina principalmente por las heces. Con su administración, aumenta el nivel de excreción urinaria, aunque esta cantidad sigue siendo insignificante (menos del 1 %), excepto en casos de lesiones hepáticas colestásicas graves.

Con la administración crónica de ácido ursodesoxicólico, este se convierte en el componente principal de los ácidos biliares; a una dosis de 13–15 mg/kg/día, representa entre el 30 y el 50 % del total de ácidos biliares.

El período biológico de semidesintegración del ácido ursodesoxicólico oscila entre 3,5 y 5,8 días.

Características clínicas.

Indicaciones.

Disolución de cálculos biliares radiotransparentes de colesterol de hasta 15 mm de diámetro en pacientes con vesícula biliar funcional, independientemente de la presencia de cálculo(s) biliar(es) en su interior.

Tratamiento del gastritis con reflujo biliar.

Tratamiento sintomático de la cirrosis biliar primaria (CBP) en ausencia de cirrosis hepática descompensada.

Tratamiento de las alteraciones hepatobiliares en la fibrosis quística en niños de 6 a 18 años de edad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Inflamación aguda de la vesícula biliar o de los conductos biliares.

Obstrucción del conducto biliar (obstrucción del colédoco o del conducto cístico).

Episodios frecuentes de cólico hepático.

Cálculos biliares calcificados radiopacos.

Alteración de la contractilidad de la vesícula biliar.

Cirrosis hepática en fase de descompensación.

Fracaso tras portoenterostomía o ausencia de drenaje biliar adecuado en niños con atresia de los conductos biliares.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El pms-Ursodiol no debe administrarse simultáneamente con colestiramina, colestipol ni con antiácidos que contengan hidróxido de aluminio y/o smectita (óxido de aluminio), ya que estos medicamentos se unen al ácido ursodesoxicólico en el intestino, dificultando su absorción y reduciendo su eficacia. Si es necesario utilizar medicamentos que contengan alguna de estas sustancias, deben administrarse al menos 2 horas antes o 2 horas después de la toma del pms-Ursodiol.

El pms-Ursodiol puede aumentar la absorción intestinal de la ciclosporina. En pacientes que toman ciclosporina, el médico debe controlar la concentración de esta sustancia en sangre y, si es necesario, ajustar la dosis de ciclosporina.

En casos aislados, el medicamento puede reducir la absorción de ciprofloxacino.

En un estudio clínico con voluntarios sanos, la administración simultánea de ácido ursodesoxicólico (500 mg/día) y rosuvastatina (20 mg/día) provocó un ligero aumento de los niveles plasmáticos de rosuvastatina. La relevancia clínica de esta interacción con respecto a otras estatinas es desconocida. El ácido ursodesoxicólico reduce la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del antagonista del calcio nitrendipino en plasma.

Se recomienda un monitoreo cuidadoso cuando se administren conjuntamente nitrendipino y ácido ursodesoxicólico. Puede ser necesario aumentar la dosis de nitrendipino.

Considerando lo anterior, y teniendo en cuenta los informes sobre un caso de interacción con dapsona (reducción del efecto terapéutico) y los resultados de estudios in vitro, se puede concluir que el ácido ursodesoxicólico induce la enzima citocromo P450 3A, responsable del metabolismo de fármacos. Sin embargo, no se observó inducción en un estudio bien diseñado sobre la interacción con budesonida, un sustrato conocido del citocromo P450 3A.

Las hormonas estrogénicas y los medicamentos que reducen el colesterol sanguíneo, como el clofibrato, aumentan la secreción de colesterol en el hígado y, por lo tanto, pueden favorecer la litiasis biliar, contrarrestando el efecto del ácido ursodesoxicólico utilizado para la disolución de cálculos biliares.

Por lo tanto, en caso de administración concomitante de medicamentos metabolizados por esta enzima, se debe tener especial precaución y considerar que podría ser necesario ajustar la dosis.

Características de uso.

Las tabletas de pms-Ursodiol deben tomarse bajo supervisión médica.

Los pacientes con hemorragia varicosa, encefalopatía hepática, ascitis o que requieran trasplante de hígado deben recibir el tratamiento específico adecuado.

Uso en personas mayores de 65 años. No se han realizado estudios específicos. Sin embargo, según los datos conocidos, no se prevé la presencia de problemas específicos relacionados con la edad avanzada que limiten el uso del ácido ursodesoxicólico.

Monitorización y datos de laboratorio

La monitorización de la eficacia del tratamiento con ácido ursodesoxicólico en enfermedades hepáticas colestásicas se basa en el análisis de parámetros bioquímicos de colestasis, así como en la detección de signos de citólisis hepática (aumento de la actividad de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa), que a menudo acompañan la progresión de la colestasis.

Durante los primeros 3 meses de tratamiento, el médico debe realizar un seguimiento mensual de los parámetros de función hepática: niveles de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y gamma-glutamil transferasa; posteriormente, cada 3 meses. Esto permite determinar la presencia o ausencia de respuesta adecuada al tratamiento en pacientes con CPB, así como detectar oportunamente posibles alteraciones de la función hepática, especialmente en pacientes con CPB en etapas avanzadas.

Uso para la disolución de cálculos biliares de colesterol

Entre 6 y 10 meses después del inicio del tratamiento, se debe evaluar mediante colecistografía oral el aspecto general del cálculo y la visualización de la vesícula biliar en posición de pie y acostado (ecografía). Esto es necesario para evaluar el progreso terapéutico y detectar oportunamente la posible calcificación de los cálculos biliares.

No se debe administrar este medicamento a pacientes cuya vesícula biliar no sea visible mediante métodos radiológicos, con cálculos calcificados, con contractilidad vesicular alterada o que presenten cólicos biliares frecuentes.

Las pacientes que toman pms-Ursodiol para la disolución de cálculos biliares deben utilizar un método anticonceptivo no hormonal eficaz, ya que los anticonceptivos hormonales pueden aumentar la formación de cálculos en la vesícula biliar (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Tratamiento de pacientes con CPB en etapa avanzada

Muy raramente se han notificado casos de descompensación de cirrosis hepática, que en parte regresaron tras la interrupción del tratamiento.

En pacientes con CPB, es muy raro que los síntomas empeoren al inicio del tratamiento, por ejemplo, puede intensificarse el prurito. En tales casos, la dosis de pms-Ursodiol, tabletas recubiertas con película de 500 mg, debe reducirse a 1 tableta de pms-Ursodiol al día; posteriormente, la dosis debe aumentarse progresivamente según se describe en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

En caso de aparición de diarrea, se debe reducir la dosis; si la diarrea se vuelve persistente, el tratamiento debe interrumpirse.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene croscarmelosa sódica (tipo A) y laurilsulfato sódico. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Los estudios en animales no han mostrado efectos del ácido ursodesoxicólico sobre la fertilidad.

No hay datos sobre el efecto sobre la fertilidad humana.

Los datos sobre el uso de ácido ursodesoxicólico en mujeres embarazadas son insuficientes. Los resultados de estudios en animales indican toxicidad reproductiva en las primeras etapas del embarazo. Las tabletas recubiertas con película de pms-Ursodiol no deben usarse durante el embarazo, salvo que sea estrictamente necesario. Las mujeres en edad fértil deben tomar el medicamento solo si utilizan un método anticonceptivo fiable.

Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos no hormonales o anticonceptivos orales con bajo contenido de estrógenos. Las pacientes que reciben pms-Ursodiol, tabletas recubiertas con película, para la disolución de cálculos en la vesícula biliar deben utilizar métodos anticonceptivos no hormonales eficaces, ya que los anticonceptivos orales hormonales pueden aumentar la formación de cálculos en la vesícula biliar. Antes de iniciar el tratamiento, se debe descartar la posibilidad de embarazo.

Según varios casos registrados de uso del medicamento en mujeres en período de lactancia, el contenido de ácido ursodesoxicólico en la leche materna fue extremadamente bajo, por lo que no se esperan efectos adversos en lactantes.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se ha observado ningún efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

PMS-Ursodiol se administra por vía oral.

No existen restricciones de edad para el uso de este medicamento. Los pacientes con un peso inferior a 47 kg o que presenten dificultades para tragar tabletas deben recibir ácido ursodesoxicólico en otra forma farmacéutica (cápsulas o suspensión).

Para la disolución de cálculos biliares de colesterol

Administrar aproximadamente 10 mg de ácido ursodesoxicólico/kg de peso corporal, lo que equivale a:

para pacientes con un peso corporal hasta 60 kg 500 mg

61 – 80 kg 750 mg

81 – 100 kg 1000 mg

más de 100 kg 1250 mg

Las tabletas deben tragarse enteras, con un poco de agua, 1 vez al día por la noche antes de acostarse.

Las tabletas deben tomarse regularmente.

El tiempo necesario para la disolución de los cálculos biliares suele oscilar entre 6 y 24 meses. Si no se observa una reducción del tamaño de los cálculos tras 12 meses de tratamiento, no se debe continuar la terapia.

El éxito del tratamiento debe evaluarse cada 6 meses mediante ecografía o estudios radiológicos. En exámenes adicionales debe comprobarse si con el tiempo se ha producido calcificación de los cálculos. En caso afirmativo, el tratamiento debe interrumpirse.

Para el tratamiento de la gastritis con reflujo biliar

Administrar 250 mg 1 vez al día con algo de líquido por la noche antes de acostarse.

Generalmente, para el tratamiento de la gastritis con reflujo biliar, el medicamento debe administrarse durante 10–14 días. La duración del tratamiento depende del estado del paciente. El médico debe decidir la duración del tratamiento en cada caso de forma individual.

Para el tratamiento sintomático de la cirrosis biliar primaria (CBP)

La dosis diaria depende del peso corporal y varía entre 750 mg y 1750 mg (14±2 mg de ácido ursodesoxicólico/kg de peso corporal).

Durante los primeros 3 meses de tratamiento, el medicamento debe administrarse dividiendo la dosis diaria en 3 tomas a lo largo del día. Al mejorar los parámetros de función hepática, la dosis diaria puede administrarse 1 vez al día por la noche.

Masa corporal (kg)	Dosis diaria (mg/kg de masa corporal)	Reparto de la toma del medicamento
		primeros 3 meses			posteriormente
		mañana	mediodía	tarde	tarde (1 vez al día)
47 – 62	12 – 16	250 mg	250 mg	250 mg	750 mg
63 – 78	13 – 16	250 mg	250 mg	500 mg	1000 mg
79 – 93	13 – 16	250 mg	500 mg	500 mg	1250 mg
94 – 109	14 – 16	500 mg	500 mg	500 mg	1500 mg
más de 110		500 mg	500 mg	750 mg	1750 mg

Las tabletas deben tragarse enteras, acompañadas de líquido. Es necesario mantener una regularidad en la toma.

El uso de PMC-Ursodiol en la cirrosis biliar primaria puede ser ilimitado en el tiempo.

En pacientes con cirrosis biliar primaria, en casos raros pueden empeorar los síntomas clínicos al comienzo del tratamiento, por ejemplo, puede intensificarse el prurito. Si esto ocurre, el tratamiento debe continuar administrando 250 mg por día, aumentando posteriormente la dosis gradualmente (incrementando la dosis diaria semanalmente en 250 mg) hasta alcanzar el régimen posológico indicado.

Uso en niños

• Niños con fibrosis quística de 6 a 18 años de edad *

La dosis es de 20 mg/kg/día, dividida en 2–3 tomas, con aumento posterior de la dosis hasta 30 mg/kg/día si es necesario.

Masa corporal (kg)	Dosis diaria (mg/kg)	pmc-Ursodiol, comprimidos recubiertos con película de 250 mg o de 500 mg
		mañana	mediodía	noche
20 – 29	17 – 25	250 mg	---	250 mg
30 – 39	19 – 25	250 mg	250 mg	250 mg
40 – 49	20 – 25	250 mg	250 mg	500 mg
50 – 59	21 – 25	250 mg	500 mg	500 mg
60 – 69	22 – 25	500 mg	500 mg	500 mg
70 – 79	22 – 25	500 mg	500 mg	750 mg
80 – 89	22 – 25	500 mg	750 mg	750 mg
90 – 99	23 – 25	750 mg	750 mg	750 mg
100 – 109	23 – 25	750 mg	750 mg	1000 mg
>110		750 mg	1000 mg	1000 mg

Niños.

Para la disolución de cálculos biliares de colesterol y tratamiento sintomático de la CPBC:

No existen limitaciones de edad fundamentales para el uso de ácido ursodesoxicólico en niños, pero se recomienda administrar ácido ursodesoxicólico en forma de suspensión a los niños con peso corporal inferior a 47 kg y/o a los niños que tengan dificultades para tragar.

Para el tratamiento de alteraciones hepatobiliares en fibrosis quística:

administrar a niños de 6 a 18 años de edad.

Sobredosis.

En caso de sobredosis puede presentarse diarrea. Otros síntomas de sobredosis son poco probables, ya que la absorción del ácido ursodesoxicólico disminuye al aumentar la dosis y, por lo tanto, la mayor parte de la dosis ingerida se excreta por las heces.

Si aparece diarrea, la dosis debe reducirse; si la diarrea es persistente, el tratamiento debe interrumpirse.

El tratamiento es sintomático y consiste en la recuperación del equilibrio de líquidos y electrolitos.

Información adicional sobre grupos especiales de pacientes

El tratamiento prolongado con altas dosis de ácido ursodesoxicólico (28–30 mg/kg/día) en pacientes con colangitis esclerosante primaria (uso fuera de indicación autorizada) se ha asociado con una mayor frecuencia de eventos adversos graves.

Reacciones adversas.

La frecuencia de los efectos adversos se evalúa de la siguiente manera:

muy frecuentes: más de 1 de cada 10 pacientes tratados;

frecuentes: de más de 1 de cada 100 pacientes a 1 de cada 10 pacientes;

infrecuentes: de más de 1 de cada 1000 pacientes a 1 de cada 100 pacientes;

raros: de más de 1 de cada 10 000 pacientes a 1 de cada 1000 pacientes;

muy raros / frecuencia desconocida: menos de 1 de cada 10 000 pacientes / no puede evaluarse a partir de los datos disponibles.

Trastornos del sistema gastrointestinal: dispepsia; se han observado náuseas y dolor abdominal, casos de anorexia, esofagitis y úlcera péptica.

Durante los estudios clínicos, se informó frecuentemente de heces pastosas o diarrea durante el tratamiento con ácido ursodesoxicólico.

Muy raramente, durante el tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP), se ha observado dolor abdominal intenso en el hipocondrio derecho.

Trastornos del hígado y la vesícula biliar: muy raramente, durante el tratamiento con ácido ursodesoxicólico, puede observarse calcificación de los cálculos biliares.

Durante el tratamiento de las fases avanzadas de la cirrosis biliar primaria, se ha observado descompensación de la cirrosis hepática, que parcialmente regresó tras la interrupción del tratamiento.

Trastornos de la piel: casos de prurito. Muy raramente pueden ocurrir reacciones alérgicas, incluyendo erupciones cutáneas y urticaria.

Trastornos metabólicos: casos de aumento de la creatinina y elevación de la glucosa en sangre.

Trastornos generales: astenia, dolor en el pecho y edema periférico.

Trastornos del sistema cardiovascular: aumento de la presión arterial.

Trastornos del sistema hematopoyético: casos de leucopenia.

Reacciones de hipersensibilidad: muy raramente pueden ocurrir reacciones alérgicas, incluyendo erupciones cutáneas y urticaria.

Duración de la validez. 5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura no superior a 30 ºC.

Envase.

100 comprimidos en frascos.

10 comprimidos en blíster, 5 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Pharmascience Inc. / Pharmascience Inc.

Dirección del fabricante y lugar de actividad comercial.

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canadá / 6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.