Pipzol 30

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Pipzol 5, Pipzol 10, Pipzol 15, Pipzol 30 (Ripzol 5, Pipzol 10, Pipzol 15, Pipzol 30)

Composizione:

Principio attivo: aripiprazolo;

1 compressa contiene aripiprazolo 5 mg oppure 10 mg, oppure 15 mg, oppure 30 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, amido di mais, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, coloranti: indigocarminio (E 132) (per 5 mg); ossido di ferro giallo (E 172) (per 15 mg); ossido di ferro rosso (E 172) (per 10 mg e 30 mg).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

• compresse da 5 mg: compresse rettangolari con angoli arrotondati, di colore blu con inclusioni, con impresso «250» su un lato e liscio sull'altro;
• compresse da 10 mg: compresse rettangolari con angoli arrotondati, di colore rosa con inclusioni, con impresso «252» su un lato e liscio sull'altro;
• compresse da 15 mg: compresse rotonde di colore giallo con inclusioni, con bordi smussati, con impresso «253» su un lato e liscio sull'altro;
• compresse da 30 mg: compresse rotonde di colore rosa con inclusioni, con bordi smussati, con impresso «L 255» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antipsicotici (neurolettici). Aripiprazolo.

Codice ATC N05A X12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'effetto terapeutico dell'aripiprazolo nella schizofrenia è dovuto alla combinazione di un'attività parzialmente agonista sui recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5HT1a e di un'attività antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2.

L'aripiprazolo presenta un'elevata affinità in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, per i recettori serotoninergici 5HT1a e 5HT2a, e un'affinità moderata per i recettori dopaminergici D4, per i recettori serotoninergici 5HT2c e 5HT7, per gli alfa1-adrenorecettori e per gli H1 recettori istaminici. L'aripiprazolo mostra inoltre un'affinità moderata per i siti di ricaptazione della serotonina e manca di affinità per i recettori muscarinici. Negli esperimenti sugli animali, l'aripiprazolo ha dimostrato un antagonismo nei confronti dell'iperattività dopaminergica e un'azione agonista nei confronti dell'ipoattività dopaminergica. Alcuni effetti clinici dell'aripiprazolo possono essere spiegati dall'interazione non solo con i recettori dopaminergici e serotoninergici.

L'aripiprazolo, somministrato a soggetti sani in dosi da 0,5 a 30 mg una volta al giorno per 2 settimane, ha determinato una riduzione dose-dipendente del legame di 11C-raclopride, un ligando del recettore D2/D3, nel corpo striato e nel putamen, rilevato mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia clinica

Schizofrenia

È noto che l'aripiprazolo è efficace nel mantenimento del miglioramento clinico durante il proseguimento della terapia in pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare I

L'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali entro 3 settimane.

Nei trial clinici, nei pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare I, con o senza sintomi psicotici, l'aripiprazolo ha mostrato un'efficacia superiore al placebo a 3 settimane e un mantenimento dell'effetto paragonabile a litio o aloperidolo a 12 settimane. L'aripiprazolo ha inoltre dimostrato una percentuale comparabile di pazienti con remissione sintomatica della mania rispetto a litio o aloperidolo a 12 settimane.

Inoltre, è stato riportato che l'aggiunta di aripiprazolo come terapia aggiuntiva determina un'efficacia superiore rispetto alla monoterapia con litio o valproato nella riduzione dei sintomi maniacali.

È stato dimostrato che l'aripiprazolo ha un vantaggio rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare, in particolare nella prevenzione delle ricadute maniacali.

Sono disponibili dati che mostrano come l'aripiprazolo abbia un vantaggio rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute bipolari, con una riduzione del rischio del 46%, e una riduzione del rischio del 65% nella prevenzione delle ricadute maniacali rispetto al placebo aggiuntivo, ma non è stato possibile dimostrare un vantaggio rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute depressive.

L'aripiprazolo adiuvante ha mostrato un vantaggio rispetto al placebo per quanto riguarda gli outcome secondari misurati con la «Clinical Global Impressions - Bipolar Version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mania)».

In uno studio sulla monoterapia con litio o valproato aperto per determinare una risposta parziale, le norme di Kaplan-Meier per la ricaduta in qualsiasi episodio dell'umore erano del 16% nel gruppo aripiprazolo + litio e del 18% nel gruppo aripiprazolo + valproato, rispetto al 45% nel gruppo placebo + litio e al 19% nel gruppo placebo + valproato.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'aripiprazolo viene ben assorbito e la concentrazione plasmatica massima si raggiunge entro 3-5 ore dopo la somministrazione della dose. L'aripiprazolo subisce un minimo metabolismo presistemico. La biodisponibilità assoluta della forma compresse del farmaco è dell'87%. Il cibo ad alto contenuto lipidico non influenza le proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Distribuzione

L'aripiprazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei. Il volume di distribuzione è di 4,9 l/kg, indicando una estesa distribuzione extravascolare. A concentrazioni terapeutiche, oltre il 99% dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Biometabolismo

L'aripiprazolo viene attivamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Sulla base di studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell'idrossilazione dell'aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dall'enzima CYP3A4. L'aripiprazolo è la sostanza predominante del farmaco nel circolo sistemico. A regime stazionario, il deidroaripiprazolo, metabolita attivo, rappresenta circa il 40% dell'AUC dell'aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione

Il tempo medio di emieliminazione dell'aripiprazolo è di circa 75 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 attivo e di circa 146 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 debole.

La clearance totale dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg ed avviene principalmente nel fegato. Dopo una singola dose orale di aripiprazolo, circa il 27% viene eliminato nelle urine e circa il 60% nelle feci. Meno dell'1% di aripiprazolo in forma invariata viene eliminato nelle urine, mentre circa l'18% della dose assunta in forma invariata viene eliminato con le feci.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo tra soggetti sani anziani e giovani, né un impatto significativo dell'età del paziente sull'analisi farmacocinetica nei pazienti affetti da schizofrenia.

Sesso

Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo tra soggetti sani di sesso femminile e maschile, né un impatto significativo del sesso sull'analisi farmacocinetica nei pazienti con schizofrenia.

Fumo

L'analisi dei gruppi di pazienti non ha evidenziato prove di conseguenze clinicamente rilevanti dell'effetto del fumo sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Razza

L'analisi dei gruppi di pazienti non ha evidenziato prove di conseguenze clinicamente rilevanti dell'effetto della razza sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Insufficienza renale

Le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e dell'idroaripiprazolo si sono dimostrate simili nei pazienti con malattia renale cronica rispetto ai giovani soggetti sani.

Insufficienza epatica

Uno studio clinico a dose singola in pazienti con diversi gradi di cirrosi epatica (classi A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh) non ha evidenziato un impatto significativo dell'insufficienza epatica sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo e dell'idroaripiprazolo; tuttavia, lo studio è stato condotto solo su tre pazienti con cirrosi epatica di classe C, un numero insufficiente per trarre conclusioni riguardo alle loro capacità metaboliche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della schizofrenia negli adulti.

Trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare di tipo I, nonché prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che in precedenza hanno avuto episodi maniacali e hanno risposto al trattamento con aripiprazolo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’aripiprazolo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

A causa dell’antagonismo sui recettori α1-adrenergici, l’aripiprazolo può potenziare l’effetto di alcuni farmaci antipertensivi.

Poiché l’aripiprazolo agisce sul sistema nervoso centrale (SNC), si raccomanda cautela in caso di assunzione contemporanea di alcol o di medicinali che influenzano il SNC, a causa della possibile comparsa di effetti indesiderati incrociati, come effetti sedativi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’aripiprazolo deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT o alterano l’equilibrio elettrolitico.

Potenziale influenza di altri medicinali sull’effetto dell’aripiprazolo.

L’antiacido antagonista dei recettori H2 dell’istamina famotidina, inibitore della secrezione di acido cloridrico, riduce la velocità di assorbimento dell’aripiprazolo, ma tale effetto non è considerato clinicamente significativo.

L’aripiprazolo è metabolizzato attraverso diversi percorsi mediati dagli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non dagli enzimi CYP1A. Pertanto, nei fumatori non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6.

Negli studi su volontari sani, potenti inibitori dell’isoenzima CYP2D6 (chinidina) hanno aumentato l’AUC dell’aripiprazolo del 107%, mentre il valore massimo di concentrazione (Cmax) è rimasto invariato. L’AUC e il Cmax del deidroaripiprazolo, metabolita attivo, sono diminuiti rispettivamente del 32% e del 47%. Per questo motivo, la dose del medicinale deve essere ridotta di circa la metà quando l’aripiprazolo viene somministrato con chinidina. Altri potenti inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, probabilmente esercitano un effetto analogo; pertanto è necessaria una riduzione posologica simile.

Chetoconazolo e altri inibitori del CYP3A4.

Negli studi su volontari sani, un potente inibitore del CYP3A4 (chetoconazolo) ha aumentato l’AUC e il Cmax dell’aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. L’AUC e il Cmax del deidroaripiprazolo sono aumentati rispettivamente del 77% e del 43%. In soggetti con ridotto metabolismo CYP2D6, l’assunzione contemporanea di potenti inibitori del CYP3A4 può determinare concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo più elevate rispetto a quelle osservate nei pazienti con metabolismo CYP2D6 attivo. Nel caso di necessità di trattamento concomitante con chetoconazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4, i potenziali benefici devono superare i possibili rischi per il paziente. Quando l’aripiprazolo viene somministrato insieme al chetoconazolo, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà. Altri potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, potrebbero teoricamente avere effetti simili; pertanto è necessario ridurre adeguatamente la dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Dopo l’interruzione del trattamento con un inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata al livello precedentemente utilizzato prima dell’inizio della terapia concomitante.

È possibile un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo in caso di somministrazione concomitante di deboli inibitori del CYP3A4 (ad esempio diltiazem) o del CYP2D6 (escitalopram).

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4.

Quando somministrata in associazione con carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, la Cmax e l’AUC geometrica dell’aripiprazolo orale nei pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffectivo risultano rispettivamente il 68% e il 73% inferiori rispetto ai valori ottenuti con monoterapia aripiprazolo alla dose di 30 mg. Le Cmax e AUC geometriche medie del deidroaripiprazolo risultano ridotte del 69% e del 71% rispetto ai valori della monoterapia con aripiprazolo.

La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata quando somministrata contemporaneamente alla carbamazepina. L’associazione di aripiprazolo con altri potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina e iperico) potrebbe teoricamente avere un effetto analogo; pertanto è necessario un adeguato aumento della dose. Dopo l’interruzione del trattamento con potenti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata.

Valproato e litio.

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione di aripiprazolo in caso di assunzione concomitante di valproato o litio; pertanto non è necessaria alcuna correzione posologica.

Potenziale influenza dell’aripiprazolo sull’effetto di altri medicinali.

Negli studi clinici, l’aripiprazolo alla dose di 10−30 mg/giorno non ha causato interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti mediate dagli enzimi CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (destrometorfano). Inoltre, non è stato dimostrato che aripiprazolo e deidroaripiprazolo influenzino in vitro il metabolismo mediato dal CYP1A2. Pertanto, è improbabile che l’aripiprazolo eserciti un effetto clinicamente significativo su sostanze metabolizzate da questo enzima.

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di valproato, litio o lamotrigina quando somministrati concomitantemente con aripiprazolo.

Sindrome serotoninica.

Nei pazienti che assumevano aripiprazolo sono stati segnalati casi di sindrome serotoninica, in particolare in caso di somministrazione concomitante con altri farmaci serotoninergici, come gli SSRI (inibitori selettivi del reuptake della serotonina) o SNRI (inibitori selettivi del reuptake della serotonina/noradrenalina), o con medicinali che aumentano la concentrazione di aripiprazolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Il miglioramento dello stato clinico del paziente con farmaci neurolettici può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Predisposizione al suicidio.

Il comportamento suicidario è una caratteristica osservata nei pazienti affetti da disturbi psicotici e disturbi dell'umore e in alcuni casi si è manifestato poco dopo l'inizio della terapia con neurolettici o il passaggio da un neurolettico a un altro, inclusa la terapia con aripiprazolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La terapia con neurolettici deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei pazienti appartenenti a gruppi a rischio elevato.

Disturbi cardiovascolari.

L’aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari (infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o disturbi della conduzione), alterazioni cerebrovascolari, condizioni che predispongono il paziente all’ipotensione (disidratazione, ipovolemia, uso di farmaci antipertensivi) o ipertensione, inclusa ipertensione progressiva o maligna.

Durante il trattamento con neurolettici sono stati osservati casi di tromboembolia venosa (TEV).

Poiché nei pazienti che assumono neurolettici si riscontrano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, durante il trattamento con aripiprazolo devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV e devono essere adottate tutte le misure preventive.

Prolungamento dell’intervallo QT.

È necessario usare cautela nell’uso di aripiprazolo nei pazienti con anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Discinesia tardiva.

Raramente sono stati segnalati sintomi di discinesia tardiva in pazienti che hanno assunto aripiprazolo per un periodo fino a un anno. In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva in un paziente in trattamento con aripiprazolo, si deve considerare l’opportunità di ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali sintomi possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo l’interruzione del trattamento.

Altri sintomi extrapiramidali.

Con l’uso di aripiprazolo nei bambini sono stati osservati acatisia e parkinsonismo. In caso di comparsa di segni di altri sintomi extrapiramidali, si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio e procedere a un attento monitoraggio clinico del paziente.

Sindrome neurolettica maligna (SNM).

La SNM è un insieme di sintomi associati all’uso di farmaci neurolettici, potenzialmente letale. Negli studi clinici con aripiprazolo, i casi di SNM sono stati rari. I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia (temperatura corporea estremamente elevata), rigidità muscolare, alterazioni dello stato mentale e segni di disfunzione del sistema nervoso autonomo (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Possono inoltre manifestarsi un aumento dei livelli di creatinchinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati osservati singoli casi di aumento della creatinchinasi e rabdomiolisi non necessariamente correlati alla SNM. In caso di comparsa di sintomi di SNM o di febbre molto elevata di origine sconosciuta senza altri sintomi clinici di SNM, deve essere interrotta l’assunzione di tutti i farmaci neurolettici, compreso l’aripiprazolo.

Convulsioni.

Sono stati osservati raramente episodi di convulsioni durante il trattamento con aripiprazolo. Pertanto, l’aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o in condizioni associate al rischio di crisi convulsive.

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza.

Aumento della mortalità.

L’uso di aripiprazolo in pazienti anziani (età media 82 anni) con psicosi associata alla malattia di Alzheimer è associato a un aumento del rischio di mortalità. Sebbene le cause dei decessi siano state diverse, la maggior parte di essi aveva natura cardiovascolare (ad esempio insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (ad esempio polmonite) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni avverse di tipo cerebrovascolare.

In pazienti anziani (età media 84 anni; intervallo 78-88 anni) sono state osservate reazioni avverse di tipo cerebrovascolare (ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio), anche con esito fatale. È stato osservato un chiaro rapporto dose-effetto tra la dose del farmaco e l’insorgenza di reazioni avverse di tipo cerebrovascolare nei pazienti trattati con aripiprazolo.

Il farmaco non è indicato per il trattamento della psicosi associata a demenza.

Iperglicemia e diabete mellito.

Iperglicemia, in alcuni casi estremamente grave e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare, talvolta con esito fatale, è stata osservata in pazienti in trattamento con neurolettici atipici, inclusi aripiprazolo. I fattori di rischio per complicanze gravi includono obesità e anamnesi familiare di diabete. Non esiste una valutazione comparativa precisa dei rischi di reazioni avverse legate all’iperglicemia nei pazienti trattati con aripiprazolo e altri neurolettici atipici. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti in trattamento con qualsiasi neurolettico, inclusi aripiprazolo, osservando i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e un controllo regolare dei livelli glicemici nei pazienti con diabete o con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete.

Ipersensibilità.

Durante l’uso di aripiprazolo possono svilupparsi reazioni di ipersensibilità caratterizzate da sintomi allergici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aumento di peso.

Nei pazienti con schizofrenia e mania bipolare si osserva spesso un aumento di peso dovuto a malattie concomitanti, all’uso di neurolettici noti per causare aumento di peso e all’assenza di uno stile di vita sano; questo fenomeno può portare a complicanze gravi. Durante il trattamento con aripiprazolo, l’aumento di peso è stato generalmente osservato in pazienti con significativi fattori di rischio, come diabete, disturbi della tiroide o adenoma ipofisario in anamnesi.

L’aripiprazolo non causa un aumento clinicamente significativo di peso corporeo negli adulti.

Disfagia.

I neurolettici, inclusi aripiprazolo, possono causare alterazioni della motilità esofagea e aspirazione del contenuto gastrico. Aripiprazolo e altri neurolettici devono essere usati con cautela nei pazienti con rischio aumentato di polmonite da aspirazione.

Predisposizione patologica al gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi.

I pazienti possono manifestare un aumento di episodi di comportamento patologico, in particolare al gioco d’azzardo, e incapacità di controllare questi impulsi durante l’assunzione di aripiprazolo. Sono stati inoltre segnalati ipersessualità, impulso incontrollabile all’acquisto, abbuffate o alimentazione compulsiva e altri disturbi del comportamento impulsivo e compulsivo. È importante che i medici informino i pazienti sulla possibile comparsa di nuovi disturbi o di quelli sopra menzionati durante il trattamento con aripiprazolo. È da notare che i sintomi del controllo degli impulsi possono essere correlati al disturbo di base; tuttavia, a volte si è osservata la cessazione degli impulsi con la riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento. I disturbi del controllo degli impulsi possono arrecare danno al paziente e ad altre persone se non riconosciuti. Se un paziente sviluppa tali comportamenti durante l’assunzione di aripiprazolo, si deve considerare la riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Lattosio.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Pazienti con disturbo concomitante da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Nonostante l’elevata frequenza di comorbidità tra disturbo bipolare di tipo I e ADHD, i dati sulla sicurezza dell’uso concomitante di aripiprazolo e stimolanti sono molto limitati; pertanto, è necessaria la massima cautela quando si prescrivono questi farmaci contemporaneamente.

Disturbi generali.

L’aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione ortostatica, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con rischio aumentato e si deve considerare un dosaggio iniziale più basso (ad esempio, pazienti anziani o debilitati; vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso di aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono stati segnalati difetti congeniti, ma non è stato possibile stabilire un rapporto di causalità con l’aripiprazolo. Gli studi sugli animali non hanno escluso un potenziale effetto sfavorevole sullo sviluppo fetale. I pazienti devono essere istruiti a informare il medico se rimangono incinte o intendono rimanere incinte durante il trattamento con aripiprazolo. A causa dell’insufficiente informazione sulla sicurezza nell’uomo e dei problemi evidenziati dagli studi riproduttivi sugli animali, questo medicinale non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso non giustifichi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Nei neonati le cui madri hanno assunto neurolettici (incluso aripiprazolo) durante il III trimestre di gravidanza, esiste il rischio di reazioni avverse, compresi sintomi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi nell’alimentazione. Pertanto, i neonati devono essere sottoposti a un attento monitoraggio.

Allattamento.

L’aripiprazolo passa nel latte materno. Deve essere presa una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o all’interruzione/sospensione della terapia con aripiprazolo, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e dell’importanza della terapia per la madre.

Fertilità.

Secondo i dati degli studi di tossicità riproduttiva, l’aripiprazolo non influenza la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L’aripiprazolo ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari a causa del potenziale effetto sul sistema nervoso e sugli organi della vista e della comparsa di effetti indesiderati come sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata, diplopia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti

Schizofrenia: la dose raccomandata iniziale del medicinale è di 10 o 15 mg/die con una dose di mantenimento di 15 mg/die. Questa dose deve essere assunta una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il medicinale è efficace in un intervallo di dosi da 10 a 30 mg/die. Non è stata dimostrata una maggiore efficacia con dosi giornaliere superiori a 15 mg, anche se dosi più elevate possono risultare utili per alcuni pazienti.

La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: la dose iniziale raccomandata del medicinale è di 15 mg. Questa dose deve essere assunta una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo, sia come monoterapia che in terapia combinata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Per alcuni pazienti possono risultare utili dosi più elevate. La dose giornaliera massima non deve superare i 30 mg.

Prevenzione di nuovi episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: per prevenire le ricadute degli episodi maniacali nei pazienti che ricevono aripiprazolo come monoterapia o terapia combinata, il trattamento deve proseguire alla stessa dose. L'aggiustamento della dose giornaliera, compresa la riduzione della dose, deve essere considerato sulla base dello stato clinico.

Gruppi di pazienti particolari

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Per i pazienti con insufficienza epatica grave, i dati disponibili non sono sufficienti per stabilire raccomandazioni. Per questi pazienti, la somministrazione deve essere effettuata con cautela. La dose giornaliera massima di 30 mg nei pazienti con insufficienza epatica grave deve essere utilizzata con cautela (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nel trattamento della schizofrenia o degli episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite. A causa della maggiore sensibilità di questo gruppo di pazienti, in presenza di fattori clinici dovrebbe essere considerata una riduzione della dose iniziale (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sesso

I pazienti di sesso femminile non richiedono alcuna correzione della dose rispetto ai pazienti di sesso maschile (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Fumo

A causa del percorso metabolico dell'aripiprazolo, non è necessaria alcuna correzione della dose per i fumatori (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Aggiustamento della dose a causa di interazioni

Quando si somministrano contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 con aripiprazolo, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta. Se un inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 viene eliminato dal regime terapeutico combinato, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Quando si somministrano contemporaneamente potenti induttori del CYP3A4 con aripiprazolo, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata. Se un induttore del CYP3A4 viene eliminato dal regime terapeutico combinato, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta a quella raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria

Non è raccomandato somministrare il medicinale ai bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio.

Sintomi.

In pazienti adulti sono stati descritti casi di sovradosaggio acuto intenzionale o accidentale di aripiprazolo con dosi fino a 1260 mg senza esito letale successivo. I sintomi potenzialmente rilevanti dal punto di vista medico osservati sono stati letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea.

Inoltre, sono stati riportati dati su sovradosaggi accidentali di esclusivo aripiprazolo (con dosi fino a 195 mg) in bambini, senza esito letale. I sintomi potenzialmente rilevanti dal punto di vista medico osservati sono stati sonnolenza, perdita di coscienza transitoria e sintomi extrapiramidali.

Trattamento.

Il trattamento del sovradosaggio deve includere terapia di supporto, assicurazione della pervietà delle vie aeree, ossigenoterapia, ventilazione artificiale e controllo dei sintomi. Si deve considerare la possibilità di sovradosaggio con più medicinali. Per questo motivo è necessario iniziare immediatamente il monitoraggio dello stato cardiovascolare, che deve includere il monitoraggio continuo dell'ECG per rilevare eventuali aritmie.

Dopo un sovradosaggio confermato o sospettato di aripiprazolo, è necessario un attento monitoraggio medico e il controllo dello stato del paziente fino al suo completo recupero.

Il carbone attivo (50 g), somministrato un'ora dopo l'assunzione di aripiprazolo, ha ridotto il valore Cmax di aripiprazolo di circa il 41% e il valore AUC di circa il 51%, indicando una possibile efficacia del carbone attivo nel trattamento del sovradosaggio.

Emodialisi.

Sebbene non siano disponibili informazioni sull'effetto dell'emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di aripiprazolo, è poco probabile che l'emodialisi possa essere utile nel trattamento del sovradosaggio, poiché l'aripiprazolo si lega in larga misura alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza in breve.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati acatisia e nausea. Ciascuno di questi sintomi si è verificato in più del 3% dei pazienti che assumevano aripiprazolo per via orale.

Elenco degli effetti indesiderati.

Tutti gli effetti indesiderati sono elencati secondo il sistema di classificazione per organi e apparati e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

La frequenza degli effetti indesiderati registrati nel periodo post-marketing non può essere stimata poiché derivano da segnalazioni spontanee; pertanto, la frequenza di questi effetti indesiderati è classificata come non nota.

Classe di sistema corporeo	Comune	Non comune	Frequenza sconosciuta
Patologie del sangue e del sistema linfatico			Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Patologie del sistema immunitario			Reazioni allergiche (ad esempio reazioni anafilattiche; angioedema, incluso edema della lingua; edema della lingua, edema del viso, prurito o orticaria)
Patologie del sistema endocrino		Iperprolattinemia	Coma iperosmolare diabetico, chetoacidosi diabetica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diabete mellito	Iperglicemia	Iponatriemia, anoressia, perdita di peso, aumento di peso
Patologie del sistema psichico	Insonnia, irrequietezza, eccitazione	Depressione, ipersessualità	Tentativi di suicidio, ideazione suicida e suicidio completato (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), gioco d’azzardo patologico, disturbi del controllo degli impulsi, alimentazione compulsiva, impulso incontrollabile all’acquisto, ipomania, aggressività, eccitazione, nervosismo
Patologie del sistema nervoso	Akathisia, disturbi extrapiramidali, tremore, mal di testa, effetto sedativo, sonnolenza, capogiri	Discinesia tardiva, distonia	Sindrome neurolettica maligna (NMS), crisi epilettica generalizzata, sindrome serotoninergica, disturbo del linguaggio
Patologie dell’occhio	Offuscamento della vista	Diplopia	Crisi oculare
Patologie cardiache		Tachicardia	Esito letale improvviso, tachicardia ventricolare torsione di punta, prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare, arresto cardiaco, bradicardia
Patologie vascolari		Ipotensione ortostatica	Tromboembolia venosa (inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda), ipertensione, sincope
Patologie dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino		Eruttazione	Pneumonia da aspirazione, laringospasmo, spasmo orofaringeo
Patologie gastrointestinali	Stipsi, dispepsia, nausea, ipersalivazione, vomito		Pancreatite, disfagia, diarrea, fastidio gastrointestinale
Patologie epatiche e della colecisti			Insufficienza epatica, epatite, ittero, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi (GGT), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Eruzione cutanea, reazioni di fotosensibilità, alopecia, sudorazione eccessiva
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Rabdomiolisi, mialgia, rigidità muscolare
Patologie renali e urinarie			Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria
Gravidanza, condizioni del periodo post-partum e perinatali			Sindrome da astinenza nel neonato (vedere sezione «Uso in gravidanza e allattamento»)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Prurito
Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione	Stanchezza		Alterazioni della regolazione della temperatura (ad esempio ipotermia, piressia), dolore al torace, edema periferico
Esami di laboratorio			Aumento della glicemia, aumento dell’emoglobina glicata, fluttuazioni della glicemia, aumento della creatinfosfocinasi

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia: in uno studio controllato a lungo termine alla 52^ settimana, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno mostrato un’incidenza complessivamente più bassa di EPS (25,8%) – inclusi parkinsonismo, akatizia, distonia e discinesia – rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio a lungo termine placebo-controllato della durata di 26 settimane, l’incidenza di EPS è stata del 19% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% in quelli trattati con placebo. In un altro studio controllato a lungo termine della durata di 26 settimane, l’incidenza di EPS è stata del 14,8% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% in quelli trattati con olanzapina.

Episodio maniacale nel disturbo bipolare I: in uno studio controllato della durata di 12 settimane, l’incidenza di EPS è stata del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% in quelli trattati con aloperidolo. In un altro studio della durata di 12 settimane, l’incidenza di EPS è stata del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% in quelli trattati con litio. Nella fase prolungata di 26 settimane di uno studio placebo-controllato, l’incidenza di EPS è stata del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% in quelli trattati con placebo.

Akathisia

Negli studi placebo-controllati, l’incidenza di akathisia nei pazienti bipolari è stata del 12,1% con aripiprazolo e del 3,2% con placebo. Nei pazienti con schizofrenia, l’incidenza di akathisia è stata del 6,2% con aripiprazolo e del 3,0% con placebo.

Distonia

I sintomi di distonia, contrazioni muscolari patologiche prolungate di gruppi muscolari, possono manifestarsi nei pazienti predisposti durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo, che talvolta può progredire fino a ostruzione della gola; difficoltà di deglutizione; difficoltà respiratorie e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano verificarsi anche a basse dosi, si presentano più frequentemente e con maggiore gravità con l’uso di dosi elevate di antipsicotici di prima generazione. Un rischio aumentato di distonia acuta è osservato negli uomini e nei pazienti più giovani.

Prolattina

Negli studi clinici condotti per le indicazioni approvate e nelle osservazioni post-marketing, sono stati riportati casi sia di aumento che di riduzione dei livelli sierici di prolattina rispetto ai livelli basali.

I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi con tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28.242). L’incidenza di iperprolattinemia o aumento del livello sierico di prolattina nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3%) è risultata simile a quella del placebo (0,2%). Nei pazienti trattati con aripiprazolo, la mediana del tempo di insorgenza è stata di 42 giorni e la durata media di 34 giorni.

L’incidenza di ipoprolattinemia o riduzione del livello sierico di prolattina nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata dello 0,4%, rispetto allo 0,02% nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con aripiprazolo, la mediana del tempo di insorgenza è stata di 30 giorni e la durata media di 194 giorni.

Parametri di laboratorio

Un aumento dei livelli di creatinfosfocinasi, generalmente transitorio e asintomatico, è stato osservato nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo.

Dipendenza patologica dal gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi

La dipendenza patologica dal gioco d’azzardo, ipersessualità, impulso incontrollabile all’acquisto, abbuffate o impulso incontrollabile al cibo possono manifestarsi nei pazienti che assumono aripiprazolo.

Altri.

Le reazioni avverse associate alla terapia antipsicotica e riportate durante il trattamento con aripiprazolo includono: sindrome neurolettica maligna, discinesia tardiva, convulsioni, reazioni avverse cerebrovascolari, aumento della mortalità nei pazienti anziani con demenza; iperglicemia e diabete mellito (vedere sezione «Precauzioni particolari»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette durante il periodo di sorveglianza post-marketing. Questo permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dei medicinali. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo non accessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

10 compresse in un blister. Un blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Alembic Pharmaceuticals Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Panelav, Po Tajpura, Taluka Halol, Distretto Panchmahal, Gujarat – 389 350, India / Formulation Division, Panelav, Po Tajpura, Taluka Halol, Panchmahal, Gujarat, IN - 389350, India.