Pinap

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PINAP (PINUP)

Composizione:

Principio attivo: tadalafil;

1 compressa contiene 2,5 mg oppure 5 mg, oppure 10 mg, oppure 20 mg di tadalafil;

Eccipienti:

nucleo della compressa: lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, laurilsolfato sodico, idrossipropilcellulosa, polisorbato 80, magnesio stearato;

rivestimento della compressa:

per le compresse da 2,5 mg: miscela pronta all'uso [idrossipropilmetilcellulosa, lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), triacetina, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)];

per le compresse da 5 mg: miscela pronta all'uso [idrossipropilmetilcellulosa, lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), triacetina, talco, ossido di ferro giallo (E 172)];

per le compresse da 10 mg: miscela pronta all'uso [idrossipropilmetilcellulosa, lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), triacetina, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172)];

per le compresse da 20 mg: miscela pronta all'uso [idrossipropilmetilcellulosa, lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), triacetina, talco, ossido di ferro giallo (E 172)].

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di forma capsulare, biconvesse;

compresse da 2,5 mg: giallo-arancioni, con inciso «Т 2» su un lato;

compresse da 5 mg: gialle, con inciso «Т 5» su un lato;

compresse da 10 mg: gialle, con inciso «Т 10» su un lato;

compresse da 20 mg: gialle, con inciso «Т 20» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per il trattamento dei disturbi dell'erezione. Codice ATC G04BE08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica .

Mecanismo d'azione.

Il tadalafil è un inibitore selettivo, reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) specifica per il guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Quando la stimolazione sessuale provoca il rilascio locale di ossido di azoto, l'inibizione della PDE5 da parte del tadalafil determina un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Ciò porta al rilassamento dei muscoli lisci e all'afflusso di sangue nei tessuti del pene, generando così l'erezione. Il tadalafil, nel trattamento della disfunzione erettile, non manifesta il proprio effetto in assenza di stimolazione sessuale.

Un effetto di inibizione della concentrazione di cGMP nel corpo cavernoso si osserva anche nei muscoli lisci della prostata, della vescica urinaria e dei vasi sanguigni che irrorano questi organi. Il rilassamento vascolare conseguente determina un aumento della perfusione ematica e può contribuire alla riduzione dei sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna. Questi effetti vascolari possono essere potenziati dall'inibizione dell'attività dei nervi afferenti della vescica urinaria e dal rilassamento dei muscoli lisci della prostata e della vescica urinaria.

Effetti farmacodinamici.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nei muscoli lisci del corpo cavernoso, nei muscoli lisci vascolari e viscerali, nei muscoli scheletrici, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L'effetto del tadalafil sulla PDE5 è maggiore rispetto a quello sugli altri enzimi fosfodiesterasi. L'azione del tadalafil sulla PDE5 supera di 10000 volte il suo effetto sugli enzimi PDE1, PDE2 e PDE4, presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri organi. Il tadalafil è 10000 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3, enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3 è importante poiché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrazione del muscolo cardiaco. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE6, enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil è inoltre 10000 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE7, PDE8, PDE9 e PDE10.

Efficacia e sicurezza clinica.

Il tadalafil somministrato a volontari sani non ha mostrato differenze significative rispetto al placebo per quanto riguarda la pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina (riduzione media massima di 1,6/0,8 mmHg rispettivamente), la pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione eretta (riduzione media massima di 0,2/4,6 mmHg rispettivamente) e variazioni significative della frequenza cardiaca.

Uno studio clinico sull'effetto del tadalafil sulla vista, condotto con il test di valutazione della percezione dei colori Farnsworth-Munsell 100 Hue, ha dimostrato che il tadalafil non peggiora il riconoscimento dei colori (blu/verde). I dati ottenuti confermano l'affinità molto bassa del tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5. Durante tutti gli studi clinici, alterazioni nella percezione dei colori sono state riportate raramente (< 0,1%).

Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare l'eventuale effetto del tadalafil sulla spermatogenesi alle dosi di 10 mg (uno studio della durata di 6 mesi) e 20 mg (uno studio della durata di 6 mesi e uno della durata di 9 mesi), con somministrazione giornaliera. In due dei tre studi è stata osservata una riduzione clinicamente non rilevante del numero e della concentrazione degli spermatozoi associata all'assunzione di tadalafil. Questi effetti non erano correlati a modifiche di altre caratteristiche, come la mobilità degli spermatozoi, la morfologia e il livello ematico dell'ormone follicolo-stimolante.

Disfunzione erettile.

Tre studi clinici sono stati condotti su 1054 pazienti per determinare il periodo di inizio dell'effetto del tadalafil, che ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile, un'efficacia prolungata fino a 36 ore e un effetto già dopo 16 minuti dall'assunzione della dose rispetto al placebo (assunzione di tadalafil secondo necessità).

In uno studio della durata di 12 settimane su 186 pazienti (142 pazienti ricevevano tadalafil, 44 placebo) con disfunzione erettile secondaria a lesione del midollo spinale, il tadalafil ha mostrato un significativo miglioramento della funzione erettile, con una percentuale media di tentativi riusciti del 48% con tadalafil alle dosi di 10 mg o 20 mg (dose personalizzata, assunzione secondo necessità) rispetto al 17% nel gruppo placebo.

Il tadalafil alle dosi di 2,5 mg, 5 mg e 10 mg una volta al giorno è stato valutato in tre studi clinici su 853 pazienti di età variabile (da 21 a 82 anni) e di diversa etnia, affetti da disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave) e di diversa eziologia. Nei due studi principali di efficacia nell'intera popolazione, la percentuale media di tentativi riusciti è stata del 57% e del 67% con tadalafil 5 mg e del 50% con tadalafil 2,5 mg, rispetto al 31% e al 37% nel gruppo placebo. Negli studi su pazienti con disfunzione erettile secondaria al diabete, la percentuale media di tentativi riusciti è stata del 41% e del 46% con tadalafil alle dosi di 5 mg e 2,5 mg rispettivamente, rispetto al 28% nel gruppo placebo. La maggior parte dei pazienti negli studi sopra citati aveva precedentemente assunto inibitori della PDE5 secondo necessità. In uno studio successivo, 217 pazienti che non avevano mai assunto inibitori della PDE5 hanno ricevuto tadalafil 5 mg una volta al giorno o placebo. La percentuale media di tentativi riusciti è stata del 68% nel gruppo tadalafil rispetto al 52% nel gruppo placebo.

Ipertrofia prostatica benigna.

L'uso del tadalafil è stato studiato in quattro studi clinici della durata di 12 settimane su 1500 pazienti con sintomi di ipertrofia prostatica benigna. In questi studi clinici, il tadalafil alla dose di 5 mg ha dimostrato un miglioramento dello stato del paziente secondo la scala internazionale dei sintomi prostatici (IPSS) rispetto al placebo (i punteggi di miglioramento IPSS con tadalafil 5 mg sono stati -4,8, -5,6, -6,1 e -6,3 rispetto a -2,2, -3,6, -3,8, -4,2 con placebo). Il miglioramento dello stato del paziente secondo la scala internazionale dei sintomi prostatici (IPSS) è stato osservato già dopo 1 settimana di trattamento. In uno degli studi clinici, in cui come controllo attivo è stato incluso anche il tamsulosin alla dose di 0,4 mg, i punteggi di miglioramento IPSS con tadalafil 5 mg, tamsulosin e placebo sono stati rispettivamente -6,3, -5,7 e -4,2.

In uno di questi studi è stato valutato sia il miglioramento della funzione erettile sia l'attenuazione dei sintomi di ipertrofia prostatica benigna in pazienti affetti da entrambe le condizioni. Il miglioramento della funzione erettile secondo l'indice internazionale di valutazione della funzione erettile e secondo la scala internazionale dei sintomi prostatici è stato rispettivamente -6,5 e -6,1 con tadalafil 5 mg, rispetto a -1,8 e -3,8 nel gruppo placebo. La percentuale media di tentativi riusciti di rapporti sessuali per paziente nello studio è stata del 71,9% nel gruppo tadalafil 5 mg e del 48,3% nel gruppo placebo.

Il mantenimento dell'effetto del tadalafil è stato valutato in uno studio aperto aggiuntivo, i cui risultati hanno mostrato che il miglioramento osservato secondo la scala internazionale dei sintomi prostatici durante le 12 settimane si mantiene ulteriormente fino a 1 anno dopo il trattamento con tadalafil 5 mg.

Bambini.

È stato condotto uno studio su bambini con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), in cui non sono state dimostrate evidenze di efficacia. Questo studio sull'efficacia del tadalafil era randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con tre gruppi paralleli e ha coinvolto 331 bambini di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD, che ricevevano contemporaneamente terapia con corticosteroidi. Lo studio comprendeva un periodo in doppio cieco della durata di 48 settimane, durante il quale i pazienti sono stati assegnati ai gruppi di tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo, da assumere giornalmente. Il tadalafil non ha dimostrato efficacia nel punto finale primario relativo al rallentamento della riduzione della velocità di camminata, misurata dal cambiamento della distanza nel test della camminata di 6 minuti (6MWT). Il cambiamento medio della distanza nel 6MWT, calcolato con il metodo dei minimi quadrati, alla 48a settimana era di 51,0 m nel gruppo placebo rispetto a 64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p=0,307) e 59,1 m nel gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p=0,538). L'efficacia non è stata confermata nemmeno durante le analisi successive dei risultati di questo studio. I risultati generali sulla sicurezza ottenuti in questo studio erano in linea con il noto profilo di sicurezza del tadalafil e con gli effetti indesiderati attesi nella popolazione pediatrica con DMD in trattamento con corticosteroidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il tadalafil viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) viene raggiunta mediamente dopo 2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil dopo somministrazione orale non è stata determinata.

La velocità e il grado di assorbimento del tadalafil non dipendono dall'assunzione di cibo; pertanto, Pinap può essere assunto con o senza cibo. L'orario di assunzione (mattina o sera) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla velocità e sul grado di assorbimento.

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione è di circa 63 l, indicando che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. A concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil nel plasma è legato alle proteine. L'alterazione della funzione renale non influenza il legame alle proteine.

Meno dello 0,0005% della dose somministrata è stato rilevato nello sperma di volontari sani.

Metabolismo. Il tadalafil è metabolizzato principalmente dall'isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP). Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita ha un'attività sulla PDE5 13000 volte inferiore rispetto al tadalafil. Pertanto, si prevede che il metabolita non manifesti attività clinica alle concentrazioni osservate.

Eliminazione. Il clearance medio orale del tadalafil è di 2,5 l/ora e la semivita media è di 17,5 ore nei soggetti sani. Il tadalafil viene eliminato principalmente come metaboliti inattivi, principalmente attraverso le feci (circa il 61% della dose) e in misura minore attraverso l'urina (circa il 36% della dose).

Linearità/non linearità della farmacocinetica. La farmacocinetica del tadalafil nei volontari sani è proporzionale linearmente al tempo e alla dose. Nell'intervallo di dosi da 2,5 mg a 20 mg, l'esposizione (AUC) aumenta proporzionalmente alla dose. La concentrazione plasmatica stazionaria viene raggiunta entro 5 giorni con l'assunzione giornaliera.

La farmacocinetica del farmaco è la stessa nei pazienti con disfunzione erettile e in quelli senza.

Popolazioni specifiche.

Anziani. I volontari sani anziani (65 anni e oltre) hanno mostrato valori più bassi di clearance del tadalafil per via orale, determinando un aumento del 25% dell'esposizione (AUC) rispetto ai volontari sani di età compresa tra 19 e 45 anni. Questo effetto legato all'età non è clinicamente significativo e non richiede aggiustamenti posologici.

Insufficienza renale. Negli studi di farmacologia clinica con dose singola di tadalafil (5–20 mg), l'esposizione al tadalafil (AUC) è quasi raddoppiata nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min), così come nei pazienti con malattia renale terminale in dialisi. Nei pazienti in emodialisi, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) era del 41% superiore rispetto ai volontari sani.

L'effetto dell'emodialisi sull'eliminazione del tadalafil è trascurabile.

Insufficienza epatica. L'esposizione al tadalafil (AUC) nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) è paragonabile all'esposizione nei volontari sani con dose di 10 mg. I dati sulla sicurezza dell'uso del tadalafil nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati. Non ci sono dati sull'uso del tadalafil alla dose di una volta al giorno nei pazienti con insufficienza epatica. Il medico deve valutare attentamente il rapporto individuale rischi/benefici prima di prescrivere Pinap alla dose di una volta al giorno.

Pazienti con diabete mellito. L'esposizione al tadalafil (AUC) nei pazienti diabetici era approssimativamente del 19% inferiore rispetto ai valori AUC nei volontari sani. Questa differenza nell'esposizione non richiede aggiustamenti posologici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per dosaggio 2,5 mg, 10 mg, 20 mg. Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. Il medicinale è efficace in presenza di stimolazione sessuale.

Per dosaggio 5 mg. Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. Il medicinale è efficace nel trattamento della disfunzione erettile in presenza di stimolazione sessuale.

Trattamento dei sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna negli uomini adulti.

Pinap non è indicato per l'uso nelle donne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tadalafil o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Negli studi clinici il tadalafil ha mostrato la capacità di potenziare l'effetto ipotensivo dei nitrati. Si ritiene che ciò sia conseguenza dell'effetto combinato dei nitrati e del tadalafil sul percorso ossido nitrico/cGMP. Pertanto, il tadalafil è controindicato nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma farmaceutica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pinap non deve essere somministrato a uomini affetti da patologie cardiache per le quali l'attività sessuale è sconsigliata. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiovascolare associato all'attività sessuale nei pazienti con anamnesi di patologie cardiovascolari.

I seguenti gruppi di pazienti con patologie cardiovascolari non sono stati inclusi negli studi clinici, pertanto l'uso del tadalafil è controindicato per questi:

− pazienti con infarto miocardico negli ultimi 90 giorni;

− pazienti con angina instabile o angina che si verifica durante rapporti sessuali;

− pazienti con insufficienza cardiaca corrispondente al grado 2 o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association negli ultimi 6 mesi;

− pazienti con aritmie non controllate, ipotensione arteriosa (< 90/50 mmHg) o ipertensione non controllata;

− pazienti che hanno subito un ictus negli ultimi 6 mesi.

Pinap è controindicato nei pazienti con perdita della vista in un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NOIA), indipendentemente dal fatto che ciò sia stato o meno correlato a un precedente uso di inibitori della PDE5 (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

L'uso concomitante di inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, con stimolatori della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicato poiché ciò potrebbe potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti per i dosaggi di 10 mg e 20 mg, i dati sono riportati di seguito. Per quanto riguarda gli studi sull'interazione in cui è stato utilizzato solo tadalafil alla dose di 10 mg, non si può escludere un'interazione clinicamente significativa con l'uso di dosi più elevate.

Effetto di altri medicinali sul tadalafil.

Inibitori del citocromo CYP450.

Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. L'inibitore selettivo del CYP3A4, il chetoconazolo (200 mg al giorno), aumenta l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del tadalafil (10 mg) di 2 volte e la Cmax del 15% rispetto ai valori di AUC e Cmax del solo tadalafil. Il chetoconazolo (400 mg al giorno) aumenta l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del tadalafil (20 mg) di 4 volte e la Cmax del 22%. Il ritonavir, un inibitore della proteasi (200 mg due volte al giorno) che inibisce il CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumenta l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del tadalafil (20 mg) di 2 volte, senza modificare la Cmax. Sebbene interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori della proteasi, come il saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come eritromicina, claritromicina, itraconazolo e succo di pompelmo, devono essere somministrati con cautela poiché si prevede che, in associazione, aumentino la concentrazione plasmatica del tadalafil (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Di conseguenza, può aumentare la frequenza di reazioni avverse (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Trasportatori.

L'effetto dei trasportatori, ad esempio le glicoproteine-p, sulla distribuzione del tadalafil non è noto. Pertanto, esiste la possibilità di un'interazione farmacologica mediata dall'inibizione dei trasportatori.

Induttori del citocromo CYP450.

L'induttore del CYP3A4, la rifampicina, riduce l'AUC del tadalafil dell'88% rispetto al valore di AUC con il solo tadalafil (10 mg). Si può supporre che tale riduzione della concentrazione porti a una riduzione dell'efficacia del tadalafil; il grado di riduzione dell'efficacia non è noto. L'uso concomitante di altri induttori del CYP3A4, come fenobarbital, fenitoina e carbamazepina, potrebbe anche ridurre la concentrazione plasmatica del tadalafil.

Effetto del tadalafil su altri medicinali.

Nitrati. Negli studi clinici il tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) ha mostrato la capacità di potenziare gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, l'uso di Pinap nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). In base ai risultati di uno studio clinico su 150 pazienti che assumevano tadalafil 20 mg al giorno per 7 giorni e nitroglicerina 0,4 mg per via sublinguale (a diversi intervalli temporali), questa interazione è durata più di 24 ore e non è stata osservata dopo 48 ore dall'ultima dose di tadalafil. Pertanto, se per un paziente a cui è stato prescritto Pinap in qualsiasi dose (2,5–20 mg) l'uso di nitrati è una necessità medica in caso di condizioni pericolose per la vita, devono trascorrere almeno 48 ore dall'ultima assunzione di Pinap prima di somministrare i nitrati. In tal caso, l'uso di nitrati deve avvenire sotto stretta supervisione medica con adeguato monitoraggio degli indicatori emodinamici.

Farmaci antipertensivi (inclusi i bloccanti dei canali del calcio).

Quando il tadalafil (in dosi di 5 mg una volta al giorno o come dose singola di 20 mg) è stato somministrato concomitantemente al bloccante α-adrenergico doxazosin (4–8 mg al giorno), si è osservato un potenziamento significativo dell'effetto ipotensivo di quest'ultimo. Questo effetto dura fino a 12 ore e può manifestarsi con sintomi specifici, tra cui vertigini. Tale combinazione di farmaci non è raccomandata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Negli studi sull'interazione con un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati gli effetti sopra citati con l'uso concomitante di alfuzosin o tamsulosin. Il tadalafil deve essere prescritto con cautela ai pazienti che ricevono trattamento con qualsiasi bloccante α-adrenergico, specialmente negli anziani. Il trattamento deve iniziare con la dose minima e aumentare gradualmente.

Negli studi di farmacodinamica clinica è stato valutato il potenziale del tadalafil di potenziare gli effetti ipotensivi dei farmaci antipertensivi. Sono stati studiati i principali gruppi farmacologici: bloccanti dei canali del calcio (amlodipina), inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (enalapril), bloccanti β-adrenergici (metoprololo), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide) e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (diversi tipi e dosi, singolarmente o in combinazione con diuretici tiazidici, bloccanti dei canali del calcio, bloccanti β-adrenergici e/o bloccanti α-adrenergici). Il tadalafil (alla dose di 10 mg, eccetto negli studi sull'interazione con i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II e con amlodipina, dove è stata studiata la dose di 20 mg) non ha mostrato interazioni significative con i suddetti gruppi di farmaci. In un altro studio di farmacologia clinica è stato valutato l'uso concomitante di tadalafil (20 mg) con più farmaci ipotensivi (fino a quattro). Nei pazienti che assumevano più farmaci antipertensivi, le variazioni della pressione arteriosa dipendevano dal livello di controllo della pressione arteriosa. Pertanto, nei pazienti con ipertensione ben controllata, la riduzione della pressione è stata minima e simile a quella osservata nei volontari sani. Nei pazienti con ipertensione non controllata, la riduzione della pressione arteriosa è stata maggiore, sebbene nella maggior parte dei pazienti tale riduzione non sia stata accompagnata da sintomi ipotensivi. Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci antipertensivi, l'uso di tadalafil alla dose di 20 mg può causare una riduzione della pressione arteriosa, che (eccetto nel caso di uso concomitante con bloccanti α-adrenergici) è generalmente minima e clinicamente non significativa. L'analisi dei dati della fase III degli studi clinici non ha rilevato differenze nelle reazioni avverse tra i pazienti trattati con tadalafil con terapia concomitante antipertensiva e quelli trattati solo con tadalafil. Tuttavia, è necessario fornire raccomandazioni appropriate riguardo alla possibile riduzione della pressione arteriosa ai pazienti in trattamento con farmaci ipotensivi e Pinap.

Riociguat.

Negli studi preclinici è stato osservato un effetto ipotensivo additivo con l'uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Negli studi clinici è stato dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non sono stati trovati benefici clinici in questa combinazione nella popolazione studiata. L'uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Inibitori della 5-α-reduttasi.

In uno studio clinico che ha confrontato l'uso concomitante di tadalafil 5 mg e finasteride 5 mg con placebo e finasteride 5 mg per alleviare i sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna, non sono state osservate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non sono stati condotti studi sull'interazione farmacologica per valutare gli effetti del tadalafil e degli inibitori della 5-α-reduttasi, il tadalafil deve essere prescritto con cautela ai pazienti in trattamento con inibitori della 5-α-reduttasi.

Sottostati del CYP1A2 (ad esempio teofillina).

In uno studio di farmacologia clinica, l'assunzione di tadalafil (10 mg) con teofillina (inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica. L'unico effetto farmacodinamico osservato è stato un lieve aumento della frequenza cardiaca (3,5 bpm). È necessario considerare la possibilità di questo effetto con l'uso concomitante di tadalafil e teofillina, nonostante sia minimo e clinicamente non significativo.

Ethinilestradiolo e terbutalina.

Il tadalafil aumenta la biodisponibilità delle formulazioni orali contenenti etinilestradiolo. Tale aumento della biodisponibilità può essere previsto con l'uso concomitante di terbutalina (per via orale), sebbene le conseguenze cliniche di questa combinazione non siano note.

Alcol.

L'alcol (concentrazione massima media 0,08%) non ha influenzato l'uso concomitante di tadalafil (10 o 20 mg). Non sono state osservate variazioni della concentrazione di tadalafil nelle successive 3 ore dopo l'assunzione contemporanea di alcol e tadalafil. L'alcol è stato somministrato in modo da raggiungere il massimo livello di assorbimento (a digiuno dopo un digiuno notturno e senza cibo per 2 ore dopo l'assunzione di alcol). L'assunzione di tadalafil (20 mg) non ha causato una riduzione statisticamente significativa dei valori medi della pressione arteriosa in presenza di alcol (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcol al 40% (vodka) in un uomo di 80 kg), ma in alcuni pazienti sono state osservate vertigini posturali e ipotensione ortostatica. L'assunzione di tadalafil con dosi più basse di alcol (0,6 g/kg) non ha causato ipotensione e le vertigini si sono verificate con la stessa frequenza rispetto all'assunzione di alcol da solo. L'effetto dell'alcol sulle funzioni cognitive non è stato potenziato con l'uso concomitante di tadalafil (10 mg).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Non si prevede che il tadalafil causi un'inibizione o induzione clinicamente significativa del clearance di farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP450. Negli studi clinici è stato dimostrato che il tadalafil non inibisce né induce gli isoenzimi CYP450, inclusi CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Sottostati del CYP2C9 (ad esempio R-warfarina).

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione (AUC) della S-warfarina o della R-warfarina (sottostati del CYP2C9), né ha influenzato il tempo di protrombina indotto dalla warfarina.

Aspirina.

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l'aumento del tempo di sanguinamento causato dall'acido acetilsalicilico.

Farmaci antidiabetici.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra tadalafil e farmaci antidiabetici.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Prima dell'inizio del trattamento con Pinap.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, il medico deve raccogliere l’anamnesi medica e sottoporre il paziente a un esame fisico, identificare le possibili cause alla base della disfunzione erettile e dell’iperplasia prostatica benigna e prescrivere un appropriato trattamento.

Prima di iniziare qualsiasi terapia per la disfunzione erettile, i medici devono valutare lo stato cardiovascolare dei pazienti, poiché esiste un certo grado di rischio cardiovascolare associato all’attività sessuale. Tadalafil ha un effetto vasodilatatore che può causare una riduzione lieve e transitoria della pressione arteriosa (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») e potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedi sezione «Controindicazioni»).

Prima di iniziare la terapia con tadalafil per i sintomi dell’iperplasia prostatica benigna, il paziente deve essere sottoposto a esame per escludere la possibile presenza di carcinoma della prostata e per una valutazione accurata dello stato cardiovascolare (vedi sezione «Controindicazioni»).

La valutazione della disfunzione erettile deve includere l’identificazione delle possibili cause primarie e il loro trattamento adeguato dopo un appropriato esame medico. Non è noto se tadalafil sia efficace nei pazienti sottoposti a chirurgia pelvica o a prostatectomia radicale senza risparmio nervoso.

Sistema cardiovascolare.

Durante il periodo post-marketing e/o negli studi clinici sono stati riportati eventi seri a carico del sistema cardiovascolare, tra cui infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa, angina instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacco ischemico transitorio, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti che hanno manifestato tali reazioni avverse presentava fattori di rischio cardiovascolare nell’anamnesi. Tuttavia, attualmente non è possibile stabilire con certezza se tali eventi siano correlati ai fattori di rischio, all’uso di tadalafil, all’attività sessuale dei pazienti o a una combinazione di questi e altri fattori.

Nei pazienti che assumono terapie concomitanti con farmaci antipertensivi, tadalafil può potenziare la riduzione della pressione arteriosa. Se è stata iniziata una terapia quotidiana con Pinap, si deve considerare la necessità clinica di aggiustare la dose della terapia antipertensiva.

È necessario prescrivere Pinap con cautela ai pazienti che assumono alfa-1-bloccanti, poiché in alcuni pazienti l’assunzione concomitante di questi farmaci può causare ipotensione sintomatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non è raccomandato l’uso combinato di tadalafil e doxazosina.

Organi della vista.

Sono stati riportati casi di peggioramento della vista, inclusa retinopatia coroidea sierosa centrale (CSCR), e casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) durante l’assunzione di tadalafil e di altri inibitori della PDE5. La maggior parte dei casi di CSCR si è risolta spontaneamente dopo l’interruzione di tadalafil. L’analisi dei dati degli studi osservazionali ha mostrato un aumento del rischio di sviluppare NAION acuta negli uomini con disfunzione erettile dopo l’assunzione di tadalafil o di altri inibitori della PDE5. Poiché un aumento di tale rischio è possibile in tutti i pazienti che assumono tadalafil, il medico deve informare il paziente della necessità di interrompere immediatamente l’assunzione di tadalafil e di consultare un medico in caso di perdita improvvisa della vista, riduzione dell’acutezza visiva e/o distorsione visiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

Peggioramento o perdita improvvisa dell’udito.

Sono stati riportati casi di perdita improvvisa dell’udito dopo l’assunzione di tadalafil. Indipendentemente dalla presenza di altri fattori di rischio (come età, diabete, ipertensione o storia di perdita dell’udito), i pazienti devono essere avvertiti della necessità di interrompere l’assunzione di tadalafil e di consultare un medico in caso di peggioramento improvviso o perdita dell’udito.

Insufficienza renale ed epatica.

L’uso quotidiano del medicinale Pinap non è raccomandato nei pazienti con gravi alterazioni renali a causa dell’aumentata esposizione (AUC) a tadalafil, dell’esperienza clinica limitata e della scarsa capacità di eliminazione tramite emodialisi.

I dati clinici sull’uso di tadalafil per uso giornaliero nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati.

L’uso giornaliero del medicinale sia per il trattamento della disfunzione erettile che per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna non è stato valutato nei pazienti con insufficienza epatica. Prima di prescrivere Pinap, il medico deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio individuale della terapia.

Priapismo e deformità anatomica del pene.

Se un paziente manifesta un’erezione che persiste per 4 ore o più, deve immediatamente consultare un medico. Se il priapismo non viene trattato tempestivamente, può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della funzione erettile.

È necessario prescrivere Pinap con cautela ai pazienti con deformità anatomiche del pene (come curvatura peniena, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o ai pazienti con condizioni predisponenti al priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4.

È necessario prescrivere Pinap con cautela ai pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina), poiché l’associazione con tadalafil determina un aumento dell’esposizione a tadalafil (AUC) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con altri medicinali per il trattamento della disfunzione erettile.

Non sono stati studiati la sicurezza e l’efficacia dell’uso di tadalafil in combinazione con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per la disfunzione erettile; pertanto, è necessario informare i pazienti che non devono assumere Pinap in combinazione con tali farmaci.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg)/dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Lattosio.

Il medicinale contiene monoidrato di lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Pinap non è indicato per l’uso nelle donne.

Gravidanza. I dati sugli studi sull’uso di tadalafil in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Pinap durante la gravidanza.

Allattamento. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali indicano l’escrezione di tadalafil nel latte. Il rischio per il neonato allattato al seno non può essere escluso. Pinap non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità. Effetti che potrebbero indicare un peggioramento della fertilità sono stati osservati nei cani. Due studi clinici hanno dimostrato che tale effetto non è atteso nell’uomo, anche se in alcuni uomini è stata osservata una riduzione della concentrazione dello sperma (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L’effetto di tadalafil sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari è trascurabile. Sebbene la frequenza di segnalazioni di capogiri negli studi clinici con placebo e con tadalafil sia stata simile, i pazienti devono sapere come Pinap influenza il loro organismo prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Per uso orale.

Disfunzione erettile negli uomini adulti.

La dose raccomandata è di 10 mg prima dell'attività sessuale prevista, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Nei pazienti nei quali Pinap alla dose di 10 mg non produce un effetto adeguato, può essere utilizzata una dose di 20 mg.

Il medicinale può essere assunto 30 minuti prima dell'attività sessuale.

La frequenza massima raccomandata di assunzione è di 1 volta al giorno.

Pinap alle dosi di 10 mg e 20 mg è indicato per l'uso prima dell'attività sessuale prevista e non è raccomandato per un uso giornaliero.

Se si prevede un uso frequente di Pinap (almeno due volte alla settimana), un regime di assunzione giornaliera con dosi più basse di Pinap potrebbe risultare più appropriato, a seconda della scelta del paziente e della decisione medica. Per tali pazienti, la dose raccomandata è di 5 mg/giorno, assunta approssimativamente allo stesso orario. La dose può essere ridotta a 2,5 mg/giorno in base alla tolleranza individuale. L'opportunità di un uso giornaliero prolungato deve essere rivalutata periodicamente.

Ipertrofia prostatica benigna negli uomini adulti.

Per l'uso giornaliero, la dose raccomandata è di 5 mg/giorno assunta approssimativamente allo stesso orario, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Per il trattamento degli uomini adulti con disfunzione erettile e sintomi di ipertrofia prostatica benigna, la dose raccomandata per l'uso giornaliero è di 5 mg/giorno assunta approssimativamente allo stesso orario. Nei pazienti con intolleranza al tadalafil alla dose di 5 mg/giorno per il trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna, si dovrà considerare l'uso di una terapia alternativa, poiché l'efficacia del tadalafil alla dose di 2,5 mg/giorno per il trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna non è stata valutata.

Popolazioni pazienti speciali.

Uomini anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uomini con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la dose massima raccomandata è di 10 mg (assunzione di Pinap secondo necessità). L'uso giornaliero di Pinap alle dosi di 2,5 mg o 5 mg non è raccomandato per il trattamento di pazienti con insufficienza renale grave affetti da ipertrofia prostatica benigna o disfunzione erettile (vedi sezioni «Particolari modalità di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Uomini con insufficienza epatica.

Per il trattamento della disfunzione erettile, la dose raccomandata di Pinap è di 10 mg prima dell'attività sessuale prevista, indipendentemente dall'assunzione di cibo (assunzione di Pinap secondo necessità). I dati clinici sulla sicurezza dell'uso di tadalafil nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati; in caso di prescrizione, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale tra benefici e rischi. Non vi sono dati sull'uso di tadalafil a dosi superiori a 10 mg nei pazienti con insufficienza epatica. L'uso giornaliero di tadalafil, sia per il trattamento di pazienti con ipertrofia prostatica benigna sia con disfunzione erettile, non è stato valutato nei pazienti con compromissione epatica; pertanto il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale tra benefici e rischi di tale terapia (vedi sezioni «Particolari modalità di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Uomini con diabete mellito. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Avvertenze particolari per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati dal suo uso devono essere smaltiti in conformità alle normative vigenti.

Bambini.

Non vi sono dati sull'uso di tadalafil nei bambini per il trattamento della disfunzione erettile.

Sovradosaggio.

Sintomi. In volontari sani, dopo somministrazione singola di tadalafil fino a 500 mg e in pazienti dopo somministrazione ripetuta fino a 100 mg al giorno, gli effetti indesiderati osservati sono stati simili a quelli riscontrati con dosi più basse del medicinale.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, se necessario, si deve applicare una terapia sintomatica standard. L'emodialisi ha un effetto trascurabile sull'eliminazione del tadalafil.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza del medicinale.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante il trattamento della disfunzione erettile o dell'iperplasia prostatica benigna erano cefalea, dispepsia, dolore alla schiena, mialgia, la cui frequenza aumentava con l'aumento della dose di tadalafil. Le reazioni avverse erano di breve durata e in genere da lievi a moderate. La maggior parte dei casi di cefalea con assunzione giornaliera di tadalafil si verificava nei primi

10-30 giorni dall'inizio del trattamento.

Dati tabellari sulle reazioni avverse.

La tabella seguente riporta i dati sulle reazioni avverse provenienti da segnalazioni spontanee e da studi clinici controllati con placebo (che hanno coinvolto complessivamente 8022 pazienti trattati con tadalafil e 4422 pazienti trattati con placebo), relativi all'uso di tadalafil su richiesta e all'uso giornaliero per il trattamento della disfunzione erettile, nonché all'uso giornaliero per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna.

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100 fino a >1/10)	Non comune (≥ 1/1000 fino a 1/100)	Raro (≥ 1/10000 fino a 1/1000)	Non noto
Patologie del sistema immunitario
		Reazioni di ipersensibilità	Angioedema2
Patologie del sistema nervoso
	Cefalea	Vertigini	Disturbi della circolazione cerebrale1 (inclusi fenomeni emorragici), perdita di coscienza, attacco ischemico transitorio1, emicrania2, convulsioni2, amnesia transitoria
Patologie dell'occhio
		Offuscamento della vista, sensazione di dolore agli occhi	Difetti del campo visivo, edema delle palpebre, iperemia congiuntivale, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)2, occlusione della vena della retina2	Retinopatia coroideale centrale sierosa
Patologie dell'orecchio e del labirinto
		Acufene	Perdita improvvisa dell'udito
Patologie cardiache1
		Tachicardia, battito cardiaco accelerato	Infarto miocardico, angina instabile2, aritmia ventricolare2
Patologie vascolari
	Pallore	Ipotensione3, ipertensione
Patologie del sistema respiratorio
	Stordimento nasale	Dispnea, emorragia nasale
Patologie gastrointestinali
	Dispepsia	Dolore addominale, vomito, nausea, reflusso gastroesofageo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
		Eruzione cutanea	Orticaria, sindrome di Stevens-Johnson2, dermatite esfoliativa2, iperidrosi (sudorazione eccessiva)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
	Dolore alla schiena, mialgia, dolore agli arti
Patologie renali e urinarie
		Ematuria
Patologie del sistema riproduttivo
		Erezione prolungata	Prapismo, emorragia dal pene, emospermia
Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione
		Dolore al petto1, edemi periferici, affaticamento aumentato	Edema del viso2, morte cardiaca improvvisa1,2

1 La maggior parte dei pazienti in cui sono state osservate tali reazioni avverse aveva fattori di rischio cardiovascolare anamnestici (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

2 Reazioni avverse provenienti da studi post-commercializzazione, non osservate negli studi clinici controllati con placebo.

3 Segnalazioni più frequenti nel caso di somministrazione concomitante di tadalafil e agenti antiipertensivi.

Reazioni avverse singole. Sono state riportate lievi aumenti di anomalie nell’ECG, soprattutto bradicardia sinusale, nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte di queste anomalie ECG non era associata a manifestazioni di reazioni avverse.

Gruppi di pazienti particolari. I dati sull’uso di tadalafil nei pazienti di età superiore a 65 anni negli studi clinici, sia per il trattamento della disfunzione erettile che per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, sono limitati. Negli studi clinici con somministrazione di tadalafil secondo necessità (dose da 20 mg) per il trattamento della disfunzione erettile, la diarrea si è verificata più frequentemente nei pazienti di età superiore a 65 anni. Negli studi clinici con somministrazione di tadalafil in dose da 5 mg una volta al giorno per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, capogiri e diarrea sono stati osservati più frequentemente nei pazienti di età superiore a 75 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Per questo medicinale non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Per la dose da 2,5 mg: 14 compresse in un blister, 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Per la dose da 5 mg: 14 compresse in un blister, 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Per la dose da 10 mg: 4 compresse in un blister, 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Per la dose da 20 mg: 1 compressa in un blister, 1 blister in una confezione di cartone;

oppure 2 compresse in un blister, 1, 2 o 4 blister in una confezione di cartone;

oppure 4 compresse in un blister, 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. GenePharm S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

18° km Marathonomachon Avenue, Pallini, 153 51, Grecia.