Pinap

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PINUP

Composición:

Principio activo: tadalafilo;

1 tableta contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg o 20 mg de tadalafilo;

Excipientes:

Núcleo de la tableta: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, hidroxipropilcelulosa, polisorbato 80, estearato de magnesio;

Recubrimiento de la tableta:

para tabletas de 2,5 mg: mezcla lista para usar [hipromelosa, lactosa monohidrato, dióxido de titanio (E 171), triacetina, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)];

para tabletas de 5 mg: mezcla lista para usar [hipromelosa, lactosa monohidrato, dióxido de titanio (E 171), triacetina, talco, óxido de hierro amarillo (E 172)];

para tabletas de 10 mg: mezcla lista para usar [hipromelosa, lactosa monohidrato, dióxido de titanio (E 171), triacetina, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172)];

para tabletas de 20 mg: mezcla lista para usar [hipromelosa, lactosa monohidrato, dióxido de titanio (E 171), triacetina, talco, óxido de hierro amarillo (E 172)].

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, en forma de cápsula, biconvexas;

tabletas de 2,5 mg: de color amarillo anaranjado, con la inscripción «T 2» en un lado;

tabletas de 5 mg: de color amarillo, con la inscripción «T 5» en un lado;

tabletas de 10 mg: de color amarillo, con la inscripción «T 10» en un lado;

tabletas de 20 mg: de color amarillo, con la inscripción «T 20» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes para el tratamiento de trastornos de la erección. Código ATC G04BE08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El tadalafilo es un inhibidor selectivo, reversible y específico de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) del monofosfato cíclico de guanosina (cGMP). Cuando la estimulación sexual provoca la liberación local de óxido nítrico, la inhibición de la PDE5 por el tadalafilo produce un aumento de los niveles de cGMP en el cuerpo cavernoso. Esto conduce a la relajación del músculo liso y al flujo sanguíneo hacia los tejidos del pene, produciendo así la erección. El tadalafilo, en el tratamiento de la disfunción eréctil, no ejerce su efecto en ausencia de estimulación sexual.

El efecto de inhibición de la concentración de cGMP en el cuerpo cavernoso también se observa en los músculos lisos de la próstata, la vejiga urinaria y sus vasos sanguíneos que irrigan dichos órganos. La relajación vascular resultante aumenta la perfusión sanguínea y puede contribuir a la reducción de los síntomas de la hiperplasia benigna de próstata. Estos efectos vasculares pueden complementarse con la inhibición de la actividad de los nervios aferentes de la vejiga urinaria y la relajación del músculo liso de la próstata y la vejiga urinaria.

Efectos farmacodinámicos.

Los estudios in vitro han demostrado que el tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima presente en el músculo liso del cuerpo cavernoso, en los músculos lisos vasculares y viscerales, en el músculo esquelético, plaquetas, riñones, pulmones y cerebelo. El efecto del tadalafilo sobre la PDE5 es mucho más potente que sobre otras fosfodiesterasas. La acción del tadalafilo sobre la PDE5 es 10.000 veces mayor que su efecto sobre las enzimas PDE1, PDE2 y PDE4, presentes en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos. El tadalafilo es 10.000 veces más potente frente a la PDE5 que frente a la PDE3, enzima presente en el corazón y vasos sanguíneos. Esta selectividad frente a la PDE5 en comparación con la PDE3 es importante porque la PDE3 desempeña un papel en la contracción del músculo cardíaco. Además, el tadalafilo es aproximadamente 700 veces más potente frente a la PDE5 que frente a la PDE6, enzima presente en la retina y responsable de la fototransducción. El tadalafilo también es 10.000 veces más potente frente a la PDE5 que frente a las PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10.

Eficacia y seguridad clínicas.

En voluntarios sanos, el tadalafilo no mostró diferencias significativas respecto al placebo en los valores de presión arterial sistólica y diastólica en posición supina (reducción media máxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), presión arterial sistólica y diastólica en posición ortostática (reducción media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente) ni cambios significativos en la frecuencia cardíaca.

En un estudio sobre el efecto del tadalafilo en la visión, utilizando la prueba de evaluación del color Farnsworth-Munsell 100 Hue, se determinó que el tadalafilo no empeora la discriminación del color (azul/verde). Los datos del estudio clínico confirman la baja afinidad del tadalafilo por la PDE6 en comparación con la PDE5. Durante todos los estudios clínicos, los cambios en la percepción del color se notificaron raramente (< 0,1 %).

Se realizaron tres estudios clínicos en hombres para evaluar el posible efecto del tadalafilo sobre la espermatogénesis, con dosis de 10 mg (un estudio de 6 meses de duración) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses), administrado una vez al día. En dos de los tres estudios, se observó una disminución clínicamente no significativa en el recuento y la concentración de espermatozoides asociada con el uso de tadalafilo. Estos efectos no se relacionaron con cambios en otras características, como la movilidad espermática, la morfología o los niveles de hormona foliculoestimulante en sangre.

Disfunción eréctil.

Tres estudios clínicos con 1054 pacientes evaluaron el inicio del efecto del tadalafilo, que mostró una mejora estadísticamente significativa de la función eréctil, así como eficacia durante 36 horas y efecto ya a partir de los 16 minutos tras la administración de la dosis, en comparación con el placebo (uso de tadalafilo según necesidad).

En un estudio de 12 semanas con 186 pacientes (142 recibieron tadalafilo, 44 recibieron placebo) con disfunción eréctil secundaria a lesión medular, el tadalafilo mostró una mejora significativa de la función eréctil, con una tasa media de intentos exitosos del 48 % con dosis de 10 mg o 20 mg (ajuste de dosis, uso según necesidad) frente al 17 % en el grupo placebo.

El tadalafilo en dosis de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg una vez al día fue evaluado en tres estudios clínicos con 853 pacientes de diferentes edades (de 21 a 82 años) y grupos étnicos, con disfunción eréctil de distintos grados de severidad (leve, moderada, grave) y diversas etiologías. En dos estudios primarios de eficacia en la población general, la tasa media de intentos exitosos fue del 57 % y 67 % con tadalafilo 5 mg, y del 50 % con tadalafilo 2,5 mg, frente al 31 % y 37 % en el grupo placebo. En estudios con pacientes con disfunción eréctil secundaria a diabetes, la tasa media de intentos exitosos fue del 41 % y 46 % con tadalafilo 5 mg y 2,5 mg, respectivamente, frente al 28 % en el grupo placebo. La mayoría de los pacientes en estos estudios habían usado previamente inhibidores de la PDE5 según necesidad. En un estudio posterior, 217 pacientes que no habían usado previamente inhibidores de la PDE5 recibieron tadalafilo 5 mg una vez al día o placebo. La tasa media de intentos exitosos fue del 68 % en el grupo tadalafilo frente al 52 % en el grupo placebo.

Hiperplasia benigna de próstata.

El uso del tadalafilo fue evaluado en cuatro estudios clínicos de 12 semanas con 1500 pacientes con síntomas de hiperplasia benigna de próstata. En estos estudios, el tadalafilo 5 mg mostró una mejora en la puntuación total del Índice Internacional de Síntomas Prostáticos (IPSS) en comparación con el placebo (mejoras en IPSS con tadalafilo 5 mg: –4,8, –5,6, –6,1 y –6,3 frente a –2,2, –3,6, –3,8 y –4,2 con placebo). La mejoría en el IPSS se observó ya después de 1 semana de tratamiento. En uno de los estudios, en el que también se incluyó como comparador activo tamsulosina 0,4 mg, las mejoras en IPSS con tadalafilo 5 mg, tamsulosina y placebo fueron –6,3, –5,7 y –4,2, respectivamente.

En uno de estos estudios también se evaluó la mejora de la función eréctil y la reducción de los síntomas de hiperplasia benigna de próstata en pacientes con ambas afecciones. La mejora en el Índice Internacional de Función Eréctil y en el IPSS fue de –6,5 y –6,1, respectivamente, con tadalafilo 5 mg frente a –1,8 y –3,8 en el grupo placebo. La tasa media de intentos exitosos de relaciones sexuales por paciente fue del 71,9 % en el grupo tadalafilo 5 mg y del 48,3 % en el grupo placebo.

La sostenibilidad del efecto del tadalafilo fue evaluada en un estudio adicional abierto, que mostró que la mejoría en el IPSS observada durante 12 semanas se mantuvo adicionalmente hasta 1 año tras el tratamiento con tadalafilo 5 mg.

Pacientes pediátricos.

Se realizó un estudio en niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD), en el que no se demostraron pruebas concluyentes de eficacia. Este estudio de eficacia con tadalafilo fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con tres grupos paralelos, que incluyó a 331 niños de 7 a 14 años con DMD que recibían terapia con corticosteroides. El estudio incluyó un período doble ciego de 48 semanas, durante el cual los pacientes fueron asignados a recibir tadalafilo 0,3 mg/kg, tadalafilo 0,6 mg/kg o placebo diariamente. El tadalafilo no demostró eficacia en el punto final primario, que fue la desaceleración del deterioro de la velocidad de marcha, medida por el cambio en la distancia en la prueba de caminata de 6 minutos (TC6M). El cambio medio en la distancia en la TC6M, calculado por el método de mínimos cuadrados, a la semana 48 fue de 51,0 m en el grupo placebo frente a 64,7 m en el grupo tadalafilo 0,3 mg/kg (p=0,307) y 59,1 m en el grupo tadalafilo 0,6 mg/kg (p=0,538). Tampoco se demostró eficacia confirmada en análisis posteriores de los resultados de este estudio. Los resultados generales de seguridad obtenidos en este estudio fueron en general coherentes con el perfil conocido de seguridad del tadalafilo y con los efectos adversos esperados en la población pediátrica con DMD tratada con corticosteroides.

Farmacocinética.

Absorción. El tadalafilo se absorbe bien tras la administración oral. La concentración máxima media en plasma (Cmáx) se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la ingestión. La biodisponibilidad absoluta del tadalafilo tras la administración oral no se ha determinado.

La velocidad y el grado de absorción del tadalafilo no dependen de la ingesta de alimentos, por lo que Pinap puede tomarse con o sin alimentos. El momento de la administración (mañana o noche) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la velocidad y el grado de absorción.

Distribución. El volumen medio de distribución es de aproximadamente 63 L, lo que indica que el tadalafilo se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94 % del tadalafilo en plasma está unido a proteínas. La unión a proteínas no se ve afectada por la alteración de la función renal.

Menos del 0,0005 % de la dosis administrada se detectó en el semen de voluntarios sanos.

Metabolismo. El tadalafilo se metaboliza principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP). El metabolito circulante principal es el metilcatocolglucurónido. Este metabolito tiene una actividad sobre la PDE5 13.000 veces menor que el tadalafilo. Por lo tanto, se espera que el metabolito no tenga actividad clínica en las concentraciones observadas.

Eliminación. El aclaramiento medio del tadalafilo oral es de 2,5 L/h y la semivida media media es de 17,5 horas en sujetos sanos. El tadalafilo se elimina principalmente como metabolitos inactivos, principalmente por heces (aproximadamente el 61 % de la dosis) y en menor medida por orina (casi el 36 % de la dosis).

Linealidad/no linealidad de la farmacocinética. La farmacocinética del tadalafilo en voluntarios sanos es lineal en el tiempo y con la dosis. En el rango de dosis de 2,5 mg a 20 mg, la exposición (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis. Se alcanza una concentración plasmática estable en 5 días con la administración diaria.

La farmacocinética del medicamento es la misma en pacientes con disfunción eréctil y en aquellos sin ella.

Grupos poblacionales especiales.

Pacientes de edad avanzada. Los voluntarios sanos de edad avanzada (≥65 años) tuvieron valores más bajos de aclaramiento del tadalafilo por vía oral, lo que provocó un aumento del 25 % en la exposición (AUC) en comparación con voluntarios sanos de 19 a 45 años. Este efecto por edad no es clínicamente significativo y no requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia renal. En estudios de farmacología clínica con dosis única de tadalafilo (5–20 mg), la exposición al tadalafilo (AUC) se duplicó prácticamente en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 50 ml/min), así como en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis. En pacientes en hemodiálisis, la concentración máxima en plasma (Cmáx) fue un 41 % más alta que en voluntarios sanos.

El efecto de la hemodiálisis sobre la eliminación del tadalafilo es despreciable.

Insuficiencia hepática. La exposición al tadalafilo (AUC) en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) es comparable a la de voluntarios sanos con una dosis de 10 mg. Los datos sobre la seguridad del uso de tadalafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh) son limitados. No hay datos sobre el uso de tadalafilo una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática. El médico debe evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos individuales al prescribir Pinap en dosis diaria.

Pacientes con diabetes mellitus. La exposición al tadalafilo (AUC) en pacientes diabéticos fue aproximadamente un 19 % menor que en voluntarios sanos. Esta diferencia en la exposición no requiere ajuste de dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para la dosis de 2,5 mg, 10 mg, 20 mg. Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres adultos. El medicamento es eficaz en presencia de estimulación sexual.

Para la dosis de 5 mg. Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres adultos. El medicamento es eficaz para el tratamiento de la disfunción eréctil en presencia de estimulación sexual.

Tratamiento de los síntomas de la hiperplasia benigna de próstata en hombres adultos.

Pinap no está indicado para su uso en mujeres.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al tadalafilo o a cualquier otro componente del medicamento.

Durante estudios clínicos, el tadalafilo mostró propiedades para potenciar el efecto hipotensor de los nitratos. Se considera que esto es consecuencia del efecto combinado de los nitratos y el tadalafilo sobre la vía del óxido nítrico/cGMP. Por lo tanto, el tadalafilo está contraindicado en pacientes que toman nitratos orgánicos en cualquier forma farmacéutica (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

No se debe administrar Pinap a hombres con enfermedades cardíacas para los que la actividad sexual no sea recomendable. Los médicos deben considerar el riesgo cardiovascular potencial de la actividad sexual en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Los siguientes grupos de pacientes con enfermedades cardiovasculares no fueron incluidos en estudios clínicos, por lo que el uso de tadalafilo está contraindicado para ellos:

− pacientes con infarto de miocardio en los últimos 90 días;

− pacientes con angina inestable o angina que ocurre durante las relaciones sexuales;

− pacientes con insuficiencia cardíaca que corresponde al grado 2 o superior según la clasificación de la New York Heart Association en los últimos 6 meses;

− pacientes con arritmias no controladas, hipotensión arterial (< 90/50 mm Hg) o hipertensión no controlada;

− pacientes después de un accidente cerebrovascular ocurrido en los últimos 6 meses.

Pinap está contraindicado en pacientes con pérdida de visión en un ojo debido a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIAN), independientemente de si estuvo relacionada o no con el uso previo de inhibidores de la PDE5 (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la PDE5, incluyendo el tadalafilo, con estimuladores de la guanilato ciclasa, como riociguat, está contraindicada, ya que potencialmente podría provocar hipotensión sintomática (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Los estudios de interacción se realizaron para las dosis de 10 mg y 20 mg; los datos se proporcionan a continuación. En cuanto a los estudios de interacción en los que solo se utilizó tadalafilo a una dosis de 10 mg, no puede excluirse una interacción clínicamente significativa con el uso de dosis más altas.

Efecto de otros medicamentos sobre el tadalafilo.

Inhibidores del citocromo CYP450.

El tadalafilo se metaboliza principalmente por CYP3A4. El inhibidor selectivo de CYP3A4, ketoconazol (200 mg diarios), aumenta el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) del tadalafilo (10 mg) en 2 veces y la Cmáx en un 15 % respecto a los valores de AUC y Cmáx del tadalafilo solo. Ketoconazol (400 mg al día) aumenta el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) del tadalafilo (20 mg) en 4 veces y la Cmáx en un 22 %. Ritonavir, un inhibidor de la proteasa (200 mg dos veces al día) que inhibe CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, aumenta el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) del tadalafilo (20 mg) en 2 veces, sin cambiar la Cmáx. Aunque no se han estudiado interacciones específicas, otros inhibidores de la proteasa, como saquinavir, y otros inhibidores de CYP3A4, como eritromicina, claritromicina, itraconazol y jugo de pomelo, deben administrarse con precaución, ya que se espera que aumenten la concentración plasmática de tadalafilo cuando se usan conjuntamente (ver sección «Precauciones de uso»). Como consecuencia, puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas (ver sección «Reacciones adversas»).

Transportadores.

El efecto de transportadores, como la glucoproteína p, sobre la distribución del tadalafilo no es conocido. Por lo tanto, existe la posibilidad de una interacción medicamentosa mediada por la inhibición de transportadores.

Inductores del citocromo CYP450.

El inductor CYP3A4 rifampicina reduce el valor de AUC del tadalafilo en un 88 % en comparación con el valor de AUC al tomar solo tadalafilo (10 mg). Se puede suponer que esta reducción de concentración conduce a una disminución de la eficacia del tadalafilo; el grado de reducción de la eficacia es desconocido. La administración concomitante de otros inductores de CYP3A4, como fenobarbital, fenitoína y carbamazepina, también podría reducir la concentración plasmática de tadalafilo.

Efecto del tadalafilo sobre otros medicamentos.

Nitratos. Durante estudios clínicos, el tadalafilo (5 mg, 10 mg, 20 mg) mostró propiedades para potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. Por lo tanto, el uso de Pinap en pacientes que reciben tratamiento con nitratos orgánicos en cualquier forma está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»). Según los resultados de un estudio clínico con 150 pacientes que tomaron tadalafilo a una dosis de 20 mg al día durante 7 días y nitroglicerina a una dosis de 0,4 mg sublingual (con diferentes tiempos de administración), esta interacción duró más de 24 horas y no se observó después de 48 horas tras la última dosis de tadalafilo. Por lo tanto, si para un paciente al que se le ha prescrito Pinap en cualquier dosis (2,5–20 mg) el uso de nitratos es una necesidad médica por un estado amenazante para la vida, deben transcurrir al menos 48 horas tras la última toma de Pinap antes de administrar nitratos. En tal caso, la administración de nitratos debe realizarse bajo estricta supervisión médica con monitoreo adecuado de los parámetros hemodinámicos.

Medicamentos antihipertensivos (incluidos los bloqueadores de canales de calcio).

Durante la administración conjunta de tadalafilo (en dosis de 5 mg una vez al día o como dosis única de 20 mg) con el bloqueador α-adrenérgico doxazosina (4–8 mg al día), se observó un aumento significativo del efecto hipotensor de este último. Este efecto dura hasta 12 horas y puede manifestarse con síntomas individuales, incluyendo mareo. Esta combinación de medicamentos no se recomienda para su uso (ver sección «Precauciones de uso»).

En estudios de interacción con un número limitado de voluntarios sanos, no se informó sobre los efectos mencionados anteriormente con la administración conjunta de alfuzosina o tamsulosina. Debe tenerse precaución al prescribir tadalafilo a pacientes que reciben tratamiento con cualquier bloqueador α-adrenérgico, especialmente en personas de edad avanzada. El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima y aumentar gradualmente la dosis.

Durante estudios de farmacodinámica clínica, se evaluó el potencial del tadalafilo para potenciar los efectos hipotensores de medicamentos antihipertensivos. Se estudiaron las clases principales de medicamentos: bloqueadores de canales de calcio (amlodipino), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril), bloqueadores β-adrenérgicos (metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendroflumetiazida) y bloqueadores de receptores de angiotensina II (diferentes tipos y dosis, solos o en combinación con diuréticos tiazídicos, bloqueadores de canales de calcio, bloqueadores β-adrenérgicos y/o bloqueadores α-adrenérgicos). El tadalafilo (a una dosis de 10 mg, excepto en estudios de interacción con bloqueadores de receptores de angiotensina II y amlodipino, donde se estudió el efecto de la dosis de 20 mg) no mostró interacción significativa con las clases de medicamentos mencionadas anteriormente. En otro estudio de farmacología clínica se investigó la administración conjunta de tadalafilo (a una dosis de 20 mg) con varios medicamentos hipotensores (hasta cuatro). En pacientes que tomaban múltiples medicamentos antihipertensivos, los cambios en la presión arterial dependieron del nivel de control de la presión arterial. Así, en pacientes con hipertensión bien controlada, la reducción de la presión fue leve y comparable a la observada en voluntarios sanos. En pacientes con hipertensión no controlada, la reducción de la presión arterial fue mayor, aunque en la mayoría de los pacientes esta reducción no estuvo acompañada de síntomas hipotensores. En pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos antihipertensivos, el uso de tadalafilo a una dosis de 20 mg puede provocar una reducción de la presión arterial, que (excepto en el caso de la administración concomitante con bloqueadores α-adrenérgicos) generalmente es leve y clínicamente no significativa. El análisis de datos de estudios clínicos de fase III no mostró diferencias en las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes que recibieron tratamiento con tadalafilo con medicamentos antihipertensivos concomitantes y tratamiento solo con tadalafilo. A pesar de ello, es necesario proporcionar recomendaciones adecuadas sobre la posible reducción de la presión arterial a pacientes que están siendo tratados con medicamentos hipotensores y Pinap.

Riociguat.

Durante estudios preclínicos, se observó un efecto hipotensor aditivo con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. En estudios clínicos se demostró que riociguat potencia la acción hipotensora de los inhibidores de la PDE5. No hubo evidencia de un efecto clínico favorable de esta combinación en la población estudiada. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5, incluyendo el tadalafilo, está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la 5-α-reductasa.

Durante un estudio clínico que comparó la administración conjunta de tadalafilo a una dosis de 5 mg y finasterida a una dosis de 5 mg con placebo y finasterida a una dosis de 5 mg para aliviar los síntomas de hiperplasia benigna de próstata, no se detectaron nuevas reacciones adversas. Sin embargo, dado que no se han realizado estudios de interacción medicamentosa para evaluar los efectos del tadalafilo y los inhibidores de la 5-α-reductasa, debe tenerse precaución al prescribir tadalafilo a pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la 5-α-reductasa.

Sustratos de CYP1A2 (por ejemplo teofilina).

Durante un estudio de farmacología clínica, no se observó interacción farmacocinética con la administración conjunta de tadalafilo (a una dosis de 10 mg) y teofilina (inhibidor no selectivo de fosfodiesterasa). El único efecto farmacodinámico fue un ligero aumento de la frecuencia cardíaca (3,5 latidos/min). Debe considerarse la posibilidad de este efecto con la administración conjunta de tadalafilo y teofilina, aunque sea leve y sin relevancia clínica.

Etinilestradiol y terbutalina.

El tadalafilo aumentó la biodisponibilidad de formas orales de medicamentos con etinilestradiol. Este aumento de la biodisponibilidad puede esperarse con la administración conjunta con terbutalina (por vía oral), aunque las consecuencias clínicas de esta combinación son desconocidas.

Alcohol.

El alcohol (concentración máxima media del 0,08 %) no afectó la administración conjunta de tadalafilo (a una dosis de 10 o 20 mg). Tampoco se observaron cambios en la concentración de tadalafilo durante las siguientes 3 horas tras la administración conjunta de alcohol y tadalafilo. El alcohol se administró de forma que se alcanzara el nivel máximo de absorción de alcohol (en ayunas tras una noche de ayuno y sin alimentos durante 2 horas tras la administración de alcohol). La administración de tadalafilo (a una dosis de 20 mg) no provocó una reducción estadísticamente significativa en los valores medios de presión arterial con la administración de alcohol (0,7 g/kg o aproximadamente 180 ml de alcohol al 40 % (vodka) en un hombre de 80 kg de peso), aunque en algunos pacientes se observó mareo postural y hipotensión ortostática. La administración de tadalafilo con dosis más bajas de alcohol (0,6 g/kg) no provocó hipotensión, y el mareo se observó con la misma frecuencia que con el alcohol solo. El efecto del alcohol sobre las funciones cognitivas no se potenció con la administración conjunta de tadalafilo (a una dosis de 10 mg).

Medicamentos que se metabolizan con participación del citocromo P450.

No se espera que el tadalafilo cause una inhibición o inducción clínicamente significativa del aclaramiento de medicamentos que se metabolizan por isoformas de CYP450. En estudios clínicos se ha demostrado que el tadalafilo no inhibe ni induce las isoformas de CYP450, incluyendo CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 y CYP2C19.

Sustratos de CYP2C9 (por ejemplo R-varfarina).

El tadalafilo (a una dosis de 10 mg y 20 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC) de S-varfarina o R-varfarina (sustratos de CYP2C9), ni sobre el tiempo de protrombina inducido por varfarina.

Ácido acetilsalicílico.

El tadalafilo (a una dosis de 10 mg y 20 mg) no potenció el aumento del tiempo de sangrado provocado por el ácido acetilsalicílico.

Medicamentos antidiabéticos.

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción del tadalafilo con medicamentos antidiabéticos.

Características de uso.

Antes de iniciar el tratamiento con Pinap.

Antes de comenzar el tratamiento, el médico debe obtener un historial médico completo, realizar un examen físico del paciente, identificar las posibles causas subyacentes de la disfunción eréctil y de la hiperplasia benigna de próstata, y prescribir el tratamiento adecuado.

Antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, los médicos deben evaluar el estado cardiovascular del paciente, ya que existe cierto riesgo cardiovascular asociado con la actividad sexual. El tadalafilo tiene un efecto vasodilatador que puede provocar una disminución leve y transitoria de la presión arterial (véase la sección «Propiedades farmacológicas») y potenciar el efecto hipotensor de los nitratos (véase la sección «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento con tadalafilo para los síntomas de hiperplasia benigna de próstata, se debe examinar al paciente para descartar una posible carcinomatosis prostática y evaluar cuidadosamente el estado cardiovascular (véase la sección «Contraindicaciones»).

La evaluación de la disfunción eréctil debe incluir la identificación de la causa subyacente potencial y su tratamiento adecuado tras un examen médico apropiado. No se conoce si el tadalafilo es eficaz en pacientes que han sido sometidos a cirugía pélvica o a prostatectomía radical sin preservación de los nervios.

Sistema cardiovascular.

Durante el período poscomercialización y/o en ensayos clínicos se han notificado eventos graves cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio, muerte súbita cardíaca, angina inestable, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, dolor en el pecho, palpitaciones y taquicardia. La mayoría de los pacientes que presentaron estas reacciones adversas tenían factores de riesgo cardiovascular en su historial. Sin embargo, actualmente no es posible determinar con precisión si estos eventos están relacionados con los factores de riesgo, el uso de tadalafilo, la actividad sexual del paciente o una combinación de estos u otros factores.

En pacientes que reciben tratamiento concomitante con antihipertensivos, el tadalafilo puede potenciar la reducción de la presión arterial. Si se inicia la terapia diaria con Pinap, se debe considerar la necesidad clínica de ajustar la dosis del tratamiento antihipertensivo.

Debe administrarse Pinap con precaución a pacientes que toman bloqueadores α1, ya que en algunos pacientes la administración simultánea de estos medicamentos puede provocar hipotensión sintomática (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se recomienda la combinación de tadalafilo con doxazosina.

Órganos de la vista.

Se han notificado casos de deterioro visual, incluyendo coriorretinopatía serosa central (CRSC) y neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIAN), durante el uso de tadalafilo y otros inhibidores de la PDE5. La mayoría de los casos de CRSC desaparecieron espontáneamente tras la interrupción del tadalafilo. El análisis de datos de estudios observacionales mostró un aumento del riesgo de desarrollar NOIAN aguda en hombres con disfunción eréctil tras el uso de tadalafilo u otros inhibidores de la PDE5. Dado que este riesgo puede aumentar en todos los pacientes que toman tadalafilo, el médico debe advertir al paciente sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el uso de tadalafilo y buscar atención médica ante cualquier defecto visual súbito, pérdida de agudeza visual y/o distorsión visual (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pérdida o deterioro auditivo súbito.

Se han notificado casos de pérdida auditiva súbita tras el uso de tadalafilo. Independientemente de la presencia de otros factores de riesgo (como edad avanzada, diabetes, hipertensión o antecedentes de pérdida auditiva), los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de interrumpir el uso de tadalafilo y buscar atención médica ante cualquier deterioro o pérdida auditiva súbita.

Insuficiencia renal y hepática.

El uso diario de Pinap no se recomienda en pacientes con alteraciones renales graves debido al aumento de la exposición (AUC) al tadalafilo, la experiencia clínica limitada y la baja capacidad de eliminación del fármaco mediante diálisis.

Los datos clínicos sobre la administración diaria de tadalafilo en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según la escala de Child-Pugh) son limitados.

No se ha evaluado el uso diario del medicamento, ni para el tratamiento de la disfunción eréctil ni para la hiperplasia benigna de próstata, en pacientes con insuficiencia hepática. Antes de prescribir Pinap, el médico debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo individual del tratamiento.

Priapismo y deformidad anatómica del pene.

Si un paciente experimenta una erección que dura 4 horas o más, debe buscar atención médica inmediatamente. Si no se trata rápidamente, el priapismo puede causar daño tisular en el pene y pérdida permanente de la función eréctil.

Debe administrarse Pinap con precaución a pacientes con deformidades anatómicas del pene (como curvatura peneana, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o a pacientes con condiciones que puedan predisponer al priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Uso concomitante con inhibidores del CYP3A4.

Debe administrarse Pinap con precaución a pacientes que toman inhibidores del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, eritromicina), ya que su uso combinado con tadalafilo puede aumentar la exposición al tadalafilo (AUC) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con otros medicamentos para la disfunción eréctil.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso combinado de tadalafilo con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por ello, debe informarse a los pacientes de que no deben tomar Pinap en combinación con estos medicamentos.

Sodio.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg)/dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Lactosa.

El medicamento contiene monohidrato de lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Pinap no está indicado para su uso en mujeres.

Embarazo. Los datos sobre el uso de tadalafilo en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto ni el desarrollo postnatal. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de Pinap durante el embarazo.

Lactancia. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales indican que el tadalafilo se excreta en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el lactante. Pinap no debe usarse durante la lactancia.

Fertilidad. En perros se han observado efectos que podrían indicar una disminución de la fertilidad. En dos estudios clínicos se determinó que este efecto no se espera en humanos, aunque en algunos hombres se observó una reducción de la concentración espermática (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El efecto del tadalafilo sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es leve. Aunque la frecuencia de informes de mareo durante los estudios clínicos con placebo y con tadalafilo fue similar, los pacientes deben conocer cómo les afecta Pinap antes de conducir o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral.

Disfunción eréctil en hombres adultos.

La dosis recomendada es de 10 mg antes de la actividad sexual prevista, independientemente de la ingestión de alimentos. En pacientes en los que Pinap a la dosis de 10 mg no produce un efecto adecuado, puede administrarse una dosis de 20 mg.

El medicamento puede tomarse 30 minutos antes de la actividad sexual.

La frecuencia máxima recomendada de administración es de 1 vez al día.

Pinap en dosis de 10 mg y 20 mg está indicado para su uso antes de la actividad sexual prevista y no se recomienda para su uso diario.

Si se prevé un uso frecuente de Pinap (al menos dos veces por semana), un régimen de administración diaria con dosis más bajas de Pinap podría ser más adecuado, según elección del paciente y decisión del médico. Para estos pacientes, la dosis recomendada es de 5 mg/día aproximadamente a la misma hora. La dosis puede reducirse a 2,5 mg/día según la tolerancia individual. La conveniencia del uso diario prolongado debe evaluarse periódicamente.

Hiperplasia benigna de próstata en hombres adultos.

Para uso diario, la dosis recomendada es de 5 mg/día aproximadamente a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos. Para el tratamiento de hombres adultos con disfunción eréctil y síntomas de hiperplasia benigna de próstata, la dosis recomendada para uso diario es de 5 mg/día aproximadamente a la misma hora. En pacientes con intolerancia al tadalafilo a la dosis de 5 mg/día para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata, debe considerarse el uso de una terapia alternativa, dado que la eficacia del tadalafilo a la dosis de 2,5 mg/día para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata no ha sido evaluada.

Poblaciones de pacientes especiales.

Hombres de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis.

Hombres con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis máxima recomendada es de 10 mg (administración de Pinap según necesidad). No se recomienda el uso diario de Pinap en dosis de 2,5 mg o 5 mg para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave y hiperplasia benigna de próstata o disfunción eréctil (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Hombres con insuficiencia hepática.

Para el tratamiento de la disfunción eréctil, la dosis recomendada de Pinap es de 10 mg antes de la actividad sexual prevista, independientemente de la ingestión de alimentos (administración de Pinap según necesidad). Los datos clínicos sobre la seguridad del tadalafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh) son limitados; en caso de prescripción, el médico debe evaluar cuidadosamente los beneficios/riesgos individuales. No existen datos sobre el uso de tadalafilo en dosis superiores a 10 mg en pacientes con insuficiencia hepática. No se ha evaluado el uso diario de tadalafilo para el tratamiento de pacientes con hiperplasia benigna de próstata o disfunción eréctil en aquellos con alteraciones hepáticas, por lo que el médico debe evaluar cuidadosamente los beneficios/riesgos individuales de dicha terapia (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Hombres con diabetes mellitus. No se requiere ajuste de dosis.

Precauciones especiales para la eliminación.

El medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos normativos vigentes.

Niños.

No existen datos sobre el uso de tadalafilo en niños para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Sobredosificación.

Síntomas. Tras la administración única de tadalafilo hasta 500 mg en voluntarios sanos, y tras la administración múltiple de tadalafilo hasta 100 mg/día en pacientes, los efectos adversos fueron similares a los observados con dosis más bajas del medicamento.

Tratamiento. En caso de sobredosificación, debe aplicarse, si es necesario, un tratamiento sintomático estándar. La hemodiálisis tuvo un efecto insignificante sobre la eliminación de tadalafilo.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad del medicamento.

Los efectos indeseables notificados con mayor frecuencia durante el tratamiento de la disfunción eréctil o de la hiperplasia benigna de próstata fueron cefalea, dispepsia, dolor de espalda y mialgia, cuya frecuencia aumentaba con incrementos de la dosis de tadalafilo. Las reacciones adversas fueron de corta duración y generalmente de intensidad leve a moderada. La mayoría de los casos de cefalea con el uso diario de tadalafilo se observaron durante los primeros

10–30 días posteriores al inicio del tratamiento.

Datos tabulados de reacciones adversas.

La siguiente tabla contiene datos sobre reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas y estudios clínicos controlados con placebo (que incluyeron en total a 8022 pacientes que recibieron tadalafilo y 4422 pacientes que recibieron placebo), con uso de tadalafilo según necesidad y uso diario para el tratamiento de la disfunción eréctil, así como uso diario para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Muy frecuente (≥ 1/10)	Frecuente (≥ 1/100 hasta >1/10)	No frecuente (≥ 1/1000 hasta 1/100)	Raro (≥ 1/10000 hasta 1/1000)	Desconocido
Trastornos del sistema inmune
		Reacciones de hipersensibilidad	Angioedema2
Trastornos del sistema nervioso
	Cefalea	Vertigo	Alteración del flujo sanguíneo cerebral1 (incluyendo fenómenos hemorrágicos), pérdida de conciencia, ataque isquémico transitorio1, migraña2, convulsiones2, amnesia transitoria
Trastornos oculares
		Visión borrosa, sensación de dolor en los ojos	Defectos del campo visual, hinchazón de los párpados, hiperemia conjuntival, neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION)2, oclusión de la vena de la retina2	Coriorretinopatía serosa central
Trastornos del oído y del laberinto
		Zumbido en los oídos	Pérdida súbita de la audición
Trastornos cardíacos1
		Taquicardia, palpitaciones	Infarto de miocardio, angina inestable2, arritmia ventricular2
Trastornos vasculares
	Alientos de calor	Hipotensión3, hipertensión
Trastornos del sistema respiratorio
	Obstrucción nasal	Disnea, hemorragia nasal
Trastornos gastrointestinales
	Dispepsia	Dolor abdominal, vómitos, náuseas, reflujo gastroesofágico
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos
		Erupción cutánea	Urticaria, síndrome de Stevens-Johnson2, dermatitis exfoliativa2, hiperhidrosis (sudoración excesiva)
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo y óseo
	Dolor de espalda, mialgia, dolor en las extremidades
Trastornos renales y urinarios
		Hematuria
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas
		Erección prolongada	Priapismo, hemorragia del pene, hematospermia
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
		Dolor en el pecho1, edema periférico, fatiga	Hinchazón facial2, muerte súbita cardíaca1,2

1 La mayoría de los pacientes en los que se observaron estas reacciones adversas tenían factores de riesgo cardiovasculares en su historial (ver sección «Precauciones de uso»).

2 Reacciones adversas procedentes de estudios poscomercialización que no se observaron durante ensayos clínicos controlados con placebo.

3 Se notificó con mayor frecuencia cuando el tadalafilo se utilizó junto con agentes antihipertensivos.

Reacciones adversas individuales. Se notificó una frecuencia ligeramente mayor de anomalías en el ECG, principalmente bradicardia sinusal, en pacientes que recibieron tadalafilo una vez al día, en comparación con los pacientes que tomaron placebo. La mayoría de estas anomalías en el ECG no estuvieron asociadas con manifestaciones clínicas de reacciones adversas.

Grupos de pacientes especiales. Los datos sobre el uso de tadalafilo en pacientes mayores de 65 años durante los estudios clínicos, tanto para el tratamiento de la disfunción eréctil como para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, son limitados. Durante los estudios clínicos, al utilizar tadalafilo según necesidad (en dosis de 20 mg) para el tratamiento de la disfunción eréctil, se notificó diarrea con mayor frecuencia en pacientes mayores de 65 años. Durante los estudios clínicos con tadalafilo en dosis de 5 mg una vez al día para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, mareo y diarrea se observaron más frecuentemente en pacientes mayores de 75 años.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de caducidad. 3 años.

Condiciones de conservación. El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Debe guardarse en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Dosificación de 2,5 mg: 14 comprimidos por blíster, 1 o 2 blísteres por estuche de cartón.

Dosificación de 5 mg: 14 comprimidos por blíster, 1 o 2 blísteres por estuche de cartón.

Dosificación de 10 mg: 4 comprimidos por blíster, 1 o 2 blísteres por estuche de cartón.

Dosificación de 20 mg: 1 comprimido por blíster, 1 blíster por estuche de cartón;

o 2 comprimidos por blíster, 1, 2 o 4 blísteres por estuche de cartón;

o 4 comprimidos por blíster, 1 o 2 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Jenepharm S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Km 18 de la Avenida Maratonos, Pallini, 153 51, Grecia.