Perindopres® A

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PERINDOPRES® A (PERINDOPRES A)

Composizione:

Principi attivi: perindopril/amlodipina

PERINDOPRES® A 4 mg/5 mg

1 compressa contiene: perindopril terbutilammina 4 mg (corrispondente a 3,338 mg di perindopril) e amlodipina besilato 6,935 mg (corrispondente a 5 mg di amlodipina);

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale idrofobo, magnesio stearato.

PERINDOPRES® A 8 mg/10 mg

1 compressa contiene: perindopril terbutilammina 8 mg (corrispondente a 6,676 mg di perindopril) e amlodipina besilato 13,870 mg (corrispondente a 10 mg di amlodipina);

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale idrofobo, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

PERINDOPRES® A 4 mg/5 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta con faccia bisellata.

PERINDOPRES**®** A 8 mg/10 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta con faccia bisellata.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'Enzima di Conversione dell'Angiotensina (ACE), combinazioni. Inibitori dell'ACE e bloccanti dei canali del calcio. Perindopril e amlodipina. Codice ATC C09B B04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), enzima che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II. L'enzima di conversione o chinasi è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I nell'angiotensina II, un potente vasocostrittore, e inoltre causa la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, un aumento dell'attività renina plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'ACE inattiva la bradichinina, l'inibizione dell'ACE determina anche un aumento dell'attività del sistema chininico locale e circolante (e quindi attiva anche il sistema dei prostaglandini). Questo meccanismo d'azione è responsabile della riduzione della pressione arteriosa indotta dagli inibitori dell'ACE e in parte anche della comparsa di alcuni effetti indesiderati (ad esempio la tosse).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano attività nell'inibizione dell'ACE in condizioni sperimentali.

Efficacia clinica e sicurezza

Ipertensione arteriosa

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione arteriosa – lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che ortostatica.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca. Generalmente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare rimane invariata. L'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e persiste per almeno 24 ore: il rapporto T/R (efficacia massima/efficacia minima nel corso della giornata) del perindopril è compreso tra l'87 e il 100%. La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa avviene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. Alla sospensione del perindopril non si verifica rimbalzo pressorio. Il perindopril riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l'elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume nei vasi delle piccole arterie.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata (CAD)

Lo studio EUROPA è uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni. 12.218 pazienti adulti sono stati randomizzati nei due gruppi: 6.110 pazienti hanno assunto 8 mg di perindopril tert-butilammina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e 6.108 pazienti hanno assunto placebo. Hanno partecipato allo studio pazienti con CAD documentata e senza insufficienza cardiaca clinicamente confermata. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva anamnesi di infarto miocardico e/o di intervento di rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti nello studio ha ricevuto il perindopril in aggiunta alla terapia standard: antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e β-bloccanti. Il criterio primario di valutazione dell'efficacia era un endpoint combinato: mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco seguito da ripristino del ritmo. Il trattamento con perindopril tert-butilammina 8 mg (equivalente a perindopril arginina 10 mg) una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta statisticamente significativa dell'endpoint primario del 1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, IC 95% [9,4; 28,6] – p<0,001).

Amlodipina

L'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio) e blocca il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni.

Il meccanismo d'azione antiipertensivo dell'amlodipina è dovuto all'effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiarito, ma l'amlodipina riduce l'ischemia miocardica globale grazie ai seguenti effetti:

• l'amlodipina dilata le arteriole periferiche e quindi riduce la resistenza periferica totale (postcarico). Poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico di lavoro del cuore determina una riduzione del consumo energetico del miocardio e del suo fabbisogno di ossigeno;
• l'amlodipina determina inoltre una dilatazione parziale delle arterie coronarie principali e delle arteriole coronariche, sia nelle zone miocardiche non alterate che in quelle ischemizzate. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che ortostatica. Grazie all'inizio d'azione lento, l'amlodipina non provoca ipotensione acuta.

Nei pazienti con angina, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno aumenta il tempo totale di esercizio fisico, il tempo fino all'insorgenza dell'angina e il tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm, riduce la frequenza degli episodi anginosi e la necessità di utilizzare nitroglicerina. L'amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a modifiche dei livelli lipidici nel plasma, pertanto può essere utilizzata nei pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Pazienti con CAD

L'efficacia dell'amlodipina nella prevenzione di eventi clinici nei pazienti con CAD è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, indipendente, che ha coinvolto 1997 pazienti (confronto tra amlodipina ed enalapril riguardo alla riduzione degli episodi trombotici (studio CAMELOT)). Per 2 anni, 663 pazienti hanno assunto amlodipina 5-10 mg, 673 pazienti hanno assunto enalapril 10-20 mg e 655 pazienti hanno assunto placebo, in aggiunta alla terapia standard con statine, β-bloccanti, diuretici e acido acetilsalicilico. I principali risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 1. I risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato a un minor numero di ricoveri per angina e di interventi di rivascolarizzazione nei pazienti con CAD.

Tabella 1.

Numero di eventi clinici significativi nello studio CAMELOT

Uso nei pazienti con insufficienza cardiaca

Studi emodinamici e studi clinici controllati sul carico nei pazienti con insufficienza cardiaca (classe funzionale II-IV secondo la NYHA) hanno dimostrato che l'amlodipina non ha causato un peggioramento clinico in termini di tolleranza all'esercizio fisico, frazione di eiezione del ventricolo sinistro e sintomatologia clinica.

Lo studio PRAISE, controllato con placebo, aveva lo scopo di valutare l'effetto dell'amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca (classe funzionale III-IV secondo la NYHA) in trattamento con digossina, diuretici e inibitori dell'ACE. Lo studio ha mostrato che l'uso dell'amlodipina non ha comportato un aumento del rischio di mortalità né un aumento del rischio di eventi morbosi/mortalità legati all'insufficienza cardiaca. PRAISE-2 è uno studio a lungo termine, controllato con placebo, il cui obiettivo era valutare l'effetto dell'amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca (classe funzionale III-IV secondo la NYHA), senza sintomi clinici o dati oggettivi che confermassero o suggerissero una malattia ischemica. I pazienti inclusi nello studio assumevano da tempo inibitori dell'ACE, digitale e diuretici. Lo studio ha dimostrato che l'amlodipina non influenza la mortalità cardiovascolare complessiva. Nel corso dello studio, l'assunzione di amlodipina è stata associata a un aumento delle segnalazioni di edema polmonare.

ALLHAT – studio sui diversi tipi di trattamento per la prevenzione degli eventi cardiaci

Lo studio randomizzato in doppio cieco ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), uno studio sulla morbilità/mortalità, è stato condotto su pazienti con ipertensione arteriosa lieve o moderata per confrontare i seguenti farmaci attuali: amlodipina in dosi da 2,5 a 10 mg/die (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril in dosi da 10 a 40 mg/die (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea, rispetto al diuretico tiazidico clortalidone in dosi da 12,5 a 25 mg/die.

Hanno partecipato allo studio 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni, seguiti in media per 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, tra cui: infarto miocardico pregresso o ictus > 6 mesi prima dell'inclusione nello studio, oppure conferma di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (51,5% in totale), diabete di tipo II (36,1%), dislipidemia con colesterolo HDL < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'ECG o all'ecocardiografia (20,9%), fumo (21,9%).

Il punto finale primario dello studio era un endpoint combinato costituito da morte per malattia coronarica (MC) o infarto miocardico non fatale. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per l'endpoint primario tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone: rischio relativo 0,98, IC 95% (0,90–1,07), p=0,65. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, l'incidenza di insufficienza cardiaca (componente dell'endpoint cardiovascolare combinato) è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con clortalidone (10,2% contro 7,7%, rischio relativo 1,38, IC 95% [1,25–1,52], p<0,001). Tuttavia, non è stata osservata una differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone (rischio relativo 0,96, IC 95% [0,89–1,02], p=0,20).

Proprietà comuni a perindopril e amlodipina

Lo studio ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Antihypertensive Arm), uno studio sulla morbilità e mortalità, è stato condotto su 19.257 pazienti di età compresa tra 40 e 79 anni con ipertensione arteriosa e almeno 3 dei seguenti fattori di rischio cardiovascolari: ipertrofia ventricolare sinistra (evidenziata all'ECG o all'ecocardiografia), altre alterazioni all'ECG, diabete di tipo II, malattia arteriosa periferica, ictus pregresso o attacco ischemico transitorio, sesso maschile, età ≥ 55 anni, microalbuminuria o proteinuria, fumo, rapporto tra colesterolo totale plasmatico e colesterolo HDL ≥ 6, storia familiare di malattia coronarica precoce. L'obiettivo principale dello studio era valutare e confrontare gli effetti a lungo termine di due regimi di terapia antipertensiva prolungata su un endpoint combinato costituito da infarto miocardico non fatale (incluso l'infarto miocardico silente) e morte per malattia coronarica (MC), ovvero amlodipina in associazione a perindopril, aggiunto se necessario per ridurre la pressione, rispetto alla terapia con atenololo in associazione al diuretico bendroflumetiazide, aggiunto se necessario per ridurre la pressione. Alla fine dello studio, la maggior parte dei pazienti (78%, 14.974 su 19.242) assumeva almeno due farmaci antipertensivi, mentre solo il 15% (1.401 su 9.634) e il 9% (857 su 9.608) assumevano rispettivamente monoterapia con amlodipina o atenololo. Lo studio è stato interrotto precocemente dopo una media di 5,5 anni di osservazione su raccomandazione del Comitato di monitoraggio dei dati sulla sicurezza (Data Safety Monitoring Board – DSMB), a causa di una mortalità significativamente più alta nel gruppo trattato con atenololo rispetto al gruppo trattato con amlodipina.

I risultati dello studio hanno mostrato una riduzione non significativa del 10% dell'endpoint primario (infarto miocardico non fatale, incluso quello asintomatico, e morte per malattia coronarica) nel gruppo trattato con la combinazione amlodipina/perindopril rispetto al gruppo atenololo/bendroflumetiazide. Tuttavia, si è osservata una riduzione significativa di tutti gli endpoint secondari (ad eccezione dell'insufficienza cardiaca fatale e non fatale) nel gruppo trattato con amlodipina/perindopril.

Endpoint:

Tabella 2.

Farmacocinetica.

La velocità e il grado di assorbimento del perindopril e dell’amlodipina, sia come principi attivi singoli che nella combinazione fissa Perindopres® A, non differiscono in modo significativo.

Perindopril

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di trasformazione del perindopril nel plasma è di 1 ora. Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assunta raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del metabolita attivo, perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il medicinale forma 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta 3-4 ore dopo l’assunzione.

L’assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato, riducendone quindi la biodisponibilità; pertanto, si raccomanda di assumere la dose giornaliera di perindopril arginina una volta al giorno, al mattino, prima dei pasti. Si osserva una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’ACE, ma questo valore è dipendente dalla dose. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine. L’emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore. La condizione di equilibrio plasmatico si raggiunge dopo 4 giorni dall’inizio del trattamento.

L’eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pertanto, il normale monitoraggio clinico dovrà includere un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio. Il clearanc dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min. La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearanc epatico del perindopril si riduce della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Di conseguenza, in questi pazienti non è necessario aggiustare la dose (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Amlodipina

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina, il principio attivo viene ben assorbito e raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 6-12 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina. L’emivita di eliminazione dal plasma è di circa 35-50 ore, consentendo una somministrazione una volta al giorno. L’amlodipina viene principalmente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti inattivi. Il 60% dei metaboliti viene eliminato attraverso le urine e il 10% in forma invariata.

Uso nei pazienti anziani: il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina è simile nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearanc di amlodipina e, di conseguenza, all’aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e dell’emivita. L’aumento dell’AUC e del tempo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrispondeva alle caratteristiche legate all’età dei pazienti studiati.

Uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica: i dati clinici disponibili sull’uso dell’amlodipina in pazienti con compromissione della funzione epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearanc di amlodipina è ridotto, con conseguente prolungamento dell’emivita e aumento dell’AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa e/o cardiopatia ischemica (quando è necessario il trattamento con perindopril e amlodipina).

Controindicazioni.

Associate al perindopril:

• ipersensibilità alla sostanza attiva o ad altri inibitori dell’ACE;
• angioedema anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE;
• angioedema congenito o idiopatico;
• gravidanza o progetto di gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»);
• associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»);
• associazione con sacubitril/valsartan. Perindopres® A non deve essere somministrato prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»);
• trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»);
• stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Associate all’amlodipina:

• ipotensione arteriosa grave;
• ipersensibilità alla sostanza attiva o ai derivati delle diidropiridine;
• shock, incluso lo shock cardiogeno;
• ostruzione dell’efflusso dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico acuto con emodinamica instabile.

Associate al medicinale Perindopres® A:

Tutte le controindicazioni sopra elencate relative ai singoli componenti del medicinale si applicano alla combinazione fissa Perindopres® A.

• Ipersensibilità a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni legate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore incidenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan non deve avvenire prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Farmaci che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Perindopres® A può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, come aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparina, immunosoppressori (come ciclosporina o tacrolimus), trimetoprim e la combinazione fissa con sulfametossazolo (co-trimoxazolo). L’assunzione contemporanea di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di Perindopres® A con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un monitoraggio frequente dei livelli di potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren. Nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia e mortalità cardiovascolare aumenta.

Trattamenti extracorporei. Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio in poliacrilonitrile) e l’afaresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Non è raccomandata l’associazione (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»)

Aliskiren. In tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete o compromissione renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia e mortalità cardiovascolare aumenta.

Dati pubblicati indicano che nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio coinvolti, l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi con un rigoroso controllo della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina. Esiste il rischio di aumento dell’incidenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride, ecc.) e sali di potassio.

Rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), in particolare nei pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi farmaci non sono raccomandati per l’associazione con perindopril (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Tuttavia, se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente dei livelli di potassio nel plasma. Per quanto riguarda l’uso di spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere la sezione «Farmaci il cui uso concomitante richiede particolare attenzione».

Litio. L’associazione di litio e inibitori dell’ACE non è raccomandata a causa della possibile riduzione dell’eliminazione renale del litio e conseguente aumento della sua tossicità (neurotossicità grave). Tuttavia, se tale combinazione è necessaria, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di litio nel siero (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Farmaci il cui uso concomitante richiede particolare attenzione

Studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ACE e farmaci ipoglicemizzanti (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nelle prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con insufficienza renale.

Diuretici. Nei pazienti in trattamento con diuretici, specialmente con alterato equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa all’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di ipotensione è ridotta se si sospende il diuretico, si aumenta il volume circolante o si assume sale prima di iniziare il perindopril, che deve essere introdotto a basse dosi con graduale aumento. Nell’ipertensione arteriosa, se il diuretico precedentemente somministrato ha potuto causare carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con inibitore dell’ACE (in tali casi il diuretico può essere ripreso successivamente) oppure l’inibitore dell’ACE deve essere iniziato a bassa dose con graduale aumento. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretico, l’inibitore dell’ACE deve essere iniziato alla dose minima, eventualmente dopo riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) nelle prime settimane di trattamento con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Richiede particolare attenzione l’associazione di eplerenone o spironolattone (dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di inibitore dell’ACE. Il mancato rispetto delle raccomandazioni per l’uso di questa combinazione comporta rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale) nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitore dell’ACE e diuretico dell’ansa. Prima di iniziare questa combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio settimanale di kaliemia e creatininemia durante il primo mese e mensile successivamente.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico (≥ 3 g al giorno). È possibile un’attenuazione dell’effetto antipertensivo con l’associazione di inibitori dell’ACE e FANS, come acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi. L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta, e di aumento del potassio plasmatico, specialmente nei pazienti con compromissione renale anamnestica. Tale combinazione deve essere usata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere idratati adeguatamente e la funzionalità renale deve essere monitorata all’inizio e periodicamente durante il trattamento.

Farmaci il cui uso concomitante richiede attenzione

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro. L’associazione di inibitori dell’ACE, inclusi perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio) può raramente causare reazioni simili a quelle dei nitrati (arrossamento del viso, vampate, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Interazioni legate all’amlodipina

Non è raccomandata l’associazione

Dantrolene (infusione). Negli studi sperimentali, dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene, si sono osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’associazione di antagonisti del calcio, come amlodipina, in pazienti con ipertermia maligna o sospetta ipertermia maligna.

Farmaci il cui uso concomitante richiede particolare cautela

Induttori del CYP3A4. L’associazione con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, durante e dopo l’associazione con induttori del CYP3A4, si deve monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose, specialmente con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni (hypericum perforatum)).

Inibitori del CYP3A4. L’associazione di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può aumentare la concentrazione di amlodipina. L’espressione clinica di queste modifiche farmacocinetiche può essere più marcata negli anziani. In tali casi, è necessario monitorare clinicamente e aggiustare la dose. Esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa nei pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. Si raccomanda un’osservazione attenta in tali pazienti.

Farmaci il cui uso concomitante richiede attenzione

L’associazione di amlodipina con altri farmaci antipertensivi può causare un effetto antipertensivo additivo.

Tacrolimus. L’associazione con amlodipina comporta un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus. Per evitare effetti tossici, è necessario monitorare i livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, aggiustarne la dose nei pazienti cui viene aggiunta amlodipina.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin). Inibitori della mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. L’associazione con inibitori della mTOR può aumentarne la concentrazione.

Ciclosporina. Studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina non sono stati condotti in volontari sani o altri soggetti, eccetto pazienti dopo trapianto renale, in cui si sono osservate fluttuazioni della concentrazione di ciclosporina con un aumento medio da 0 a 40%. Nei pazienti dopo trapianto renale che assumono amlodipina e ciclosporina, si deve monitorare il livello ematico di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina. L’uso di amlodipina a dosi multiple di 10 mg in combinazione con 80 mg di simvastatina ha aumentato del 77% la concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. I pazienti devono limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno.

Altre combinazioni

Studi clinici sull’interazione hanno dimostrato che amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina e warfarin.

Non è raccomandato l’uso di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, potenziando l’effetto ipotensivo.

Interazioni legate alla combinazione fissa Perindopres® A

Farmaci il cui uso concomitante richiede particolare cautela

Baclofene potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e la funzionalità renale e, se necessario, aggiustare la dose.

Farmaci il cui uso concomitante richiede attenzione

• Farmaci antipertensivi (come i beta-bloccanti) e vasodilatatori:

l’associazione può potenziare l’effetto ipotensivo di perindopril e amlodipina.

L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa e deve essere usata con cautela.

• Corticosteroidi, tetracosactide: attenuazione dell’effetto antipertensivo (per ritenzione idrosalina indotta dai corticosteroidi).
• Alfa-bloccanti (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.
• Amifostina: può potenziare l’effetto antipertensivo di amlodipina.
• Antidepressivi triciclici/agenti antipsicotropi/anestetici: potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.

Caratteristiche di impiego.

Tutte le precauzioni relative a ciascun componente del medicinale si applicano alla combinazione fissa Perindopres® A.

Precauzioni particolari relative al perindopril

Ipersensibilità/angioedema. Sono stati riportati casi rari di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso il perindopril (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Tale evento può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In questi casi, è necessario interrompere immediatamente l’assunzione di Perindopres® A e garantire un adeguato monitoraggio del paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei casi in cui l’edema interessi solo il volto e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora spontaneamente; l’uso di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L’angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Quando l’edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d’urgenza immediato, che può includere l’amministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretto controllo medico fino alla scomparsa completa e stabile dei sintomi.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’assunzione di inibitori dell’ACE possono presentare un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell’ACE (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non si era precedentemente verificato angioedema del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi di angioedema regrediscono dopo la sospensione dell’inibitore dell’ACE. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

L’associazione del perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racadotril), inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (gliptine) (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con racadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (gliptine) (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi con LDL aferesi. Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE sottoposti a plasmaferesi con LDL aferesi mediante dextran solfato. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante terapie desensibilizzanti con farmaci contenenti veleno d’api. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente gli inibitori dell’ACE, ma possono ripresentarsi se il trattamento viene ripreso in modo non cauto.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Sono stati osservati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell’ACE. La neutropenia è rara nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di rischio. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collagenopatie, in trattamento con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente se associati a compromissione renale. In alcuni pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril deve essere somministrato a questi pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati di segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione (mal di gola, febbre).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere paragrafo «Controindicazioni»). L’uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il calo della funzionalità renale può manifestarsi con lievi variazioni della creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati che indicano come l’associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del SRAA mediante associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con due inibitori del SRAA è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato solo sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non si raccomanda l’uso di questo medicinale in tali pazienti.

Precauzioni relative al perindopril

Ipotensione. Gli inibitori dell’ACE possono causare una riduzione improvvisa della pressione arteriosa. L’ipotensione sintomatica è rara nei pazienti con ipertensione non complicata e si verifica più frequentemente in pazienti con ipovolemia, ad esempio durante terapia con diuretici, dieta povera di sale, emodialisi, diarrea o vomito, o in pazienti con grave ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedere paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con alto rischio di ipotensione sintomatica, nonché in pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, in cui un eccessivo calo della pressione arteriosa potrebbe causare infarto del miocardio o ictus, durante il trattamento con Perindopres® A è necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa, la funzionalità renale e la concentrazione di potassio nel siero.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. Un’ipotensione transitoria all’inizio del trattamento non costituisce una controindicazione all’ulteriore assunzione del medicinale, che di solito può essere ripresa dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela a pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Alterazione della funzionalità renale. In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina <60 ml/min) si raccomanda un’adeguata titolazione della dose di ciascun componente del medicinale (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Il monitoraggio routinario dei livelli di potassio e creatinina nel sangue fa parte della pratica clinica abituale nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, in alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante può verificarsi un aumento reversibile dell’urea e della creatinina nel siero. Questo fenomeno è più comune in pazienti con insufficienza renale preesistente. La presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non era stata precedentemente diagnosticata una malattia renovascolare, si è osservato un aumento dell’urea e della creatinina nel siero, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Questo fenomeno è più frequente in pazienti con alterazione preesistente della funzionalità renale.

Insufficienza epatica. Raramente, l’assunzione di inibitori dell’ACE è stata associata a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una rapida necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di insorgenza di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti che sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con un inibitore dell’ACE devono interrompere il farmaco e sottoporsi a un’adeguata valutazione medica e terapia (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche razziali. Gli inibitori dell’ACE provocano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di altre razze. Come altri inibitori dell’ACE, il perindopril riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli ematici di renina più bassi in questi pazienti.

Tosse. È stata riportata tosse durante l’assunzione di inibitori dell’ACE. Questa tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia. Durante interventi chirurgici o anestesia, specialmente con anestetici che causano ipotensione, Perindopres® A può bloccare la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell’intervento chirurgico. Se si verifica ipotensione attribuibile a questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Ipokaliemia. In alcuni pazienti durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso il perindopril, è stata osservata un’aumentata concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. In pazienti con funzionalità renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale o ridotta funzionalità renale, età avanzata (oltre 70 anni), diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale a base di potassio, o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina. L’uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale a base di potassio, specialmente in pazienti con alterazione della funzionalità renale, può causare un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE si raccomanda cautela nell’uso di diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell’angiotensina, nonché un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l’associazione del perindopril con una delle sostanze sopra elencate è considerata appropriata, si raccomanda di somministrarli con cautela e di monitorare frequentemente il livello di potassio nel siero (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici durante il primo mese di trattamento con inibitori dell’ACE (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni relative all’amlodipina

L’efficacia e la sicurezza dell’amlodipina nel trattamento dell’emergenza ipertensiva non sono state dimostrate.

Scompenso cardiaco. L’amlodipina deve essere somministrata con cautela a questi pazienti. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con scompenso cardiaco grave (classe NYHA III-IV), l’incidenza di edema polmonare angioneurotico è risultata maggiore con l’amlodipina rispetto al placebo (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). Gli antagonisti del calcio, inclusa l’amlodipina, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con scompenso cardiaco congestizio poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità futura.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione dell’amlodipina è prolungata e l’AUC è elevata; le raccomandazioni posologiche non sono definite. Pertanto, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con le dosi più basse e con cautela, sia all’inizio del trattamento che durante l’aumento della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica potrebbe essere necessario un aggiustamento graduale della dose e un monitoraggio rigoroso.

Pazienti anziani. L’aumento della dose nei pazienti anziani deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafi «Farmacodinamica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale. L’amlodipina può essere somministrata a questi pazienti alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non dipendono dal grado di insufficienza renale. L’amlodipina non viene eliminata durante la dialisi.

Precauzioni relative al medicinale Perindopres® A

Informazioni importanti sugli eccipienti. Il medicinale contiene lattosio; pertanto, se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Interazioni. L’associazione di litio, farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o dantrolene con Perindopres® A non è raccomandata (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

L’uso del medicinale Perindopres® A è controindicato durante la gravidanza.

L’uso del medicinale non è raccomandato durante l’allattamento. Se necessario, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Gravidanza

Perindopril. L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante la gravidanza. Non esistono dati epidemiologici convincenti di rischio teratogeno con l’uso di inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza, tuttavia non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Nei casi in cui la prosecuzione del trattamento con inibitori dell’ACE è considerata obbligatoria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative antipertensive con dati di sicurezza dimostrati durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza. È noto che l’assunzione di inibitori dell’ACE durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (compromissione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell’osso cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se l’assunzione di inibitori dell’ACE è avvenuta a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzione renale e la struttura cranica del neonato. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l’ipotensione arteriosa.

Amlodipina. I dati sulla sicurezza dell’uso di amlodipina in donne in gravidanza sono ancora insufficienti.

Negli studi sugli animali, effetti tossici sulla riproduzione sono stati osservati con dosi elevate. L’uso del medicinale durante la gravidanza è raccomandato solo se non esiste un trattamento alternativo più sicuro e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Allattamento

Perindopril. L’uso del perindopril durante l’allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Durante l’allattamento è preferibile prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente durante l’allattamento di neonati o lattanti prematuri.

Amlodipina. L’amlodipina passa nel latte materno. La dose assunta dal neonato è stata stimata su base trimestrale e si colloca tra il 3-7% con un valore massimo del 15% della dose assunta dalla madre. L’effetto dell’amlodipina sui neonati è sconosciuto. La decisione di continuare/sospendere l’allattamento o continuare/sospendere il trattamento con amlodipina deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento con amlodipina per la madre.

Fertilità

Perindopril. Non sono stati osservati effetti sulla funzione riproduttiva o sulla fertilità.

Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull’eventuale impatto dell’amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. È noto che negli studi su ratti è stata osservata un’azione avversa sulla fertilità dei ratti maschi.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto di Perindopres® A sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. L’amlodipina può avere un lieve o moderato effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È possibile un’alterazione della reazione del conducente in caso di comparsa di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per uso orale.

Negli adulti si raccomanda di somministrare 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. La compressa non deve essere frazionata.

La dose deve essere stabilita individualmente per ogni paziente in base alle indicazioni terapeutiche, all'andamento della malattia e ai valori della pressione arteriosa.

La dose massima giornaliera è di 1 compressa di PERINDOPRES® A 8 mg/10 mg al giorno.

Per i pazienti appartenenti a gruppi a rischio – vedere la sezione «Avvertenze speciali».

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale e pazienti anziani (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti anziani; pertanto, durante il trattamento è necessario effettuare un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio.

PERINDOPRES® A può essere somministrato ai pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min e non deve essere somministrato ai pazienti con clearance della creatinina <60 ml/min. Per questi pazienti si raccomanda una titolazione individuale della dose di ciascun componente del medicinale separatamente.

In caso di buona tollerabilità, il dosaggio dell'amlodipina è lo stesso sia per i pazienti giovani che per quelli anziani. Nei pazienti anziani si raccomanda il regime posologico abituale, ma l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

La concentrazione plasmatica di amlodipina non dipende dal grado di alterazione della funzionalità renale.

L'amlodipina non viene eliminata durante la dialisi.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). Non esistono raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate; pertanto, la titolazione della dose deve essere effettuata con cautela, iniziando dalle dosi più basse (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, è necessario titolare separatamente la dose di amlodipina e di perindopril. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica dell'amlodipina nei pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con le dosi più basse e aumentato gradualmente.

Popolazione pediatrica.

PERINDOPRES® A non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di studi clinici in questa popolazione.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale PERINDOPRES® A. I dati riguardanti il sovradosaggio volontario di amlodipina sono limitati.

Sintomi. I dati disponibili suggeriscono che l'assunzione di dosi molto elevate può causare una vasodilatazione periferica eccessiva e una possibile tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, potenzialmente prolungata, e di shock con esito fatale.

Raramente sono stati riportati casi di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con un'esordio ritardato (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento. L'ipotensione clinicamente significativa causata dal sovradosaggio di amlodipina richiede un trattamento cardiovascolare attivo, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati e un attento controllo del volume ematico circolante e della diuresi.

L'uso di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere indicato il lavaggio gastrico. Studi condotti su volontari sani hanno dimostrato che l'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'ingestione di 10 mg di amlodipina riduce la velocità di assorbimento del farmaco. L'amlodipina circola nel sangue sistemico fortemente legato alle proteine plasmatiche, pertanto l'uso dell'emodialisi non è efficace.

Le informazioni sul sovradosaggio di perindopril sono limitate. In caso di sovradosaggio con inibitori dell'ACE possono verificarsi ipotensione, shock circolatorio, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si raccomanda l'amministrazione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9%. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale. Si deve prendere in considerazione la possibilità di somministrare un'infusione di angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere eliminato dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). In caso di bradicardia persistente non responsiva al trattamento, può essere raccomandato l'uso di un pacemaker artificiale. È necessario effettuare un monitoraggio continuo dei parametri vitali, dei livelli sierici di elettroliti e della creatinina.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati con l'uso singolo di perindopril e amlodipina sono: edemi, sonnolenza, capogiri, cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento), alterazioni del gusto (disgeusia), pararestesie, disturbi visivi (inclusa diplopia), ronzio nelle orecchie, vertigini, palpitazioni, vampate, ipotensione (e sintomi correlati), dispnea, tosse, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, alterazioni del ritmo intestinale, diarrea, stitichezza, prurito, eruzioni cutanee, esantema, edema articolare (edema alle caviglie), crampi muscolari, aumento dell'affaticamento, astenia.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di perindopril o amlodipina sono riportati separatamente e classificati secondo il dizionario di terminologia medica standardizzata MedDRA per sistemi e organi, con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (>1/1000 fino a <1/100); raro (>1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Tabella 3.

*La frequenza è stata calcolata sulla base di segnalazioni spontanee di reazioni avverse osservate durante gli studi clinici.

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di condurre un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e/o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in una confezione blister; 3 confezioni blister in una scatola.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni «Fabbrica Farmaceutica Darницia».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.