Perindopres® A

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PÉRINDOPRES® A (PERINDOPRES A)

Composición:

Principios activos: perindopril/amlodipino

PÉRINDOPRES® A 4 mg/5 mg

1 tableta contiene: perindopril terbutilamina 4 mg (equivalente a 3,338 mg de perindopril) y amlodipino besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg de amlodipino);

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal hidrofóbico, estearato de magnesio.

PÉRINDOPRES® A 8 mg/10 mg

1 tableta contiene: perindopril terbutilamina 8 mg (equivalente a 6,676 mg de perindopril) y amlodipino besilato 13,870 mg (equivalente a 10 mg de amlodipino);

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal hidrofóbico, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

PÉRINDOPRES® A 4 mg/5 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica plana con ranura.

PÉRINDOPRES® A 8 mg/10 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica plana con ranura.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la ECA, combinaciones. Inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de calcio. Perindopril y amlodipino. Código ATC C09B B04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Perindopril

El perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II. La enzima convertidora o cinasa es una exopeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor, y también promueve la degradación del vasodilatador bradiquinina hasta un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA conduce a una disminución de la concentración de angiotensina II en el plasma sanguíneo, lo que incrementa la actividad de renina en plasma (debido a la supresión de la retroalimentación negativa sobre la liberación de renina) y reduce la secreción de aldosterona. Dado que la ECA inactiva la bradiquinina, su inhibición también provoca un aumento en la actividad del sistema calicreína-cinina circulante y local (y, por tanto, también activa el sistema de prostaglandinas). Este mecanismo de acción es responsable de la reducción de la presión arterial por los inhibidores de la ECA y parcialmente explica la aparición de ciertos efectos adversos (por ejemplo, tos).

El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos no muestran actividad en la inhibición de la ECA en condiciones experimentales.

Eficacia clínica y seguridad

Hipertensión arterial

El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en todos los grados de hipertensión arterial: leve, moderada y grave. La reducción de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como de pie.

El perindopril disminuye la resistencia vascular periférica, lo que conlleva una reducción de la presión arterial. Como consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo periférico sin afectar la frecuencia cardíaca. Habitualmente, también aumenta el flujo sanguíneo renal, mientras que la velocidad de filtración glomerular no se modifica. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza entre 4 y 6 horas tras una dosis única y se mantiene durante al menos 24 horas: la relación T/R (eficacia máxima/mínima durante el día) del perindopril oscila entre el 87 y el 100 %. La presión arterial disminuye rápidamente. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial se logra en un mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia. Tras la interrupción del tratamiento con perindopril, no se produce efecto rebote. El perindopril reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Estudios clínicos han demostrado que el perindopril posee propiedades vasodilatadoras. Mejora la elasticidad de las arterias grandes y reduce la relación entre el grosor de la pared y el lumen en las arterias pequeñas.

Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria estable confirmada (EC)

El estudio EUROPA fue un ensayo clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que duró 4 años. Se aleatorizaron 12218 pacientes adultos: 6110 pacientes recibieron 8 mg de perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) y 6108 pacientes recibieron placebo. Participaron pacientes con EC confirmada y sin insuficiencia cardíaca clínicamente evidente. En general, el 90 % de los pacientes habían sufrido previamente un infarto de miocardio y/o una intervención de revascularización. La mayoría de los pacientes del estudio recibieron perindopril además del tratamiento estándar: antiagregantes, fármacos hipolipemiantes y betabloqueantes. Los criterios principales de evaluación de eficacia fueron un punto final combinado: mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardíaco con reanimación exitosa. El tratamiento con perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a perindopril arginina 10 mg) una vez al día resultó en una reducción absoluta significativa del punto final primario del 1,9 % (reducción del riesgo relativo del 20 %, IC 95 % [9,4; 28,6]; p<0,001).

Amlodipino

El amlodipino es un inhibidor del flujo de iones calcio perteneciente al grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de los canales lentos de calcio o antagonista de iones calcio), que bloquea el flujo transmembrana de iones calcio hacia las células musculares lisas del miocardio y de los vasos sanguíneos.

El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre la musculatura lisa vascular. El mecanismo exacto por el cual el amlodipino reduce las manifestaciones de angina de pecho no está completamente definido, pero el amlodipino disminuye la isquemia total de carga mediante las siguientes acciones:

• El amlodipino dilata las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia vascular periférica total (poscarga). Dado que la frecuencia cardíaca no se modifica, la reducción de la carga cardíaca disminuye el consumo energético del miocardio y su demanda de oxígeno.
• El amlodipino también promueve parcialmente la dilatación de las arterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias, tanto en zonas miocárdicas normales como isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con angina de pecho vasoespástica (angina de Prinzmetal o angina variante).

En pacientes con hipertensión arterial, la administración de amlodipino una vez al día proporciona una reducción clínicamente significativa de la presión arterial durante 24 horas, tanto en posición supina como de pie. Debido a su inicio de acción lento, el amlodipino no provoca hipotensión aguda.

En pacientes con angina de pecho, la administración diaria de amlodipino aumenta el tiempo total de ejercicio físico, el tiempo hasta la aparición del episodio de angina y el tiempo hasta la depresión del segmento ST en 1 mm, reduce la frecuencia de los episodios de angina y disminuye la necesidad de uso de nitroglicerina. El amlodipino no se asocia con efectos metabólicos negativos ni cambios en los niveles de lípidos en plasma, por lo que puede utilizarse en pacientes con asma, diabetes mellitus y gota.

Pacientes con EC

La eficacia del amlodipino en la prevención de eventos clínicos en pacientes con EC fue evaluada en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, independiente, que incluyó a 1997 pacientes (comparación de amlodipino frente a enalapril respecto a la reducción de eventos trombóticos: estudio CAMELOT). Durante 2 años, 663 pacientes recibieron amlodipino en dosis de 5-10 mg, 673 pacientes recibieron enalapril en dosis de 10-20 mg y 655 pacientes recibieron placebo, además del tratamiento estándar con estatinas, betabloqueantes, diuréticos y ácido acetilsalicílico. Los principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 1. Los resultados indican que el tratamiento con amlodipino se asoció con un menor número de hospitalizaciones por angina de pecho y de intervenciones de revascularización en pacientes con EC.

Tabla 1.

Número de eventos clínicos significativos en el estudio CAMELOT

Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca

Estudios de hemodinámica y estudios clínicos controlados de carga en pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional II-IV según la NYHA) mostraron que amlodipino no provocó una peor tolerancia clínica respecto a la capacidad de ejercicio físico, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ni la sintomatología clínica.

El objetivo del estudio PRAISE, controlado con placebo, fue evaluar el efecto de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional III-IV según la NYHA) que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA. El estudio mostró que el uso de amlodipino no incrementó el riesgo de mortalidad ni el riesgo de eventos relacionados con morbilidad/mortalidad debidos a insuficiencia cardíaca. PRAISE-2 fue un estudio prolongado y controlado con placebo cuyo objetivo fue evaluar el efecto de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional III-IV según la NYHA), sin síntomas clínicos ni datos objetivos que confirmaran o sugirieran una enfermedad isquémica subyacente. Los pacientes incluidos en el estudio recibían inhibidores de la ECA, digitálicos y diuréticos de forma mantenida. El estudio mostró que amlodipino no afecta la mortalidad cardiovascular total. Durante el estudio, el tratamiento con amlodipino se asoció con un mayor número de informes sobre edema pulmonar.

ALLHAT – Estudio sobre diferentes tipos de tratamiento para prevenir ataques cardíacos

El estudio aleatorizado, doble ciego, sobre morbilidad/mortalidad ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) se realizó en pacientes con hipertensión arterial leve a moderada, con el fin de comparar tratamientos farmacológicos actuales: amlodipino en dosis de 2,5–10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril en dosis de 10–40 mg/día (inhibidor de la ECA) como tratamiento de primera línea frente al diurético tiazídico clortalidona en dosis de 12,5–25 mg/día.

En el estudio participaron 33.357 pacientes hipertensos con edades superiores a 55 años, con un seguimiento medio de 4,9 años. Todos los pacientes presentaban al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, incluyendo: infarto de miocardio previo o ictus > 6 meses antes de la inclusión en el estudio, o confirmación de otra enfermedad cardiovascular aterosclerótica (51,5 % en total), diabetes mellitus tipo II (36,1 %), dislipidemia con HDL (lipoproteínas de alta densidad) < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo confirmada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9 %), tabaquismo (21,9 %).

El punto final primario del estudio fue combinado e incluyó muerte por enfermedad coronaria (EC) o infarto de miocardio no mortal. No se observó una diferencia estadísticamente significativa entre la terapia basada en amlodipino y la basada en clortalidona respecto al punto final primario: riesgo relativo 0,98, IC del 95 % (0,90–1,07), p = 0,65. En cuanto a los puntos finales secundarios, la frecuencia de aparición de insuficiencia cardíaca (componente del punto final cardiovascular combinado) fue significativamente mayor en el grupo que recibió amlodipino en comparación con el grupo que recibió clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, riesgo relativo 1,38, IC del 95 % [1,25–1,52], p < 0,001). Sin embargo, no se observó una diferencia significativa en la mortalidad por cualquier causa entre la terapia basada en amlodipino y la basada en clortalidona (riesgo relativo 0,96, IC del 95 % [0,89–1,02], p = 0,20).

Propiedades comunes de perindopril y amlodipino

El estudio ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – ramo antihipertensivo), un estudio de morbilidad/mortalidad, incluyó a 19.257 pacientes con edades comprendidas entre 40 y 79 años, con hipertensión arterial y al menos tres de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: hipertrofia del ventrículo izquierdo (detectada por ECG o ecocardiografía), otras alteraciones en el ECG, diabetes mellitus tipo II, enfermedad arterial periférica, ictus previo o ataque isquémico transitorio, sexo masculino, edad ≥ 55 años, microalbuminuria o proteinuria, tabaquismo, relación colesterol total/plasma colesterol HDL ≥ 6, antecedentes familiares de enfermedad coronaria a edad temprana. El objetivo principal del estudio fue evaluar y comparar los efectos a largo plazo de dos regímenes de tratamiento antihipertensivo sobre un punto final combinado: infarto de miocardio no mortal (incluyendo infarto de miocardio silente) y muerte por enfermedad coronaria. Específicamente, se comparó amlodipino en combinación con perindopril (añadido si era necesario para reducir la presión arterial) frente a atenolol en combinación con el diurético bendroflumetiazida (añadido si era necesario para reducir la presión arterial). Al final del estudio, la mayoría de los pacientes (78 %, 14.974 de 19.242) recibían al menos dos fármacos antihipertensivos, mientras que solo el 15 % (1.401 de 9.634) y el 9 % (857 de 9.608) recibían monoterapia con amlodipino o atenolol, respectivamente. El estudio se interrumpió prematuramente tras un seguimiento medio de 5,5 años por decisión del Comité de Supervisión de Datos de Seguridad (Data Safety Monitoring Board – DSMB), debido a una mortalidad significativamente mayor en el grupo tratado con atenolol en comparación con el grupo tratado con amlodipino.

Los resultados del estudio mostraron una reducción no significativa del 10 % en el punto final primario (infarto de miocardio no mortal, incluyendo infarto asintomático, y muerte por enfermedad coronaria) en el grupo que recibió la combinación amlodipino/perindopril en comparación con el grupo atenolol/bendroflumetiazida. Sin embargo, se observó una reducción significativa de todos los indicadores de los puntos finales secundarios (excepto insuficiencia cardíaca mortal y no mortal) en el grupo que recibió amlodipino/perindopril.

Puntos finales:

Tabla 2.

Farmacocinética.

La velocidad y el grado de absorción del perindopril y del amlodipino, tanto como medicamentos individuales como en la combinación fija de PERINDOPRES**®** A, no difieren significativamente.

Perindopril

Después de la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente. La concentración máxima en plasma se alcanza dentro de la primera hora. El tiempo de conversión del perindopril en plasma es de 1 hora. El perindopril es un profármaco. El 27 % de la cantidad total administrada de perindopril alcanza la circulación sistémica en forma del metabolito activo, perindoprilato. Además del metabolito activo perindoprilato, el medicamento genera cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas después de la administración.

La ingestión de alimentos reduce la conversión del perindopril en perindoprilato, disminuyendo así su biodisponibilidad; por lo tanto, se recomienda tomar la dosis diaria de perindopril arginina una vez al día, por la mañana, antes de las comidas. Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma. El volumen de distribución de la fracción no ligada de perindoprilato es aproximadamente de 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, aunque este valor es dependiente de la dosis. El perindoprilato se elimina por orina. El período de semivida final de la fracción no ligada es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza la concentración plasmática en estado de equilibrio a los 4 días desde el inicio del tratamiento.

La eliminación del perindoprilato se ralentiza en pacientes de edad avanzada, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal (ver sección «Instrucciones de uso»). Por lo tanto, el seguimiento médico habitual incluirá un monitoreo frecuente de los niveles de creatinina y potasio. El aclaramiento dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min. La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el aclaramiento hepático del perindopril se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (ver sección «Instrucciones de uso»).

Amlodipino

Después de la administración oral de dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien y alcanza su concentración máxima en sangre entre 6 y 12 horas tras la ingestión. La biodisponibilidad absoluta oscila entre el 64 % y el 80 %. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Los estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante en sangre se une a las proteínas plasmáticas.

La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino. El período de semivida en plasma es de aproximadamente 35-50 horas, lo que permite la administración del medicamento una vez al día. El amlodipino se metaboliza principalmente en el hígado, formando metabolitos inactivos. Alrededor del 60 % de los metabolitos se excretan por orina y el 10 % en forma inalterada.

Uso en pacientes de edad avanzada: el tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino es similar en pacientes mayores y más jóvenes. En pacientes de edad avanzada se observa una tendencia al descenso del aclaramiento del amlodipino, y por lo tanto, al aumento del área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC) y del período de semivida. El aumento del AUC y del tiempo de semivida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva correspondió a las características relacionadas con la edad de los pacientes estudiados.

Uso en pacientes con alteraciones de la función hepática: existe un número muy limitado de datos clínicos sobre la administración de amlodipino en pacientes con alteraciones de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento del amlodipino se reduce, lo que conduce a una prolongación del período de semivida y a un aumento del AUC en aproximadamente un 40-60 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión arterial y/o enfermedad isquémica del corazón (cuando se requiere tratamiento con perindopril y amlodipino).

Contraindicaciones.

Relacionadas con el perindopril:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquier otro inhibidor de la ECA;
• angioedema previo relacionado con un tratamiento anterior con inhibidores de la ECA;
• angioedema congénito o idiopático;
• embarazo o intención de embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• uso concomitante con medicamentos que contienen la sustancia activa aliskirina en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• uso concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe administrar PERINDOPRES® A antes de transcurridas 36 horas desde la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único funcional (véase la sección «Precauciones de uso»).

Relacionadas con el amlodipino:

• hipotensión arterial grave;
• hipersensibilidad a la sustancia activa o a derivados de la dihidropiridina;
• shock, incluido el shock cardiogénico;
• obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);
• insuficiencia cardíaca tras infarto agudo de miocardio con hemodinamia inestable.

Relacionadas con el medicamento PERINDOPRES® A:

Todas las contraindicaciones mencionadas anteriormente, relacionadas con cada uno de los componentes del medicamento, se aplican a la combinación fija PERINDOPRES® A.

• Hipersensibilidad a cualquier excipiente.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones relacionadas con el perindopril

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la administración simultánea de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirina, se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que afecte al SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperkalemia. El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman PERINDOPRES® A puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden provocar hiperkalemia, tales como: aliskirina, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, AINE, heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y la combinación fija con sulfametoxazol (cotrimoxazol). La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de PERINDOPRES® A con los medicamentos mencionados anteriormente. Si es necesario combinar estos medicamentos, deben usarse con precaución y se debe realizar un monitoreo frecuente del potasio en suero.

La administración concomitante está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»)

Aliskirina. En pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Métodos de tratamiento extracorpóreo. Los métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, tales como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato, aumentan el riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si es necesario realizar este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar una membrana de diálisis de otro tipo o un medicamento antihipertensivo de otra clase.

No se recomienda la administración concomitante (véase la sección «Precauciones de uso»)

Aliskirina. En cualquier otro paciente, al igual que en pacientes con diabetes o con alteraciones de la función renal, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Según datos publicados, en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con afectación de órganos diana, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia con medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

La doble bloqueo (es decir, la combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) puede emplearse en casos individuales con control riguroso de la función renal, el nivel de potasio y la presión arterial.

Estramustina. Existe riesgo de aumento de la frecuencia de reacciones adversas, como angioedema.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida, etc.) y sales de potasio.

Puede producirse hiperkalemia (posiblemente letal), especialmente en pacientes con insuficiencia renal (efecto hiperkalemizante aditivo). No se recomiendan estos medicamentos para su administración concomitante con perindopril (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si es necesario prescribirlos conjuntamente, deben usarse con precaución y se debe realizar un control frecuente del potasio en plasma. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, véase la sección «Medicamentos cuya administración concomitante requiere especial atención».

Litio. No se recomienda la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA debido al riesgo de aumento reversible de la concentración de litio en suero y, por tanto, al aumento de su toxicidad (neurotoxicidad grave). Sin embargo, si la necesidad de esta combinación está justificada, se recomienda controlar la concentración de litio en suero (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos cuya administración concomitante requiere especial atención

Estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos hipoglucemiantes (insulina, hipoglucemiantes orales) puede intensificar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno ocurre más frecuentemente durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en caso de insuficiencia renal.

Diuréticos. En pacientes que toman diuréticos, especialmente aquellos con desequilibrio hidroelectrolítico, puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensivo se reduce si se suspende el diurético, se aumenta el volumen sanguíneo circulante o se incrementa la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril, que debe comenzarse con dosis bajas y aumentar gradualmente. En hipertensión arterial, cuando el diurético previamente administrado haya podido causar déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, el uso del diurético puede reanudarse posteriormente) o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis bajas con aumento progresivo. En insuficiencia cardíaca congestiva con tratamiento previo con diuréticos, el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA debe comenzar con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En cualquier caso, debe controlarse la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Requiere especial atención la administración concomitante de eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg por día con dosis bajas de un inhibidor de la ECA. Si no se siguen las recomendaciones para prescribir esta combinación, existe riesgo de hiperkalemia (posiblemente letal) durante el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV según la NYHA y fracción de eyección <40 %, previamente tratados con un inhibidor de la ECA y un diurético de asa. Antes de prescribir esta combinación, debe asegurarse la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda realizar un monitoreo riguroso de la kaliemia y creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

AINE (antiinflamatorios no esteroideos), incluyendo ácido acetilsalicílico (≥3 g por día). Puede producirse un debilitamiento del efecto antihipertensivo al administrar inhibidores de la ECA con AINE, como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la COX-2 o AINE no selectivos. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal aguda, y elevar el nivel de potasio en plasma, especialmente en pacientes con antecedentes de alteración de la función renal. Esta combinación debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Es necesario restablecer el equilibrio hídrico y controlar la función renal al inicio del tratamiento con esta combinación y periódicamente durante el mismo.

Medicamentos cuya administración concomitante requiere atención

Simpatomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Oro. Al administrar conjuntamente inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, y medicamentos inyectables de oro (tiomalato sódico de oro), raramente pueden producirse reacciones similares a las provocadas por los nitratos (enrojecimiento facial, sofocos, náuseas, vómitos e hipotensión arterial).

Interacciones relacionadas con el amlodipino

No se recomienda la administración concomitante

Dantroleno (infusión). En estudios experimentales, tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno, se observaron fibrilación ventricular con resultado letal y colapso cardiovascular combinado con hiperkalemia. Debido al riesgo de hiperkalemia, se recomienda evitar la administración concomitante de antagonistas del calcio, como el amlodipino, en pacientes con hipertermia maligna o en quienes se sospecha su presencia.

Medicamentos cuya administración concomitante requiere especial precaución

Inductores de CYP3A4. Al administrar conjuntamente con inductores conocidos de CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por tanto, durante y tras la administración concomitante con inductores de CYP3A4, debe controlarse la presión arterial y ajustarse la dosis, especialmente con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, hipérico (hypericum perforatum)).

Inhibidores de CYP3A4. La administración concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede aumentar la concentración de amlodipino. La manifestación clínica de estos cambios farmacocinéticos puede ser más pronunciada en pacientes ancianos. En tales casos, es necesario realizar monitoreo clínico y ajustar la dosis. Existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial en pacientes que toman claritromicina en combinación con amlodipino. Se recomienda una observación cuidadosa en estos pacientes.

Medicamentos cuya administración concomitante requiere atención

La administración de amlodipino con otros medicamentos con propiedades antihipertensivas puede provocar un efecto antihipertensivo aditivo.

Tacrolimus. Al administrar conjuntamente con amlodipino, existe riesgo de aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus. Para evitar efectos tóxicos del tacrolimus, debe controlarse su nivel en sangre y, si es necesario, ajustarse su dosis en pacientes que comienzan a tomar amlodipino.

Inhibidores de la diana mecanística de la rapamicina (mTOR). Estos inhibidores de mTOR, como sirolimus, temsirolimus y everolimus, son sustratos de CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil de CYP3A. Al administrarse conjuntamente con inhibidores de mTOR, el amlodipino puede aumentar la concentración de estos últimos.

Ciclosporina. No se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras personas, excepto en pacientes tras trasplante renal, en quienes se observaron fluctuaciones en la concentración de ciclosporina con un aumento promedio del 0 al 40 %. En pacientes tras trasplante renal que toman amlodipino y ciclosporina, debe controlarse el nivel de ciclosporina en sangre y, si es necesario, reducirse la dosis de ciclosporina.

Simvastatina. La administración de amlodipino en dosis múltiples de 10 mg en combinación con 80 mg de simvastatina provocó un aumento del 77 % en la concentración de simvastatina en comparación con su uso como monoterapia. Se debe limitar la dosis de simvastatina a 20 mg por día en estos pacientes.

Otras combinaciones

En estudios clínicos sobre interacciones se ha demostrado que el amlodipino no afecta la farmacocinética de atorvastatina, digoxina y warfarina.

No se recomienda administrar amlodipino junto con toronja o jugo de toronja, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad, lo que intensificaría el efecto hipotensor.

Interacciones relacionadas con la combinación fija PERINDOPRES® A

Medicamentos cuya administración concomitante requiere especial precaución

El baclofeno potencia el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y la función renal, y ajustar la dosis si es necesario.

Medicamentos cuya administración concomitante requiere atención

• Agentes antihipertensivos (como los bloqueadores β) y vasodilatadores:

la administración concomitante de estos agentes puede potenciar el efecto hipotensor del perindopril y el amlodipino.

La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede provocar una disminución adicional de la presión arterial, por lo que deben prescribirse con precaución.

• Corticosteroides, tetracosactido: disminución del efecto antihipertensivo (por retención de agua y sales por los corticosteroides).
• Bloqueadores alfa (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): potencian el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de hipotensión ortostática.
• Amifostina: puede potenciar el efecto antihipertensivo del amlodipino.
• Antidepresivos tricíclicos/agentes antipsicóticos/anestésicos: potencian el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de hipotensión ortostática.

Características de uso.

Todas las precauciones relacionadas con cada uno de los componentes del medicamento se aplican a la combinación fija PERINDOPRES® A.

Precauciones especiales relacionadas con el perindopril

Hipersensibilidad/edema angioneurótico. Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril, se han notificado casos raros de aparición de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe interrumpirse inmediatamente la administración del medicamento PERINDOPRES® A y establecerse la supervisión médica necesaria hasta la desaparición completa de los síntomas. En los casos en que el edema afecte únicamente la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento, aunque la administración de medicamentos antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico que implica hinchazón de la laringe puede provocar un resultado fatal. En los casos en que el edema se extienda a la lengua, glotis o laringe con posible obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración de adrenalina y/o mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica continua hasta la desaparición completa y estable de los síntomas.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar edema angioneurótico al tomar inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); en algunos casos no se había observado previamente edema angioneurótico facial y el nivel de esterasa C-1 estaba dentro de lo normal. El diagnóstico de edema angioneurótico intestinal se realizó mediante tomografía computarizada, ecografía o intervención quirúrgica. Los síntomas del edema angioneurótico desaparecieron tras la suspensión del inhibidor de la ECA. En el diagnóstico diferencial del dolor abdominal en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, debe considerarse la posibilidad de edema angioneurótico intestinal (ver sección «Reacciones adversas»).

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración de sacubitrilo/valsartán debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la encefalopeptidasa neutral (ENP) (por ejemplo, racécadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya están recibiendo inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante aféresis de LDL. Se han notificado casos raros de reacciones anafilactoides potencialmente mortales en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante aféresis de LDL con dextrano sulfato. Estas reacciones anafilactoides pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de aféresis.

Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización. Se han notificado posibles reacciones anafilactoides en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante la terapia de desensibilización con medicamentos que contienen veneno de abeja. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el uso de inhibidores de la ECA, pero pueden reaparecer si se reinicia el tratamiento sin precaución.

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia. Se han registrado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que toman inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con mucha precaución en pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procaínamida, o en combinación de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. Algunos pacientes desarrollaron infecciones graves, a veces resistentes al tratamiento antibiótico intensivo. Si el perindopril debe administrarse a estos pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Además, los pacientes deben saber que deben informar sobre cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre).

Hipertensión renovascular. En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). La administración de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede presentarse con cambios mínimos en los niveles séricos de creatinina incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Doble bloqueo del SRAA. Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el doble bloqueo del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si se considera absolutamente necesario el tratamiento con dos bloqueadores del SRAA, este debe realizarse únicamente bajo supervisión especializada y con monitoreo frecuente y riguroso de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial. No deben administrarse inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Hiperaldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Precauciones relacionadas con el perindopril

Hipotensión. Los inhibidores de la ECA pueden causar una disminución repentina de la presión arterial. La hipotensión sintomática es rara en pacientes con hipertensión no complicada y ocurre más frecuentemente en pacientes con hipovolemia, por ejemplo, durante tratamiento con diuréticos, dieta sin sal, hemodiálisis, diarrea o vómitos, o en pacientes con hipertensión grave dependiente de renina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). En pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, así como en pacientes con enfermedad coronaria o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial podría provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, durante el tratamiento con PERINDOPRES® A debe vigilarse cuidadosamente la presión arterial, la función renal y la concentración sérica de potasio.

Si ocurre hipotensión, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse cloruro de sodio al 0,9 % por vía intravenosa. Una hipotensión transitoria al inicio del tratamiento no es una contraindicación para continuar el medicamento, que generalmente puede reanudarse tras la recuperación del volumen sanguíneo circulante y la normalización de la presión arterial.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/cardiomiopatía hipertrófica. Los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución en pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica).

Alteración de la función renal. En caso de insuficiencia renal (clearance de creatinina <60 ml/min), se recomienda un ajuste individual de la dosis de cada componente del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El monitoreo rutinario del nivel de potasio y creatinina en sangre forma parte de la práctica médica habitual en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, en algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional puede observarse un aumento reversible de la urea en sangre y de la creatinina sérica. Esto es más común en pacientes con insuficiencia renal. La presencia de hipertensión renovascular aumenta el riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. En algunos pacientes con hipertensión arterial, en quienes no se había detectado enfermedad renovascular antes del inicio del tratamiento, se desarrolló un aumento de la urea en sangre y de la creatinina sérica, generalmente leve y transitorio, especialmente cuando el perindopril se administraba junto con un diurético. Esto es más frecuente en pacientes con alteraciones preexistentes de la función renal.

Insuficiencia hepática. Rara vez, la administración de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. Los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA deben suspender el medicamento y recibir evaluación y tratamiento médicos adecuados (ver sección «Reacciones adversas»).

Características raciales. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril reduce menos la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en pacientes de otras razas, posiblemente debido a los bajos niveles séricos de renina en estos pacientes.

Tos. Se han notificado casos de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Esta tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia. Durante cirugía o anestesia, especialmente con anestésicos que provocan hipotensión, PERINDOPRES® A puede bloquear la formación de angiotensina II tras la liberación compensatoria de renina. El medicamento debe suspenderse un día antes de la cirugía. Si se desarrolla hipotensión y se considera que está causada por este mecanismo, el estado del paciente puede normalizarse aumentando el volumen sanguíneo circulante.

Hiperkalemia. En algunos pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril, se ha observado un aumento de la concentración sérica de potasio. Los inhibidores de la ECA pueden causar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto generalmente es leve. Los factores de riesgo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal o disminución de la función renal, edad avanzada (más de 70 años), diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica, y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio; o el uso de otros medicamentos que aumentan la concentración sérica de potasio (heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol) y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de la angiotensina. El uso de suplementos dietéticos que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. A los pacientes que toman inhibidores de la ECA se les debe administrar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de la angiotensina, y debe realizarse un monitoreo riguroso del nivel sérico de potasio y de la función renal. Si se considera adecuado el uso concomitante de perindopril con cualquiera de las sustancias mencionadas anteriormente, debe hacerse con precaución y con controles frecuentes del nivel sérico de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes con diabetes mellitus que toman medicamentos hipoglucemiantes orales o insulina, debe vigilarse cuidadosamente el nivel de glucemia durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones relacionadas con el amlodipino

No se ha demostrado la seguridad ni la eficacia del amlodipino en el tratamiento de la crisis hipertensiva.

Insuficiencia cardíaca. Debe administrarse amlodipino con precaución a estos pacientes. En un estudio prolongado controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clases funcionales III-IV según la NYHA), la frecuencia de edema pulmonar angioneurótico fue mayor con amlodipino que con placebo (ver sección «Farmacodinámica»). Los antagonistas del calcio, incluyendo el amlodipino, deben administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad futura.

Insuficiencia hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, la semivida de eliminación del amlodipino se prolonga y el valor del AUC es alto; no se han establecido recomendaciones de dosificación. Por lo tanto, el tratamiento con amlodipino debe iniciarse con las dosis más bajas y con precaución tanto al iniciar el tratamiento como al aumentar la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesario un ajuste gradual de la dosis y un monitoreo riguroso.

Pacientes de edad avanzada. El aumento de la dosis en pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución (ver secciones «Farmacodinámica» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia renal. El amlodipino puede administrarse a estos pacientes en dosis habituales. Las fluctuaciones de la concentración plasmática de amlodipino no dependen del grado de insuficiencia renal. El amlodipino no se elimina durante la diálisis.

Precauciones relacionadas con el medicamento PERINDOPRES® A

Información importante sobre excipientes. El medicamento contiene lactosa, por lo que si al paciente se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Interacciones. No se recomienda la administración concomitante de litio, medicamentos ahorradores de potasio, suplementos dietéticos que contengan potasio o dantroleno con PERINDOPRES® A (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso del medicamento PERINDOPRES® A está contraindicado durante el embarazo.

El uso del medicamento no se recomienda durante la lactancia. Si es necesario usar el medicamento, debe interrumpirse la lactancia.

Embarazo

Perindopril. El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el embarazo. No existen evidencias epidemiológicas convincentes de riesgo teratogénico con el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo, aunque no puede descartarse un ligero aumento de este riesgo. En los casos en que la continuación del tratamiento con inhibidores de la ECA sea considerada obligatoria, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con datos confirmados de seguridad durante el embarazo. Si durante el tratamiento se confirma un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo. Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo causa toxicidad fetal (alteración de la función renal, oligoamnios, retraso en la formación del hueso craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). Si el uso de inhibidores de la ECA ha tenido lugar desde el segundo trimestre de embarazo, se recomienda una ecografía para evaluar la función renal y la estructura craneal del recién nacido. Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA durante el embarazo deben ser vigilados para detectar y corregir oportunamente la hipotensión arterial.

Amlodipino. Actualmente, los datos sobre la seguridad del uso de amlodipino en mujeres embarazadas son insuficientes.

En estudios en animales, se observó un efecto tóxico sobre la reproducción con dosis altas. El uso del medicamento durante el embarazo solo se recomienda si no existe un tratamiento alternativo más seguro y si la enfermedad representa un riesgo mayor para la madre y el feto.

Período de lactancia

Perindopril. No se recomienda el uso de perindopril durante la lactancia debido a la falta de datos. Durante la lactancia, es preferible recurrir a un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor estudiado, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o un bebé prematuro.

Amlodipino. El amlodipino atraviesa la leche materna. La dosis recibida por el lactante se estimó en base trimestral y se encuentra en el rango del 3-7 %, con un valor máximo del 15 % de la dosis materna. El impacto del amlodipino en los lactantes es desconocido. La decisión sobre continuar/interrumpir la lactancia o continuar/interrumpir el tratamiento con amlodipino debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con amlodipino para la madre.

Fertilidad

Perindopril. No se observa efecto sobre la función reproductiva o la fertilidad.

Se han notificado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio. Los datos clínicos sobre el posible efecto del amlodipino sobre la fertilidad son insuficientes. Se sabe que en un estudio en ratas se observó un efecto adverso sobre la fertilidad de los machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento PERINDOPRES® A sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Puede alterarse la reacción del conductor si ocurren mareo, dolor de cabeza, debilidad, fatiga o náuseas. Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Vía oral.

Se recomienda administrar 1 comprimido al día a los adultos, preferiblemente por la mañana antes de las comidas. El comprimido no debe dividirse.

La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente, teniendo en cuenta las indicaciones de uso, la evolución de la enfermedad y los valores de la presión arterial.

Dosis máxima diaria: 1 comprimido de PERINDOPRES**®** A 8 mg/10 mg al día.

Pacientes con factores de riesgo: véase la sección «Precauciones de uso».

Pacientes con alteración de la función renal y pacientes de edad avanzada (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). La eliminación del perindoprilato se reduce en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada; por ello, durante el tratamiento es necesario realizar controles frecuentes de los niveles de creatinina y potasio.

PERINDOPRES**®** A puede administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min, pero no debe administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min. En estos pacientes se recomienda ajustar individualmente la dosis de cada componente del medicamento por separado.

Si se tolera bien, la dosificación de amlodipino es la misma para pacientes jóvenes y de edad avanzada. Para pacientes de edad avanzada se recomienda el régimen de dosificación habitual, pero el aumento de la dosis debe realizarse con precaución.

La concentración plasmática de amlodipino no depende del grado de alteración de la función renal.

El amlodipino no se elimina durante la diálisis.

Pacientes con alteración de la función hepática (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). No existen recomendaciones específicas sobre la dosificación en pacientes con alteración hepática leve o moderada; por lo tanto, el ajuste de la dosis debe realizarse con precaución, iniciando el tratamiento con las dosis más bajas (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Para seleccionar la dosis inicial y de mantenimiento óptima en pacientes con alteración de la función hepática, debe ajustarse por separado la dosis de amlodipino y perindopril. No se han realizado estudios de farmacocinética del amlodipino en pacientes con alteración hepática grave. En pacientes con alteración hepática grave, el tratamiento con amlodipino debe iniciarse con las dosis más bajas y aumentarse progresivamente.

Pacientes pediátricos.

PERINDOPRES**®** A no se recomienda en niños debido a la falta de estudios clínicos en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con el medicamento PERINDOPRES**®** A. Los datos sobre sobredosis intencionada de amlodipino son limitados.

Síntomas. Los datos disponibles sugieren que la ingestión de dosis muy elevadas puede provocar una vasodilatación periférica excesiva y taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica grave, posiblemente prolongada, y shock con desenlace letal.

Rara vez se ha notificado edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de la sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24-48 horas después de la administración) y requerir ventilación mecánica. Las primeras medidas de reanimación (incluyendo sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco pueden actuar como factores desencadenantes.

Tratamiento. La hipotensión clínicamente significativa provocada por sobredosis de amlodipino requiere asistencia cardiovascular activa, incluyendo monitoreo frecuente de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, y supervisión cuidadosa del volumen sanguíneo circulante y la diuresis.

La administración de un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, si no existen contraindicaciones. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ayudar a contrarrestar los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

En algunos casos, puede ser adecuado realizar lavado gástrico. Estudios en voluntarios sanos han demostrado que la ingestión de carbón activado a las 2 horas después de la toma de 10 mg de amlodipino reduce la velocidad de absorción del fármaco. El amlodipino presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, por lo que la hemodiálisis no es eficaz.

La información sobre sobredosis de perindopril es limitada. En caso de sobredosis con inhibidores de la ECA pueden presentarse hipotensión, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

En caso de sobredosis se recomienda la administración intravenosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. Si aparece hipotensión, debe colocarse al paciente en posición horizontal. Debe considerarse la posibilidad de administrar infusión de angiotensina II y/o administración intravenosa de catecolaminas. El perindopril puede eliminarse del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de bradicardia resistente al tratamiento, puede recomendarse el uso de un marcapasos artificial. Es necesario mantener un monitoreo continuo de los parámetros vitales, así como de los niveles séricos de electrolitos y creatinina.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas con el uso individual de perindopril y amlodipino son: edemas, somnolencia, mareo, cefalea (especialmente al inicio del tratamiento), alteración del gusto (disgeusia), parestesia, trastornos visuales (incluyendo visión doble), acúfenos, vértigo, palpitaciones, sofocos, hipotensión (y síntomas relacionados), disnea, tos, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia, alteración del ritmo de la defecación, diarrea, estreñimiento, picor, erupción cutánea, exantema, edema articular (edema de tobillos), calambres musculares, fatiga y astenia.

Las reacciones adversas observadas con el uso de perindopril o amlodipino se enumeran por separado y se clasifican según el diccionario de terminología médica estandarizada MedDRA por órganos y sistemas afectados, y con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1000 a <1/100); raras (>1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Tabla 3.

*La frecuencia se calculó a partir de datos de notificaciones espontáneas de reacciones adversas detectadas durante los estudios clínicos.

Notificación de reacciones adversas presuntas.

La notificación de reacciones adversas presuntas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas presuntas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres en una caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmacéutica Daritsa».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.