Pentacrata® IC

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PENTACRATA® IC

Composizione:

Principi attivi: metamizolo sodico monoidrato, paracetamolo, caffeina-benzoato sodico, fenobarbitale, fosfato emiidrato di codeina;

Ogni compressa contiene: metamizolo sodico monoidrato 300 mg, paracetamolo 200 mg, caffeina-benzoato sodico 50 mg (equivalente a 20 mg di caffeina), fenobarbitale 10 mg, fosfato emiidrato di codeina 9,5 mg (equivalente a 7 mg di base di codeina);

Eccipienti: amido di patata, gelatina, stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di colore bianco o bianco con sfumatura giallastra, di forma cilindrica piatta, con biconcavità. Sul lato di una delle facce della compressa è riportato il marchio registrato dell'azienda, sull'altra faccia è presente un solco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Analgesici. Altri analgesici e antipiretici. Pirazolidoni. Metamizolo sodico, combinazioni con psicoleptici.

Codice ATC N02B B72.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Medicinale combinato con effetto analgesico, antipiretico ed antiinfiammatorio.

Il metamizolo sodico è un derivato della pirazolone e appartiene ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Possiede proprietà analgesiche e antipiretiche ed esercita un’azione spasmolitica sulla muscolatura liscia delle vie biliari e urinarie e sulla muscolatura uterina.

Il paracetamolo è un analgesico non narcotico che blocca la cicloossigenasi (COX) prevalentemente nel sistema nervoso centrale (SNC), agisce sui centri del dolore e della termoregolazione ed esercita un effetto analgesico e antipiretico.

La caffeina stimola i centri psicomotori del cervello, esercita un’azione analettica, facilita il passaggio degli analgesici attraverso la barriera ematoencefalica, previene il collasso stimolando il centro vasomotore ed elimina gli effetti sedativi di altri componenti del medicinale.

Il fenobarbital contenuto nel medicinale esercita un’azione sedativa, spasmolitica e miorilassante e potenzia l’attività dei componenti analgesici.

La codeina è un analgesico narcotico i cui effetti sono simili a quelli della morfina, ma con un’azione analgesica notevolmente più debole e un effetto sedativo più lieve. La codeina è un analgesico centrale debole. Il suo effetto si manifesta attraverso l’interazione con i recettori oppioidi μ, sebbene abbia una bassa affinità per questi; l’effetto analgesico della codeina è determinato dalla sua trasformazione in morfina. È stato dimostrato che la codeina, specialmente in associazione con altri analgesici come il paracetamolo, è efficace nel trattamento del dolore nocicettivo acuto. La codeina riduce l’eccitabilità del centro della tosse. In dosi ridotte non provoca depressione del centro respiratorio, non altera la funzione dell’epitelio cigliato e non riduce la secrezione bronchiale.

Farmacocinetica

Il metamizolo sodico viene ben assorbito e rapidamente dal tratto gastrointestinale (TGI). Nella parete intestinale subisce idrolisi formando il metabolita attivo; il metamizolo inalterato non è presente nel sangue. Il legame del metabolita attivo con le proteine plasmatiche è del 50–60%. L’effetto terapeutico si manifesta entro 20–40 minuti dopo l’assunzione per via orale e raggiunge il massimo entro 2 ore. Viene metabolizzato nel fegato ed eliminato attraverso i reni.

Il paracetamolo viene rapidamente assorbito dal TGI e si lega alle proteine plasmatiche. Il tempo di dimezzamento nel plasma è di 1–4 ore. Viene metabolizzato nel fegato con formazione di glucuronide e solfato di paracetamolo. Viene eliminato principalmente attraverso i reni sotto forma di prodotti di coniugazione, mentre meno del 5% viene escreto inalterato.

La caffeina viene ben assorbita lungo tutto l’intestino. Viene metabolizzata nel fegato. Viene escreta nelle urine (10% in forma inalterata).

Il fenobarbital viene assorbito lentamente ma praticamente completamente dal TGI (80%) e si distribuisce uniformemente negli organi e nei tessuti dell’organismo. Attraversa le barriere istoematoencefalica e lattea ed entra nel latte materno. Penetra bene attraverso la placenta. Il fenobarbital si lega alle proteine plasmatiche per circa il 45%. La concentrazione massima nel sangue si osserva 1–2 ore dopo l’assunzione. L’effetto si manifesta entro 30–60 minuti. Viene metabolizzato nel fegato e induce gli enzimi microsomiali epatici. Viene eliminato lentamente dall’organismo, il che favorisce la cumulazione del fenobarbital. Il tempo di dimezzamento è di 2–4 giorni. Viene eliminato attraverso i reni principalmente sotto forma di metaboliti inattivi, fino al 25% della dose viene escreto inalterato. L’escrezione renale del fenobarbital inalterato dipende dal pH urinario e può aumentare in ambiente alcalino.

La codeina e i suoi sali vengono rapidamente assorbiti dal TGI. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima di codeina nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Grazie alla sua lipofilia, la codeina penetra rapidamente attraverso la barriera ematoencefalica, si accumula nel tessuto adiposo e in minor misura nei tessuti ad alto flusso ematico (polmoni, fegato, reni e milza). Il tempo di dimezzamento nel plasma è di 3–4 ore. Il rapporto tra l’effetto analgesico per via orale e quello intramuscolare è di circa 1 : 1,5. Viene metabolizzato nel fegato attraverso O- e N-demetilazione con formazione di morfina e norcodeina. La codeina e i suoi metaboliti vengono escreti attraverso i reni, principalmente come coniugati con l’acido glucuronico. La maggior parte dei prodotti di escrezione viene eliminata con le urine entro 6 ore e fino all’86% della dose viene eliminato dall’organismo entro 24 ore. Circa il 70% della dose viene escreto come codeina libera, il 10% come morfina libera e coniugata e un altro 10% come norcodeina libera o coniugata. Solo tracce dei prodotti di escrezione sono rilevabili nelle feci.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sindromi dolorose intense di diversa origine (dolore articolare, muscolare, nevralgie, dolore mestruale, mal di testa, mal di denti, emicrania). Stati influenzali e febbrili accompagnati da sintomi dolorosi e infiammatori.

Il medicinale è indicato per l'uso nei bambini di età pari o superiore a 12 anni per il trattamento del dolore acuto di intensità moderata che non risponde ad altri analgesici, come paracetamolo o ibuprofene (come principi attivi singoli).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla codeina o ad altri analgesici oppioidi, alla caffeina o ad altri derivati delle xantine (teofillina, teobromina), ai derivati della pirazolone o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale; periodo post-operatorio dopo interventi alle vie biliari; ulcera gastrica e duodenale in fase di esacerbazione; condizioni in cui è necessario evitare l'inibizione della peristalsi o in cui si sviluppa meteorismo; rischio di ostruzione intestinale paralitica, stitichezza cronica, gravi alterazioni della funzionalità renale e/o epatica; iperbilirubinemia congenita (incluso il morbo di Gilbert), pancreatite acuta, diabete mellito, ipertiroidismo, depressione respiratoria acuta, malattie respiratorie con dispnea e sindrome ostruttiva, asma bronchiale (gli oppiacei non devono essere utilizzati durante un attacco asmatico); malattie organiche del sistema cardiovascolare (inclusa aterosclerosi), insufficienza cardiaca scompensata, cardiopatia ischemica, infarto miocardico acuto, aritmie cardiache, ipertensione arteriosa, marcata ipotensione arteriosa, tendenza allo spasmo vascolare, trombosi, tromboflebite, malattie del sangue (in particolare agranulocitosi, leucopenia, neutropenia citostatica, neutropenia infettiva, trombocitopenia, anemia grave, anemia emolitica), deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, porfiria, miastenia, glaucoma, traumi cranici o condizioni associate ad aumento della pressione intracranica (oltre al rischio di depressione respiratoria e aumento della pressione intracranica, la codeina può influenzare la reazione pupillare e altre reazioni vitali nella valutazione dello stato neurologico); depressione, disturbi depressivi con tendenza al comportamento suicidario, stati di ipereccitabilità, disturbi del sonno (incluso l'insonnia), epilessia; dipendenza da alcol, droghe o farmaci (anche anamnestica); stato di ebbrezza alcolica.

L'uso del medicinale è controindicato in caso di sospetto di patologia chirurgica acuta nel paziente, fino alla conferma della diagnosi.

L'uso del medicinale è controindicato nei seguenti gruppi di pazienti:

• bambini di età inferiore ai 12 anni;
• bambini di età compresa tra 12 e 18 anni sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia per prevenire l'insorgenza di apnea ostruttiva nel sonno;
• bambini di età compresa tra 12 e 18 anni con funzionalità respiratoria compromessa;
• donne in stato di gravidanza o durante l'allattamento;
• pazienti di qualsiasi età con metabolismo ultrarapido mediato dal CYP2D6;
• pazienti anziani.

Non utilizzare contemporaneamente a β-bloccanti, antidepressivi triciclici, inibitori della monoamino ossidasi (MAO) e nei 2 settimane successive all'interruzione del trattamento con inibitori della MAO.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni legate al metamizolo sodico

Non somministrare il metamizolo sodico contemporaneamente a mezzi di contrasto radiologici, sostituti del sangue colloidali e penicillina. Il metamizolo sodico potenzia l'effetto degli ipoglicemizzanti orali, degli anticoagulanti indiretti, dei glucocorticosteroidi, dell'indometacina, del fenitoina e dell'ibuprofene, spostandoli dal legame con le proteine plasmatiche. Il metamizolo sodico può indurre enzimi coinvolti nei percorsi metabolici, compresi CYP2B6 e CYP3A4. L'uso contemporaneo di metamizolo sodico con bupropione, efavirenz, metadone, valproato, ciclosporina, tacrolimus e sertralina può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di questi farmaci, con possibile riduzione dell'effetto terapeutico. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso contemporaneo del metamizolo sodico con altri medicinali; la risposta clinica e/o i livelli plasmatici dei farmaci devono essere monitorati se necessario.

Il metamizolo sodico potenzia l'effetto sedativo dell'alcol. L'uso contemporaneo di metamizolo sodico con diuretici (furosemide) può ridurre l'effetto diuretico. I farmaci mielotossici aumentano la tossicità ematica. Sarcolysin, tiambutolo e farmaci che inibiscono l'attività del midollo osseo (in particolare preparati a base d'oro), quando somministrati con metamizolo sodico, aumentano il rischio di tossicità ematica, inclusa la leucopenia. Il metamizolo sodico in dosi elevate può aumentare la concentrazione plasmatica del metotrexato e potenziarne gli effetti tossici (soprattutto a livello del tratto gastrointestinale e del sistema emopoietico). L'uso contemporaneo di metamizolo sodico con altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) potenzia l'effetto analgesico e antipiretico e aumenta il rischio di effetti indesiderati additivi. Gli effetti indesiderati legati all'uso del metamizolo sodico sono potenziati dall'uso contemporaneo con altri analgesici non narcotici, antidepressivi triciclici, contraccettivi ormonali e allopurinolo. L'uso di metamizolo sodico in combinazione con clorpromazina o altri derivati della fenotiazina può causare ipotermia marcata. Gli effetti analgesici del metamizolo sodico sono potenziati da sedativi e tranquillanti (diazepam, trimetozina, ecc.). L'efficacia del metamizolo sodico è ridotta dall'uso contemporaneo con fenilbutazone, glutetimide, barbiturici e altri induttori degli enzimi microsomiali epatici, mentre è potenziata da codeina, bloccanti dei recettori H2 e propranololo.

Interazioni legate al paracetamolo

L'assorbimento del paracetamolo può aumentare con metoclopramide o domperidone e ridursi con colestiramina. La colestiramina non deve essere somministrata entro un'ora dall'assunzione del paracetamolo.

Farmaci che inducono enzimi microsomiali, come anticonvulsivanti e contraccettivi orali steroidei, possono accelerare il metabolismo del paracetamolo, riducendone la concentrazione plasmatica e aumentandone la velocità di eliminazione. I barbiturici riducono l'effetto antipiretico del paracetamolo. Farmaci che stimolano l'attività degli enzimi microsomiali, in particolare barbiturici, e l'alcol possono aumentare la epatotossicità del paracetamolo, specialmente in caso di assunzione di dosi tossiche. L'uso contemporaneo di paracetamolo con farmaci epatotossici aumenta il rischio di danno epatico. L'uso contemporaneo di alte dosi di paracetamolo con isoniazide aumenta il rischio di sindrome epatotossica.

Il probenecid inibisce il legame del paracetamolo con l'acido glucuronico, riducendo il suo clearance del 50%; pertanto, in caso di uso contemporaneo, la dose di paracetamolo deve essere ridotta.

Il paracetamolo può ridurre la biodisponibilità della lamotrigina, riducendone l'efficacia attraverso l'induzione del metabolismo epatico.

L'assunzione contemporanea di paracetamolo e zidovudina aumenta il rischio di neutropenia.

Il paracetamolo può influenzare il tempo di dimezzamento del cloramfenicolo. L'importanza clinica di questi dati non è nota. Non è necessario un monitoraggio routinario del paziente durante l'uso contemporaneo di paracetamolo e cloramfenicolo, ma tale interazione potenziale deve essere considerata, specialmente nei pazienti malnutriti.

Si raccomanda cautela nell'associazione di paracetamolo con floxacillina, poiché tale combinazione è associata ad acidosi metabolica con elevata differenza anionica, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

L'effetto anticoagulante del warfarin e di altri cumarinici può essere potenziato con aumento del rischio emorragico in caso di uso prolungato e quotidiano con paracetamolo; l'uso occasionale non ha effetti significativi.

Il paracetamolo riduce l'efficacia dei diuretici.

Non somministrare contemporaneamente ad alcol.

Interazioni legate alla caffeina

Nel caso di uso contemporaneo della caffeina con:

‒ farmaci anticonvulsivanti [barbiturici (inclusi pentobarbital, primidone), derivati dell'idantoina (in particolare fenitoina)] – accelerazione del metabolismo e aumento del clearance della caffeina;

‒ fluvoxamina, mexiletina – aumento della concentrazione plasmatica della caffeina;

‒ nicotina – aumento dell'eliminazione della caffeina;

‒ chetoconazolo, disulfiram, ciprofloxacina, norfloxacina, enoxacina, acido pipemidico – riduzione dell'eliminazione della caffeina e aumento della sua concentrazione plasmatica;

‒ metoxalene – riduzione dell'eliminazione della caffeina con possibile potenziamento dell'effetto e sviluppo di tossicità;

‒ cimetidina, contraccettivi ormonali, isoniazide – potenziamento dell'effetto della caffeina;

‒ β-bloccanti – riduzione reciproca degli effetti terapeutici (vedi sezione «Controindicazioni»);

‒ analgesici oppioidi, ansiolitici (incluso diazepam), ipnotici e sedativi – riduzione dell'effetto dei farmaci;

‒ ergotamina – aumento dell'assorbimento dell'ergotamina dal tratto gastrointestinale;

‒ clozapina – aumento della concentrazione plasmatica della clozapina;

‒ preparati di calcio – riduzione dell'assorbimento dei farmaci;

‒ teofillina e altri derivati delle xantine – riduzione del clearance dei farmaci, aumento del rischio di effetti farmacodinamici e tossici additivi;

‒ preparati di litio – aumento del clearance del litio (l'uso contemporaneo non è raccomandato);

‒ α- e β-adrenomimetici (incluso fenilpropanolamina), psicostimolanti, tireostatici, analgesici-antipiretici – potenziamento dell'effetto dei farmaci;

‒ glicosidi cardiaci – potenziamento dell'effetto e aumento della tossicità;

‒ inibitori della MAO, furazolidone, procarbazina e selegilina – possibile sviluppo di aritmie cardiache gravi o marcato aumento della pressione arteriosa.

La caffeina può potenziare l'effetto tachicardizzante di alcuni decongestionanti.

La caffeina può influenzare gli effetti dell'idrocilamide.

La caffeina è un antagonista dei farmaci anestetici, dei tranquillanti e di altri farmaci che deprimono il SNC, nonché un antagonista competitivo dei farmaci adenosinici.

L'uso contemporaneo del medicinale Pentacrata® IC con altri farmaci contenenti caffeina o con bevande contenenti caffeina può causare una stimolazione eccessiva del SNC. I pazienti devono evitare un consumo eccessivo di caffè o tè.

Interazioni legate al fenobarbital

Il fenobarbital induce gli enzimi epatici e quindi può accelerare il metabolismo di alcuni farmaci metabolizzati da questi enzimi [inclusi paracetamolo, salicilati, anticoagulanti indiretti, glicosidi cardiaci (digossina), farmaci antimicrobici (cloramfenicolo, doxiciclina, metronidazolo, rifampicina, sulfonamidi), antivirali, antimicotici (griseofulvina, itraconazolo), antiepilettici (anticonvulsivanti), psicotropi (antidepressivi triciclici), ormonali (estrogeni, progestinici, corticosteroidi, ormoni tiroidei), immunosoppressori (glucocorticosteroidi, ciclosporina, citostatici), antiaritmici, antiipertensivi (β-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio), ipoglicemizzanti orali, ecc.]. Il fenobarbital può influenzare la concentrazione ematica di fenitoina, carbamazepina e clonazepam. Il fenobarbital può accelerare il metabolismo dei contraccettivi orali, causandone la perdita di efficacia. Il fenobarbital aumenta la tossicità del metotrexato. Il fenobarbital potenzia l'effetto di analgesici, anestetici, neurolettici e tranquillanti. L'uso contemporaneo di fenobarbital con altri farmaci che deprimono il SNC può causare un potenziamento reciproco dell'effetto (effetto sedativo-ipnotico), con possibile depressione respiratoria. L'alcol potenzia l'effetto del fenobarbital e può aumentarne la tossicità. Farmaci con proprietà acide (acido ascorbico, cloruro di ammonio) e preparati contenenti acido valproico potenziano l'effetto dei barbiturici. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente valproato e fenobarbital, si deve monitorare la comparsa di segni di iperammoniemia. Nella metà dei casi registrati, l'iperammoniemia si è manifestata in forma asintomatica e non ha necessariamente portato a encefalopatia. Gli inibitori della MAO (inclusi furazolidone, procarbazina, selegilina) prolungano l'effetto del fenobarbital. La rifampicina può ridurre l'effetto del fenobarbital. L'uso combinato con preparati a base d'oro aumenta il rischio di danno renale. L'uso prolungato concomitante con FANS comporta un rischio di ulcere gastriche e sanguinamenti. L'uso contemporaneo di fenobarbital con zidovudina potenzia la tossicità di entrambi i farmaci.

Interazioni legate alla codeina

Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica (inclusi alterazioni dello stato mentale, disturbi del sistema nervoso autonomo e alterazioni neuromuscolari) in pazienti che assumevano oppioidi, specialmente in caso di uso contemporaneo con altri farmaci serotoninergici (inclusi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici, inibitori della MAO, vedi sezione «Controindicazioni»). Non si deve usare la codeina in combinazione con inibitori della MAO o nei 2 settimane successive all'interruzione del loro uso. L'uso di inibitori della MAO in combinazione con petidina è stato associato a grave eccitazione/depressione del SNC (inclusa ipertensione/ipotensione arteriosa). Nonostante tali effetti non siano documentati con la codeina, non si può escludere una possibile interazione (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

La codeina potenzia gli effetti dei depressori del SNC. L'uso contemporaneo di codeina con alcol può potenziare l'effetto ipotensivo e sedativo dell'alcol e il suo effetto depressivo sulla funzione respiratoria; con anestetici (incluso ossibutirato di sodio), antistaminici con proprietà sedative – possibile potenziamento della depressione del SNC e/o depressione respiratoria e/o potenziamento dell'ipotensione arteriosa; con neurolettici (inclusi tranquillanti fenotiazinici) – potenziamento degli effetti sedativo e ipotensivo; con ansiolitici, sedativi e ipnotici – potenziamento dell'effetto sedativo e aumento del rischio di depressione respiratoria.

L'uso di oppioidi in combinazione con farmaci sedativi, come benzodiazepine o farmaci con effetto simile alle benzodiazepine, aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma o esito letale a causa del potenziamento dell'effetto depressivo sul SNC. Le dosi dei farmaci e la durata del trattamento concomitante devono essere limitate (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

L'uso di codeina in combinazione con farmaci antiipertensivi può potenziare l'effetto ipotensivo.

La codeina rallenta l'assorbimento del mexiletina, riducendone l'effetto antiaritmico. L'uso contemporaneo di codeina e chinidina può ridurre notevolmente l'effetto analgesico della codeina a causa dell'effetto negativo della chinidina sul suo metabolismo.

Con l'uso di codeina in alte dosi, l'effetto dei glicosidi cardiaci (digossina e altri) può essere potenziato.

L'uso di codeina in combinazione con cloramfenicolo può aumentare la concentrazione plasmatica della codeina a causa dell'inibizione del suo metabolismo; con analgesici non narcotici – potenziamento dell'effetto analgesico; con farmaci antiulcera – la cimetidina può inibire il metabolismo della codeina, aumentandone la concentrazione plasmatica.

L'uso contemporaneo di codeina con farmaci antidiarroici, anticolinergici (ad es. atropina) o farmaci con effetto simile agli anticolinergici aumenta il rischio di stitichezza grave, che può portare a ostruzione intestinale paralitica e/o ritenzione urinaria.

La codeina antagonizza l'effetto di cisapride, metoclopramide e domperidone sulla peristalsi gastrointestinale.

Si deve evitare la premedicazione con oppioidi, poiché riducono la concentrazione plasmatica della ciprofloxacina.

L'uso con ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica degli analgesici oppioidi (in particolare della codeina).

Gli antidepressivi triciclici possono potenziare gli effetti depressivi degli analgesici oppioidi.

L'uso di codeina in combinazione con antagonisti oppioidi (ad es. buprenorfina, naloxone, naltrexone) può accelerare lo sviluppo della sindrome da astinenza.

L'uso di oppioidi può ostacolare lo studio dell'evacuazione gastrica, poiché ritardano lo svuotamento gastrico, e la visualizzazione epatobiliare con Technetium Tc 99m Disofenin, poiché la terapia oppioide può causare il restringimento dello sfintere di Oddi e aumento della pressione nelle vie biliari.

Caratteristiche di impiego.

Non utilizzare il medicinale per alleviare il dolore acuto addominale (prima della diagnosi della causa). Poiché il metamizolo sodico possiede proprietà antinfiammatorie e analgesiche, può mascherare i segni di infezione, i sintomi di malattie non infettive e le complicanze associate a sindrome dolorosa, rendendo così più difficile la loro diagnosi.

Rischio di danno epatico indotto dal farmaco

Sono stati riportati casi di epatite acuta, prevalentemente di tipo epatocellulare, in pazienti che assumevano metamizolo sodico, con manifestazioni che si sono presentate da alcuni giorni a diversi mesi dopo l'inizio del trattamento. I sintomi comprendevano un aumento dei livelli degli enzimi epatici nel siero, con o senza ittero, spesso in contesto di reazioni di ipersensibilità ad altri farmaci (ad esempio eruzioni cutanee, discrasia ematica, febbre ed eosinofilia) o in presenza di segni di epatite autoimmune. La maggior parte dei pazienti è guarita dopo l'interruzione del trattamento con metamizolo sodico; tuttavia, sono stati riportati casi isolati di progressione dell'insufficienza epatica fino al punto da richiedere il trapianto epatico.

Il meccanismo del danno epatico indotto dal metamizolo sodico non è completamente chiaro, ma i dati disponibili indicano un meccanismo immunologico di tipo allergico.

I pazienti devono essere informati della necessità di informare il medico in caso di comparsa di sintomi che indicano un danno epatico. In caso di sospetto danno epatico, il paziente deve interrompere l'assunzione di metamizolo sodico; è necessario valutare i parametri funzionali del fegato.

I casi di danno epatico durante il trattamento con metamizolo sodico sono molto rari, ma non è possibile calcolare con precisione la frequenza di questa reazione avversa. In alcuni pazienti si sono verificati recidive di danno epatico dopo la riassunzione di metamizolo sodico. Se in un paziente si è già verificato un danno epatico durante un precedente trattamento con metamizolo sodico e non sono state identificate altre cause del danno epatico, non si devono riutilizzare medicinali contenenti metamizolo sodico.

L'uso di metamizolo sodico può causare agranulocitosi. Per questo motivo, i pazienti devono essere avvertiti prima dell'inizio del trattamento che, in caso di comparsa di brividi, febbre, dolore alla gola, difficoltà di deglutizione, sanguinamento delle gengive, pallore cutaneo, astenia, vaginite o proctite, eruzioni cutanee o mucose, devono interrompere immediatamente l'assunzione del medicinale e consultare il medico.

Nei pazienti con malattie epatiche aumenta il rischio di epatotossicità del paracetamolo. Il rischio di sovradosaggio del medicinale è maggiore nei pazienti con danno epatico alcolico non cirrotico.

Il paracetamolo deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con disidratazione, deficit di glutathione, malnutrizione cronica, alterazioni della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare, VFG ≤ 50 ml/min), alterazioni della funzione epatica (vedi sezione «Controindicazioni»), nei pazienti con peso corporeo < 50 kg e in caso di assunzione concomitante di medicinali che influenzano la funzione epatica.

Sono stati riportati casi di alterazione della funzione epatica/insufficienza epatica in pazienti con deficit di glutathione.

Nei pazienti con livelli ridotti di glutathione (in particolare con infezioni gravi come sepsi), l'assunzione di paracetamolo aumenta il rischio di acidosi metabolica. I sintomi dell'acidosi metabolica includono respirazione profonda, accelerata o difficoltosa, nausea, vomito e perdita di appetito. In caso di comparsa di questi sintomi, è necessario consultare immediatamente il medico.

Si raccomanda di usare con cautela il paracetamolo in associazione con flucloxacillina a causa del rischio aumentato di acidosi metabolica con elevata differenza anionica, specialmente nei pazienti con sepsi, malnutrizione e altre condizioni associate a deficit di glutathione, nonché nei pazienti che assumono la dose giornaliera massima di paracetamolo. È necessario effettuare un monitoraggio accurato dello stato del paziente, compreso il controllo del livello di 5-ossoproline nelle urine.

Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti con artriti lievi che assumono analgesici ogni giorno e ai pazienti che assumono warfarin o farmaci simili con effetto anticoagulante.

L'uso del medicinale durante un attacco acuto di asma è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con asma bronchiale atopica e pollinosi esiste un rischio aumentato di reazioni di ipersensibilità. Il medicinale deve essere assunto con cautela in caso di ipersensibilità agli analgesici e ai FANS, in presenza di malattie allergiche, anche in anamnesi (a causa del rischio aumentato di shock anafilattico in questa categoria di pazienti).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con ulcera peptica e duodenale in fase di remissione, alterazioni della funzione epatica e renale (vedi sezione «Controindicazioni»), malattie della tiroide (incluso ipotiroidismo, vedi sezione «Controindicazioni»), malattie delle vie urinarie, ipercinesi, infezioni croniche delle vie respiratorie, polmonite, alterazioni della funzione respiratoria, intossicazione acuta da farmaci, durante trattamento con farmaci citostatici (solo sotto controllo medico). È necessario ridurre la dose del medicinale nei pazienti debilitati, nei pazienti con ipotensione arteriosa (vedi sezione «Controindicazioni»), ipertrofia prostatica, ipofunzione/insufficienza surrenale (ad esempio morbo di Addison), malattie infiammatorie intestinali, compresa colite ulcerosa non specifica e morbo di Crohn (la codeina riduce la peristalsi, aumenta il tono e la segmentazione intestinale e può aumentare la pressione nel colon) (vedi sezione «Controindicazioni»), con stenosi uretrale, stati convulsivi, pazienti in stato di shock. È necessario ridurre la dose del medicinale nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie renali (pielonefrite, glomerulonefrite) e nei pazienti che hanno recentemente subito interventi chirurgici sull'intestino (a causa della possibile riduzione della motilità GI) o sulle vie urinarie (questi pazienti sono più soggetti a ritenzione urinaria causata direttamente dallo spasmo dello sfintere uretrale e dalla stitichezza indotta dalla codeina). Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti con feocromocitoma (gli oppioidi possono stimolare il rilascio di catecolammine attraverso l'induzione del rilascio di istamina endogena). Nei pazienti con malattie delle vie biliari (in particolare calcolosi biliare) si deve evitare l'uso di analgesici oppioidi o usarli in combinazione con spasmolitici.

Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti il cui stato potrebbe peggiorare a causa dell'assunzione di oppioidi e ai pazienti che assumono depressori del SNC.

Rischio di sviluppo del sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in pazienti che assumevano oppioidi, specialmente in caso di assunzione concomitante con altri farmaci serotoninergici, inclusi SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici e inibitori della MAO (vedi sezione «Controindicazioni»). Se il trattamento concomitante con oppioidi è clinicamente giustificato, si raccomanda un adeguato monitoraggio medico del paziente. L'uso di petidina e possibilmente di altri analgesici oppioidi in pazienti che assumono inibitori della MAO può essere associato a reazioni molto gravi, talvolta letali. Se l'uso della codeina in pazienti che assumono inibitori della MAO è essenziale, si deve interrompere l'assunzione degli inibitori della MAO due settimane prima dell'inizio del trattamento con codeina (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Rischio associato all'assunzione concomitante di farmaci sedativi, come benzodiazepine o farmaci con effetto simile alle benzodiazepine

L'assunzione concomitante di codeina e farmaci sedativi, come benzodiazepine o farmaci con effetto simile alle benzodiazepine, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e esito letale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, la prescrizione di codeina in combinazione con farmaci sedativi è possibile solo in assenza di alternative terapeutiche. Se l'assunzione concomitante di codeina e farmaci sedativi è necessaria, si devono usare le dosi efficaci più basse e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Durante la terapia concomitante è necessario monitorare lo stato del paziente. I pazienti in trattamento concomitante e le persone che se ne prendono cura devono essere informati sui sintomi di depressione respiratoria e sedazione.

Metabolismo mediato dal CYP2D6

La codeina viene trasformata nel suo metabolita attivo – morfina – nel fegato tramite l'enzima CYP2D6. Se un paziente presenta carenza di questo enzima o se il CYP2D6 è completamente assente, non si otterrà un effetto analgesico adeguato. Fino al 7% della popolazione caucasica può presentare questa particolarità metabolica. Tuttavia, se un paziente ha un metabolismo accelerato mediato dal CYP2D6, esiste un rischio aumentato di effetti collaterali – sintomi di tossicità da oppioidi – anche con dosi normali. In questi pazienti, la trasformazione della codeina in morfina avviene rapidamente, portando a livelli ematici di morfina più elevati del previsto. I sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione mentale, sonnolenza, respirazione superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stitichezza e mancanza di appetito. Nei casi gravi possono manifestarsi sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono essere pericolosi e molto raramente letali.

I dati sulla prevalenza dei metabolizzatori accelerati tramite CYP2D6 nelle diverse popolazioni sono riportati di seguito:

Uso pediatrico postoperatorio

È stato riportato che l'uso di codeina nei bambini dopo tonsillectomia e/o adenoidectomia per prevenire l'insorgenza di apnea ostruttiva nel sonno ha raramente causato eventi avversi potenzialmente letali, inclusi esiti fatali (vedere la sezione «Controindicazioni»). Tutti i bambini avevano ricevuto dosi di codeina entro il range raccomandato. Tuttavia, ci sono evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori rapidi o estensivi della codeina.

Bambini con funzione respiratoria compromessa

L'uso di codeina è controindicato nei bambini la cui funzione respiratoria può essere compromessa da disturbi neuromuscolari, gravi malattie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie aeree superiori o dei polmoni, politraumi o interventi chirurgici estesi. Questi fattori possono aggravare i sintomi di tossicità da morfina.

Reazioni cutanee gravi

Durante il trattamento con fenobarbitale sono stati segnalati casi di reazioni cutanee potenzialmente letali, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Durante il trattamento con metamizolo sodico sono state registrate gravi reazioni cutanee avverse, comprese la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esiti fatali. Prima di iniziare la terapia con il medicinale Pentacrata® IC, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee. Durante il trattamento è necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di tali sintomi. Il rischio di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica è massimo nelle prime settimane di trattamento. In caso di comparsa di sintomi che indicano gravi reazioni cutanee avverse (ad esempio eruzioni cutanee progressive, spesso con vesciche, e coinvolgimento delle mucose), l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e in futuro non deve mai più essere utilizzato alcun medicinale contenente metamizolo sodico o fenobarbitale (vedere la sezione «Controindicazioni»). Una diagnosi precoce e l'interruzione immediata del farmaco sospettato come causa dei sintomi di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica consentono i migliori risultati terapeutici.

È necessario evitare l'uso prolungato del medicinale a causa della possibile cumulazione di fenobarbitale e dello sviluppo di dipendenza. I barbiturici sono caratterizzati da un sindrome da astinenza. Nei pazienti che potrebbero avere una dipendenza fisica, l'interruzione del trattamento deve avvenire gradualmente per evitare l'accelerazione dei sintomi da astinenza.

L'uso prolungato di caffeina può portare allo sviluppo di dipendenza psicologica.

L'uso regolare o prolungato di codeina può portare allo sviluppo di dipendenza psicologica e fisica. La codeina deve essere usata con cautela in pazienti con abuso di sostanze psicoattive (anche in anamnesi) o con disturbi psichici (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'uso improprio di codeina può portare a sovradosaggio e/o esiti fatali (vedere la sezione «Sovradosaggio»). Gli analgesici oppioidi riducono la salivazione, il che può favorire lo sviluppo di carie e candidosi della mucosa orale.

L'uso del medicinale può influenzare i risultati dei test antidoping negli atleti e degli esami di laboratorio per il dosaggio del glucosio nel sangue. L'uso di caffeina può causare un aumento falso del livello di acido urico nel sangue determinato con il metodo Bittner. La caffeina può aumentare i livelli di 5-idrossiindolacetico, acido vanilmandelico e catecolammine nelle urine, il che può portare a risultati falsi positivi nella diagnosi di feocromocitoma e neuroblastoma.

Durante il periodo di trattamento è possibile un'alterazione del colore delle urine in rosso (a causa dell'escrezione del metabolita del metamizolo sodico), senza significato clinico.

Il medicinale deve essere assunto alla dose efficace più bassa e per il periodo di tempo più breve necessario per controllare i sintomi.

Non superare le dosi raccomandate. In caso di sovradosaggio, è necessario rivolgersi immediatamente al medico, anche se il paziente si sente bene, a causa del rischio di danno epatico irreversibile (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

Non utilizzare il medicinale per un periodo superiore a quello stabilito senza consultare il medico. Se il medicinale viene utilizzato per più di 3 giorni, è necessario controllare la formula ematica (a causa della mielotossicità del metamizolo sodico), nonché i parametri di funzionalità epatica e renale.

Con l'uso prolungato o con dosi significativamente superiori alle dosi terapeutiche raccomandate, è possibile un aumento delle reazioni avverse.

Se i sintomi persistono per più di 3 giorni o, al contrario, lo stato di salute peggiora (compaiono febbre o segni di infezione secondaria), o compaiono effetti indesiderati, è necessario sospendere l'uso del medicinale e consultare il medico riguardo al proseguimento della terapia.

Non assumere il medicinale insieme ad altri farmaci contenenti metamizolo sodico, paracetamolo, caffeina, fenobarbitale o codeina.

Durante il trattamento con questo medicinale è vietato assumere bevande alcoliche.

Durante l'uso del medicinale non è consigliabile un eccessivo consumo di bevande contenenti caffeina (inclusi tè e caffè), poiché ciò potrebbe accentuare gli effetti indesiderati della caffeina, come vertigini, ipereccitabilità, insonnia, irrequietezza, ansia, irritabilità, cefalea, disturbi gastrointestinali e tachicardia.

L'uso prolungato di qualsiasi analgesico per il trattamento del mal di testa può portare a un peggioramento del dolore cranico. I pazienti devono essere informati che in tal caso devono consultare il medico e interrompere la terapia analgesica. Si deve sospettare l'insorgenza di cefalea da abuso di farmaci nei pazienti con mal di testa frequente o quotidiano nonostante l'uso regolare di farmaci per il mal di testa (o a causa dell'uso regolare di tali farmaci).

Durante l'uso del medicinale nei bambini è necessario un controllo medico costante (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Bambini»).

1 compressa del medicinale Pentacrata® IC contiene 1 mmol (o 23 mg) di sodio, pari al 1,15% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS per un adulto (2 g). I pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio devono usare questo medicinale con cautela.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Periodo di gravidanza

L'uso del medicinale durante la gravidanza è controindicato.

Un consumo giornaliero superiore a 200 mg di caffeina durante la gravidanza aumenta il rischio di aborto spontaneo o di nascita di un bambino con basso peso alla nascita.

I barbiturici aumentano la probabilità di malformazioni fetali. L'uso di fenobarbitale nel III trimestre di gravidanza può causare dipendenza fisica nel feto, con conseguente sindrome da astinenza nel neonato, caratterizzata da convulsioni, eccitabilità e disturbi della deglutizione. L'uso di fenobarbitale durante il parto può causare depressione respiratoria nel neonato.

È stato segnalato un possibile legame tra l'insorgenza di malformazioni respiratorie e cardiache nei neonati e l'uso di codeina nel I trimestre di gravidanza. L'uso regolare di codeina durante la gravidanza può causare dipendenza fisica nel feto, portando a sintomi di astinenza nel neonato. L'uso di codeina durante il parto può causare depressione respiratoria nel neonato. L'uso di analgesici oppioidi può causare stasi gastrica durante il parto, aumentando il rischio di polmonite da aspirazione nella madre.

Periodo di allattamento

L'uso del medicinale durante l'allattamento è controindicato.

Il paracetamolo e la caffeina sono escreti nel latte materno, ma in quantità clinicamente irrilevanti. Sebbene non siano stati osservati effetti tossici marcati della caffeina nei neonati allattati al seno, la caffeina può avere un effetto stimolante sul neonato.

Il fenobarbitale passa in quantità significativa nel latte materno e può causare depressione del SNC nel neonato.

Con l'uso alle dosi terapeutiche abituali, la codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a concentrazioni molto basse, che difficilmente possono avere effetti negativi sul neonato. Tuttavia, se la paziente è un metabolizzatore rapido tramite CYP2D6, nel latte materno può accumularsi un livello più elevato di morfina, il che in rari casi può causare sintomi potenzialmente letali di tossicità da oppioidi nel neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante il trattamento con questo medicinale si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari a causa della possibile insorgenza di effetti come confusione mentale, sonnolenza, vertigini, allucinazioni, disturbi visivi o convulsioni. Gli analgesici oppioidi potenziano gli effetti dell'alcol.

Modalità e dosaggio d'uso.

Il medicinale deve essere assunto per via orale.

La dose raccomandata per adulti e bambini a partire dai 12 anni di età è di 1 compressa da 1 a 3 volte al giorno. La dose singola massima è di 2 compresse, la dose giornaliera massima è di 3 compresse.

Non si deve superare la dose raccomandata.

La durata dell'uso continuativo del medicinale non deve superare i 3 giorni. Se i sintomi non scompaiono, è necessario consultare un medico. In casi eccezionali, su raccomandazione e sotto controllo medico, il periodo di trattamento può essere prolungato.

Neonati e bambini.

Il medicinale è indicato per l'uso in bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni per il trattamento del dolore acuto moderato che non risponde ad altri analgesici come il paracetamolo o l'ibuprofene (come principi attivi singoli) (vedere la sezione «Indicazioni»).

L'uso del medicinale è controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni, poiché esiste il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali dovute alla variabilità e imprevedibilità del metabolismo del codeina in morfina in questa fascia di età (vedere la sezione «Controindicazioni»).

La codeina non deve essere utilizzata in bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni ai quali viene praticata tonsillectomia e/o adenoidectomia, per prevenire l'insorgenza di apnea ostruttiva nel sonno, a causa del rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

La codeina non deve essere utilizzata in bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni con funzionalità respiratoria compromessa, a causa del rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

La codeina non deve essere utilizzata in bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni che sono metabolizzatori ultra-rapidi tramite CYP2D6 (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

Sovradosaggio.

In caso di primi sintomi di sovradosaggio, è necessario rivolgersi immediatamente a un medico.

Sovradosaggio di metamizolo sodico

Sintomi: ronzio auricolare, sonnolenza, sindrome convulsiva, delirio, alterazione della coscienza, debolezza, ipotermia, marcato abbassamento della pressione arteriosa, tachicardia, palpitazioni, agranulocitosi acuta, sindrome emorragica, insufficienza renale acuta, oliguria, anuria, disfagia, nausea, vomito, gastralgia/gastrite, insufficienza epatica, paralisi dei muscoli respiratori, dispnea.

Trattamento: induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di lassativi salini, enterosorbenti, diuresi forzata, terapia sintomatica diretta al sostegno delle funzioni vitali. Nei casi gravi è possibile effettuare emodialisi, emoperfusione o dialisi peritoneale. In caso di insorgenza di sindrome convulsiva, somministrare per via endovenosa diazepam e barbiturici ad azione rapida.

Sovradosaggio di paracetamolo

In caso di assunzione del medicinale in dosi superiori a quelle raccomandate, è necessario rivolgersi immediatamente al medico a causa del rischio di danni epatici. Il sovradosaggio di paracetamolo può causare insufficienza epatica, che potrebbe richiedere il trapianto del fegato o avere esito letale.

Sintomi. L'assunzione di oltre 12 g di paracetamolo o di oltre 150 mg di paracetamolo per chilogrammo di peso corporeo (a seconda del valore numerico inferiore della quantità di paracetamolo) può provocare un grave danno epatico. L'insorgenza del danno epatico, indicato dall'aumento dei livelli plasmatici delle transaminasi, può manifestarsi clinicamente dopo 8-36 ore dall'assunzione della dose eccessiva di paracetamolo. I marcatori biochimici del danno epatico raggiungono il loro massimo solo dopo 3-4 giorni dal sovradosaggio, i sintomi clinici del danno epatico si manifestano al massimo dopo 4-6 giorni dal sovradosaggio. L'assunzione di 5 g o più di paracetamolo può provocare danni epatici in pazienti con fattori di rischio (uso prolungato di carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifampicina, erba di San Giovanni o altri medicinali che inducono gli enzimi epatici; consumo regolare eccessivo di alcol; carenza del sistema glutathione, ad esempio disturbi del comportamento alimentare, fibrosi cistica, infezione da HIV, digiuno, fibrosi cistica, cachessia).

Sintomi del sovradosaggio di paracetamolo nelle prime 24 ore: pallore, nausea, vomito, perdita di appetito, dolore addominale. I segni clinici del sovradosaggio potrebbero non manifestarsi. Il danno epatico si verifica quando un metabolita tossico del paracetamolo (che normalmente viene neutralizzato dall'azione del glutathione con dosi normali di paracetamolo) si lega irreversibilmente ai tessuti epatici. Possono verificarsi alterazioni del metabolismo del glucosio e acidosi metabolica. In caso di intossicazione grave, l'insufficienza epatica può progredire fino a encefalopatia, emorragie, ipoglicemia, coma ed esito letale. L'insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta può manifestarsi con forte dolore alla schiena, ematuria, proteinuria e può svilupparsi anche in assenza di grave danno epatico. Sono stati segnalati aritmie cardiache e pancreatite.

Con l'uso prolungato di paracetamolo in dosi elevate, a livello del sistema emopoietico può svilupparsi pancitopenia, anemia aplastica, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, neutropenia. Con l'assunzione di dosi elevate, a livello del sistema nervoso centrale possono verificarsi capogiri, eccitazione psicomotoria, alterazioni dell'orientamento; a livello del sistema urinario – nefrotossicità (colica renale, nefrite interstiziale, necrosi papillare).

Trattamento. In caso di sovradosaggio è necessario un intervento medico immediato! Il paziente deve essere portato immediatamente in ospedale, anche in assenza di sintomi precoci di sovradosaggio. I sintomi possono limitarsi a nausea e vomito e non rispecchiare la gravità del sovradosaggio e il rischio di danno d'organo. La concentrazione plasmatica di paracetamolo deve essere misurata dopo 4 ore dall'assunzione del medicinale o più tardi (concentrazioni più precoci non sono affidabili). È efficace la somministrazione endovenosa di N-acetilcisteina entro 8 ore dall'assunzione della dose eccessiva di paracetamolo. L'efficacia dell'antidoto diminuisce drasticamente dopo questo periodo, tuttavia un ulteriore utilizzo di N-acetilcisteina fino a 24 ore dopo il sovradosaggio, e forse anche oltre, può essere parzialmente efficace. In assenza di vomito, può essere efficace la somministrazione orale di metionina entro 10-12 ore dal sovradosaggio. Può essere utile il trattamento con carbone attivo entro 1 ora dall'assunzione della dose eccessiva di paracetamolo. Non ci sono prove sufficienti sull'efficacia della lavanda gastrica in caso di sovradosaggio causato esclusivamente da paracetamolo.

Sovradosaggio di caffeina

L'assunzione del medicinale Pentacrata® IC in quantità tale da causare sintomi clinicamente evidenti di sovradosaggio di caffeina, probabilmente porterà a danni epatici causati dal sovradosaggio di paracetamolo.

Sintomi. Il sovradosaggio di caffeina può causare stati come mal di testa, vertigini, eccitazione emotiva, irrequietezza, nervosismo, irritabilità, agitazione, sensazione di ansia, eccitazione psicomotoria, pensieri e linguaggio incoerenti, confusione mentale, delirio, insonnia, ipersensibilità tattile o dolorosa, tremore, scatti muscolari, crisi convulsive (nelle forme acute – convulsioni tonico-cloniche), ronzio auricolare, febbre, respirazione accelerata, arrossamento del viso, vampate, aritmia, tachicardia, extrasistoli, nausea, vomito, talvolta con tracce di sangue; dolore nell'area epigastrica, disturbi gastrointestinali, aumento della frequenza urinaria, aumento del diuresi, disidratazione.

Trattamento. In caso di sovradosaggio di caffeina è necessaria la lavanda gastrica. L'assunzione di carbone attivo può essere efficace se assunta entro 1 ora dal sovradosaggio, tuttavia la possibilità di utilizzare carbone attivo può essere considerata entro 4 ore dall'assunzione della dose eccessiva di caffeina. È necessario mantenere la ventilazione polmonare, l'equilibrio idrosalino; è possibile l'emodialisi; in caso di crisi convulsive, somministrare per via endovenosa diazepam, fenobarbital o fenitoina. Non esiste un antidoto specifico, tuttavia come misura di supporto possono essere utilizzati antagonisti dei recettori β-adrenergici per ridurre gli effetti cardiotoxici.

Sovradosaggio di fenobarbital

Sintomi di intossicazione acuta da barbiturici di grado lieve o moderato: vertigini, aumento della stanchezza, fino a sonno profondo dal quale non è possibile svegliare il paziente. Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità: edema angioneurotico, prurito, eruzioni cutanee (in particolare orticaria).

Sintomi di intossicazione acuta grave da barbiturici: depressione del sistema nervoso centrale, fino a coma profondo, accompagnato da ipossia tissutale; respirazione superficiale, inizialmente accelerata, poi rallentata; depressione respiratoria, fino all'arresto respiratorio; depressione cardiovascolare, compresi disturbi del ritmo cardiaco, abbassamento della pressione arteriosa, fino a uno stato collassato; abbassamento della temperatura corporea, riduzione del diuresi, accelerazione del battito cardiaco o bradicardia, riduzione o assenza dei riflessi, nistagmo, mal di testa, atassia, nausea, debolezza.

Se non trattata, l'intossicazione può portare a esito letale per insufficienza circolatoria, paralisi respiratoria o edema polmonare.

Trattamento: terapia sintomatica (soprattutto monitoraggio delle funzioni vitali: respirazione, polso, pressione arteriosa); terapia intensiva se necessario. È necessario stabilizzare e normalizzare la respirazione e la circolazione. Per il trattamento dell'insufficienza respiratoria è necessaria la ventilazione artificiale, per il trattamento dello shock vanno somministrati plasma e sostituti del plasma. Se è trascorso poco tempo (non più di 6 ore) dall'assunzione della dose eccessiva di fenobarbital, è necessaria la lavanda gastrica seguita dall'assunzione di un sorbente (carbone attivo) e solfato di sodio. Per accelerare l'eliminazione del barbiturico dall'organismo, è possibile effettuare una diuresi forzata alcalina, nonché emodialisi e/o emoperfusione.

Sovradosaggio di codeina

I sintomi di sovradosaggio di codeina possono essere mascherati dalle manifestazioni cliniche di un grave danno epatico causato dal sovradosaggio di paracetamolo. In caso di sovradosaggio è necessaria un'assistenza medica immediata, anche in assenza di sintomi!

Sintomi. I primi segni di sovradosaggio di codeina sono nausea e vomito. La triade clinica del sovradosaggio di oppioidi comprende coma, pupille puntiformi (miosi) e depressione respiratoria, con successiva dilatazione delle pupille in caso di sviluppo di ipossia. La depressione respiratoria acuta può causare cianosi, respirazione rallentata o difficoltosa, sonnolenza, atassia, più raramente edema polmonare. Altri sintomi di sovradosaggio di oppioidi: apnea, dispnea, ipotermia, convulsioni (soprattutto nei bambini), confusione mentale, vertigini intense, sonnolenza marcata; nervosismo, irrequietezza, eccitazione emotiva, allucinazioni, ipotensione arteriosa e tachicardia (possibili, ma improbabili); bradicardia, insufficienza circolatoria, collasso, ritenzione urinaria, debolezza marcata. Possono osservarsi segni di liberazione di istamina. In caso di sovradosaggio di oppioidi sono stati segnalati casi di rabdomiolisi che hanno portato a insufficienza renale. Il sovradosaggio è accentuato dall'assunzione contemporanea di alcol e sostanze psicotrope. Una grave depressione del sistema nervoso centrale, in particolare depressione respiratoria, può svilupparsi in caso di assunzione concomitante di codeina con altri farmaci sedativi (incluso l'alcol) o con un superamento significativo della dose.

Trattamento. La terapia in caso di sovradosaggio di codeina comprende misure sintomatiche e di supporto generali, comprese misure per garantire la pervietà delle vie aeree e il monitoraggio delle funzioni vitali fino alla stabilizzazione delle condizioni del paziente. Una grave depressione della funzione respiratoria deve essere trattata con ventilazione artificiale e somministrazione di ossigeno. L'assunzione di carbone attivo è indicata se non è trascorso più di 1 ora dall'assunzione di codeina in dosi superiori a 350 mg negli adulti, o superiori a 5 mg per chilogrammo di peso corporeo nei bambini. È necessario somministrare naloxone in caso di insorgenza di coma o depressione respiratoria. Il naloxone è un antagonista competitivo con un'emivita breve, pertanto potrebbe essere necessaria la somministrazione ripetuta di dosi elevate nei pazienti con intossicazione grave. È necessario osservare il paziente per almeno 4 ore dopo l'amministrazione di naloxone o per 8 ore nei casi di somministrazione di formulazioni di naloxone a rilascio prolungato.

Effetti indesiderati.

Più spesso gli effetti indesiderati sono di natura temporanea e scompaiono dopo l’interruzione del trattamento.

Disturbi psichici: alterazioni cognitive, ridotta concentrazione, allucinazioni, incubi, ipereccitabilità, agitazione psicomotoria e alterazioni dell’orientamento, sensazione di paura, stato di ansia, irritabilità, nervosismo, sensazione di ansietà, improvvisi cambiamenti dell’umore, euforia, disforia, depressione, confusione mentale, dipendenza da farmaci (in caso di uso prolungato di dosi elevate), sviluppo di tolleranza.

Disturbi del sistema nervoso: aumento della pressione intracranica, cefalea, peggioramento del mal di testa (in caso di uso prolungato), vertigini, aumento dei riflessi, alterazioni della coordinazione motoria, atassia, tremore, crisi convulsive (soprattutto nei bambini), ipercinesi (nei bambini), rallentamento dei riflessi, debolezza, astenia, sonnolenza, insonnia, pararestesia.

Disturbi dell’organo della vista: costrizione della pupilla, alterazioni dell’acutezza visiva, fotofobia, disturbi della vista (in particolare visione offuscata, sdoppiamento degli oggetti visibili), miosi, nistagmo, congiuntivite.

Disturbi dell’organo dell’udito e dell’apparato vestibolare: vertigini.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: ulcere della mucosa orale, fotosensibilizzazione, arrossamento del viso, iperemia cutanea, dermatite esfoliativa, reazioni di ipersensibilità come eruzioni cutanee (solitamente eruzione generalizzata; eruzione eritematosa, eruzione maculopapulare, considerata sintomo del sindrome da ipersensibilità associato all’assunzione orale di codeina), orticaria, prurito, sudorazione eccessiva, porpora, gonfiore del viso, edema angioneurotico; reazioni cutanee gravi: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dermatite da farmaci, eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazione indotta da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: movimenti muscolari incontrollati, rigidità muscolare (in caso di somministrazione di alte dosi); con l’uso prolungato esiste il rischio di alterazioni dell’osteogenesi e sviluppo di rachitismo. Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sottoposti a terapia prolungata con fenobarbital. Il meccanismo d’azione del fenobarbital sul metabolismo osseo non è stato chiarito.

Disturbi del sistema cardiovascolare: sensazione di oppressione al petto, dolore al cuore, ipotensione ortostatica, riduzione della pressione arteriosa, collasso, aumento della pressione arteriosa, aritmia, tachicardia, bradicardia, extrasistole, palpitazioni, iperemia cutanea del viso, edemi.

Disturbi del sistema ematico e linfatico: ingrandimento dei linfonodi, pancitopenia, leucopenia, granulocitopenia (in caso di uso prolungato), neutropenia, leucocitosi, agranulocitosi, linfocitosi, trombocitopenia, anemia, anemia emolitica, anemia megaloblastica, sulfemoglobinemia, metemoglobinemia (cianosi, dispnea, dolore al cuore), emorragie, ecchimosi. I pazienti devono interrompere l’assunzione del medicinale e consultare il medico in caso di comparsa di segni o sintomi di emorragia inspiegabile o eccessiva da tagli e ferite, o di comparsa di numerosi o profondi ematomi.

Disturbi del sistema immunitario: anafilassi, shock anafilattico, splenomegalia e linfadenopatia.

Disturbi del sistema urinario: colica renale, spasmo delle vie urinarie, difficoltà nella minzione, ritenzione urinaria, oliguria, disuria, effetto antiduretico, aumento della frequenza della minzione, piuria asettica, aumento della clearance della creatinina, aumento dell’escrezione di sodio e calcio, colorazione rossa dell’urina; in genere nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale e/o in caso di somministrazione di dosi eccessive – anuria, proteinuria, nefrite interstiziale.

Disturbi del sistema riproduttivo: disfunzione sessuale, disfunzione erettile, riduzione del desiderio e della potenza.

Disturbi del sistema endocrino: ipoglicemia, fino al coma ipoglicemico, iperglicemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia.

Disturbi del tratto gastrointestinale: secchezza della bocca, bruciore di stomaco, sensazione di pesantezza o dolore nell’epigastrio, disagio e dolore addominale, nausea, vomito, diarrea o stitichezza, dispepsia, crampi allo stomaco, pancreatite acuta in pazienti con anamnesi di colecistectomia, peggioramento dell’ulcera peptica, sviluppo di ostruzione intestinale paralitica.

Disturbi del sistema epatobiliare: alterazioni della funzionalità epatica, insufficienza epatica, necrosi epatica, epatite, ittero, spasmo delle vie biliari, aumento dell’attività degli enzimi epatici, di solito senza sviluppo di ittero; danno epatico da farmaci, inclusi epatite acuta, ittero, aumento dei livelli degli enzimi epatici (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: congestione nasale, broncospasmo (in pazienti sensibili all’acido acetilsalicilico e ad altri FANS), tachipnea, dispnea, difficoltà respiratorie, depressione respiratoria (in caso di somministrazione di alte dosi del medicinale).

Disturbi generali: malessere, affaticamento eccessivo, riduzione della temperatura corporea, febbre.

Se l’assunzione del medicinale Pentacrata® IC alle dosi raccomandate è associata al consumo di prodotti contenenti caffeina, l’eccessiva quantità di caffeina introdotta nell’organismo aumenta la probabilità di sviluppare effetti indesiderati legati alla caffeina, come insonnia, irrequietezza, ansia, irritabilità, cefalea, disturbi gastrointestinali, palpitazioni.

Con l’uso prolungato della caffeina è possibile una riduzione del suo effetto e può svilupparsi dipendenza da farmaci.

Con l’uso prolungato del fenobarbital può svilupparsi carenza di folati, impotenza, dipendenza da farmaci.

Con l’uso prolungato della codeina, si sviluppano di solito alcuni degli effetti indesiderati più comuni – sonnolenza, nausea, vomito, confusione mentale.

L’uso regolare e prolungato della codeina porta allo sviluppo di dipendenza e tolleranza e all’insorgenza di uno stato di agitazione e irritabilità dopo l’interruzione del trattamento. Va ricordato che la tolleranza diminuisce rapidamente dopo l’interruzione dell’assunzione di codeina, pertanto la ripetuta somministrazione di una dose precedentemente tollerabile può risultare letale.

L’uso prolungato del medicinale per il trattamento del mal di testa può portare al suo peggioramento (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Con l’uso prolungato e incontrollato di alte dosi del medicinale sono possibili crisi convulsive, depressione respiratoria, alterazioni della funzionalità epatica, ipoglicemia fino al coma ipoglicemico, assuefazione (riduzione dell’effetto analgesico), sindrome da astinenza.

Sindrome da astinenza

In caso di brusca interruzione dell’assunzione di caffeina, è possibile un aumento dell’inibizione del SNC con comparsa di sensazione di affaticamento eccessivo, sonnolenza, tensione muscolare, depressione.

In caso di brusca interruzione dell’assunzione di fenobarbital, può solitamente svilupparsi una sindrome da astinenza, caratterizzata da incubi, nervosismo.

L’interruzione improvvisa del trattamento con codeina può causare sindrome da astinenza. I sintomi possibili includono: tremore, insonnia, stato di agitazione, irritabilità, ansia, depressione, perdita di appetito, nausea, vomito, diarrea, sudorazione eccessiva, lacrimazione, rinorrea, starnuti, sbadigli, piloerezione, midriasi, debolezza, febbre, crampi muscolari, disidratazione, aumento della frequenza cardiaca, della frequenza respiratoria e della pressione arteriosa.

In caso di comparsa di qualsiasi effetto indesiderato è necessario rivolgersi immediatamente al medico.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 1 blister per confezione.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità aggiuntiva «INTERCHIM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 65025, città di Odessa, km 21 della strada Starokyivska, 40-A.