Orlip®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ORLIP® (ORLIP®)

Composizione:

Principio attivo: orlistat;

1 capsula contiene 120 mg di orlistat;

Eccipienti: sodio amilossuccinato, cellulosa microcristallina, sodio laurilsolfato, polivinilpirrolidone, talco.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule di dimensione n. 2. Colore delle capsule – cappuccio di colore verde, corpo di colore giallo. Contenuto delle capsule – polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti con meccanismo d'azione periferico utilizzati nel trattamento dell'obesità. Codice ATC A08AB01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Orlistat è un potente e specifico inibitore delle lipasi gastrointestinali con azione prolungata. Il suo effetto terapeutico si esercita nella cavità dello stomaco e dell'intestino tenue e consiste nella formazione di legami covalenti con il sito serinico attivo delle lipasi gastriche e pancreatiche. L'enzima inattivato perde così la capacità di scindere i grassi alimentari introdotti sotto forma di trigliceridi, impedendo l'assorbimento degli acidi grassi liberi e dei monogliceridi.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Studi condotti su volontari con peso corporeo normale e su soggetti obesi hanno dimostrato che l'assorbimento sistemico del principio attivo è minimo. Entro 8 ore dall'assunzione orale del farmaco, orlistat inalterato non è stato rilevato nel plasma sanguigno, indicando che la sua concentrazione è inferiore al limite di 5 ng/ml.

In generale, dopo l'assunzione di dosi terapeutiche, orlistat inalterato è stato rilevato nel plasma sanguigno solo sporadicamente, con concentrazioni estremamente basse (<10 ng/ml o 0,02 µmol). L'assenza di segni di accumulo conferma il minimo assorbimento sistemico del farmaco.

Distribuzione

Il volume di distribuzione non può essere determinato poiché il farmaco è scarsamente assorbito e non presenta una farmacocinetica sistemica misurabile. In vitro, orlistat è legato per oltre il 99% alle proteine plasmatiche (principalmente lipoproteine e albumina). In quantità minime, orlistat può penetrare nei globuli rossi.

Metabolismo

Secondo dati ottenuti da studi sperimentali sugli animali, il metabolismo di orlistat avviene principalmente nelle pareti dello stomaco e dell'intestino. Circa il 42% della minima frazione del farmaco sottoposta ad assorbimento sistemico nei pazienti obesi è costituito da due metaboliti principali – M1 e M3.

Le molecole M1 e M3 presentano un anello β-lattone aperto e inibiscono debolmente la lipasi (rispettivamente 1000 e 2500 volte meno rispetto ad orlistat). Considerando questa bassa attività inibitoria e le basse concentrazioni nel plasma sanguigno (in media 26 ng/ml e 108 ng/ml rispettivamente) dopo l'assunzione di dosi terapeutiche, questi metaboliti sono considerati farmacologicamente inattivi.

Eliminazione

La via principale di eliminazione è l'escrezione del farmaco non assorbito attraverso le feci. Attraverso le feci viene eliminato circa il 97% della dose somministrata, di cui l'83% sotto forma di orlistat inalterato.

L'escrezione renale cumulativa di tutte le sostanze strutturalmente correlate ad orlistat rappresenta meno del 2% della dose somministrata. Il tempo necessario per l'eliminazione completa del farmaco dall'organismo (attraverso feci e urine) è di 3-5 giorni. Il rapporto tra le vie di eliminazione di orlistat in volontari con peso normale e in soggetti con massa corporea eccessiva si è dimostrato identico. Sia orlistat che i suoi metaboliti M1 e M3 possono subire escrezione biliare.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia in associazione a una dieta ipocalorica moderata in pazienti con obesità con indice di massa corporea (IMC) ≥ 30 kg/m² oppure in pazienti con sovrappeso (IMC ≥ 28 kg/m²), compresi quelli con fattori di rischio associati all'obesità.

Il trattamento con orlistat deve essere interrotto dopo 12 settimane in caso di riduzione del peso corporeo inferiore al 5% rispetto al peso iniziale.

Controindicazioni.

Sindrome da malassorbimento cronico, colestasi, ipersensibilità all'ingrediente attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale, periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Ciclosporina

Quando orlistat e ciclosporina vengono somministrati contemporaneamente, si è osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia immunosoppressiva della ciclosporina. Pertanto, la somministrazione concomitante di orlistat con ciclosporina non è raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di orlistat e ciclosporina, si raccomanda di monitorare più frequentemente la concentrazione di ciclosporina nel plasma dopo l'inizio e la sospensione di orlistat nei pazienti in trattamento con ciclosporina. La concentrazione di ciclosporina nel plasma deve essere monitorata fino al raggiungimento della stabilizzazione.

Acarbosio

In assenza di studi sulla interazione farmacocinetica, si deve evitare la somministrazione concomitante di orlistat e acarbosio.

Anticoagulanti orali

Quando vengono assunti contemporaneamente a orlistat, warfarin o altri anticoagulanti richiedono un monitoraggio dei valori del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Vitamine liposolubili

Con l'assunzione concomitante di orlistat si è osservata una riduzione dell'assorbimento delle vitamine liposolubili A, D, E, K. Nella maggior parte dei pazienti, durante studi clinici della durata fino a 4 anni completi di trattamento con orlistat, i livelli delle vitamine A, D, E, K e β-carotene sono rimasti entro i limiti della norma. Per garantire un'adeguata nutrizione, ai pazienti sottoposti a dieta per il controllo del peso corporeo si deve raccomandare di assumere una dieta ricca di frutta e verdura e di assumere integratori multivitaminici. Se al paziente vengono raccomandati polivitaminici, questi devono essere assunti almeno 2 ore dopo l'assunzione di orlistat oppure prima di andare a dormire.

Amiodarone

Con la somministrazione concomitante di orlistat e amiodarone, in un numero limitato di volontari sani si è osservata occasionalmente una lieve riduzione del livello di amiodarone nel plasma. Il significato clinico di questo fenomeno nei pazienti in trattamento con amiodarone non è chiaro, ma in alcuni casi potrebbe avere rilevanza clinica. Nei pazienti che assumono contemporaneamente orlistat e amiodarone, si raccomanda un monitoraggio clinico ed ECG più frequente.

Sono stati riportati casi di convulsioni in concomitanza con l'uso di orlistat e farmaci antiepilettici (valproato, lamotrigina). La relazione causale non è stata stabilita, ma i pazienti devono essere monitorati per eventuali cambiamenti nella frequenza e/o gravità delle convulsioni.

Raramente può verificarsi ipotiroidismo e/o riduzione del controllo dell'ipotiroidismo. Il meccanismo di questo fenomeno non è dimostrato, ma potrebbe essere dovuto a una riduzione dell'assorbimento dei sali di iodio e/o levotiroxina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati singoli casi di riduzione dell'efficacia di farmaci antiretrovirali in pazienti con infezione da HIV, antidepressivi e farmaci antipsicotici (incluso litio), che si sono verificati in concomitanza con l'inizio della terapia con orlistat in pazienti con malattie ben controllate. Per questo motivo, si deve valutare attentamente ogni possibile conseguenza in tali pazienti prima di iniziare il trattamento con orlistat.

Assenza di interazioni

Negli studi farmacocinetici non sono state osservate interazioni con amitriptilina, atorvastatina, biguanidi, fibrati, fluoxetina, pravastatina, losartan, fentermina, digossina, fenitoina, nifedipina in forma di sistema terapeutico gastrointestinale (nifedipina-GITS), e nifedipina a rilascio prolungato. L'assenza di queste interazioni è stata dimostrata in studi specifici di interazione tra farmaci.

Non è stata dimostrata un'interazione tra orlistat e contraccettivi orali negli studi specifici di interazione. Tuttavia, orlistat potrebbe ridurre indirettamente la disponibilità dei contraccettivi orali, il che potrebbe portare, in singoli casi, a una gravidanza non prevista. In caso di diarrea grave, si raccomandano metodi contraccettivi aggiuntivi.

Caratteristiche nell'uso.

Il trattamento con orlistat può ridurre l'assorbimento delle vitamine liposolubili (A, D, E e K). Nella maggior parte dei pazienti trattati con orlistat in studi clinici a lungo termine della durata fino a quattro anni, i livelli di vitamina A, D, E e K e di beta-carotene sono rimasti entro i limiti della norma. Per garantire un'adeguata nutrizione, si raccomanda di considerare l'uso di integratori multivitaminici.

Negli studi clinici, la riduzione del peso corporeo ottenuta con orlistat è risultata meno pronunciata nei pazienti con diabete mellito di tipo II rispetto ai pazienti senza diabete. Durante il trattamento con orlistat è necessario monitorare la terapia con farmaci antidiabetici.

L'uso concomitante con ciclosporina non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ai pazienti deve essere raccomandato di seguire le indicazioni relative all'alimentazione dietetica.

Il rischio di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale può aumentare se orlistat viene assunto contemporaneamente a un'alimentazione ricca di grassi (ad esempio, in una dieta da 2000 kcal/giorno, oltre il 30% delle calorie deriva da grassi, pari a circa 67 g di grassi). La quantità giornaliera di grassi deve essere distribuita in tre pasti principali.

Durante l'uso di orlistat sono stati segnalati casi di emorragia rettale. In caso di comparsa di sintomi gravi e/o persistenti, si raccomanda un ulteriore accertamento diagnostico.

Si raccomanda l'uso di un metodo contraccettivo aggiuntivo per prevenire una potenziale riduzione dell'efficacia dei contraccettivi orali, che può verificarsi in caso di diarrea grave.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di orlistat può essere associato a iperossaluria e nefropatia da ossalato, talvolta con esito in insufficienza renale. Questo rischio è maggiore nei pazienti con malattie renali croniche e/o con ridotto volume di liquidi circolanti.

Raramente può verificarsi ipotiroidismo e/o peggioramento del controllo dell'ipotiroidismo. Il meccanismo di questo fenomeno non è stato completamente chiarito, ma potrebbe essere correlato a una riduzione dell'assorbimento di sali di iodio e/o levotiroxina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti con epilessia, orlistat può alterare la terapia anticonvulsivante riducendo l'assorbimento dei farmaci antiepilettici, con possibile insorgenza di crisi convulsive (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di orlistat può potenzialmente ridurre l'assorbimento dei farmaci antiretrovirali nei pazienti affetti da HIV, nonché influire negativamente sull'efficacia di tali farmaci (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di orlistat in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti diretti o indiretti negativi sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Tuttavia, in assenza di dati clinici, orlistat non deve essere somministrato alle donne in gravidanza.

Non è stato studiato se orlistat sia escreto nel latte materno; pertanto, il suo uso è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non influisce.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose raccomandata di orlistat per gli adulti è di 1 capsula da 120 mg con acqua immediatamente prima di ogni pasto principale o entro 1 ora dal pasto. Se un pasto viene saltato o se il pasto non contiene grassi, l’assunzione di orlistat può essere omessa.

I pazienti devono seguire una dieta equilibrata, moderatamente ipocalorica, contenente circa il 30% delle calorie sotto forma di grassi. Si raccomanda un’alimentazione ricca di frutta e verdura. L’apporto giornaliero di grassi, proteine e carboidrati deve essere distribuito in tre pasti principali.

L’aumento della dose di orlistat oltre quella raccomandata (120 mg tre volte al giorno) non porta ad un maggiore effetto terapeutico. L’assunzione di orlistat determina un aumento dell’escrezione fecale di grassi entro 24-48 ore dall’assunzione del farmaco. Dopo l’interruzione del trattamento, l’escrezione fecale di grassi ritorna generalmente ai livelli precedenti l’assunzione di orlistat entro 48-72 ore.

L’effetto dell’orlistat nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o epatica, nei bambini e nei pazienti anziani non è stato studiato.

Bambini.

Studi clinici sull’uso di orlistat nei bambini non sono stati condotti. Non vi sono indicazioni appropriate per l’uso di orlistat nei bambini.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici, somministrazioni singole di 800 mg di orlistat o somministrazioni multiple di 400 mg tre volte al giorno per 15 giorni, in soggetti con peso corporeo normale e in pazienti obesi, non hanno causato effetti indesiderati significativi. Inoltre, è disponibile l’esperienza di somministrazione di orlistat a 240 mg tre volte al giorno per 6 mesi in pazienti obesi.

Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio con orlistat segnalati durante la sorveglianza post-marketing, non sono stati riportati effetti indesiderati oppure gli effetti indesiderati osservati non differivano da quelli riscontrati con l’uso del farmaco alle dosi terapeutiche.

In caso di marcato sovradosaggio di orlistat, si raccomanda di monitorare le condizioni del paziente per 24 ore. Secondo i dati degli studi effettuati su volontari e sugli animali, qualsiasi effetto sistemico attribuibile alle proprietà inibitorie della lipasi di orlistat dovrebbe risolversi rapidamente.

Effetti indesiderati.

Studi clinici

Gli effetti indesiderati di orlistat sono per lo più di natura gastrointestinale e sono determinati dal suo meccanismo d'azione farmacologica che impedisce l'assorbimento dei grassi ingeriti. La loro frequenza aumenta con l'aumentare del contenuto di grassi nella dieta. I pazienti devono essere informati sulla possibile insorgenza di effetti indesiderati gastrointestinali e sulle migliori strategie per gestirli, ad esempio controllando la percentuale di grassi nella dieta. Il rispetto di una dieta povera di grassi riduce la probabilità di manifestazione di tali effetti indesiderati e aiuta i pazienti a controllare e regolare l'assunzione di grassi.

Gli effetti indesiderati gastrointestinali sono generalmente di lieve entità e temporanei. Insorgono all'inizio del trattamento (entro i primi 3 mesi) e nella maggior parte dei pazienti si verifica un solo episodio. Continuando il trattamento con orlistat, la frequenza degli effetti indesiderati diminuisce.

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100, <1/10), non frequenti (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000) e molto rari (<1/10000), compresi casi isolati. All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati (primo anno dello studio) che si sono verificati con frequenza > 2% e con un'incidenza ≥ 1% superiore rispetto al placebo, negli studi clinici della durata di 1 e 2 anni.

Apparato nervoso: molto frequenti – cefalea.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto frequenti – infezioni delle vie respiratorie superiori; frequenti – infezioni delle vie respiratorie inferiori.

Apparato gastrointestinale: molto frequenti – dolore addominale/disagio, secrezione grassa dal retto, emissione di gas intestinali (flatulenza) con espulsione di feci, impulsi urgenti alla defecazione, steatorrea, meteorismo, feci molli, secrezione oleosa, aumento della frequenza delle evacuazioni; frequenti – dolore o disagio al retto, feci molli, incontinenza fecale, distensione addominale*, lesioni dentali, lesioni delle gengive.

Apparato renale e urinario: frequenti – infezioni delle vie urinarie.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequenti – ipoglicemia*.

Infezioni e infestazioni: molto frequenti – influenza.

Condizioni generali: frequenti – debolezza.

Sistema riproduttivo e seni mammarî: frequenti – dismenorrea.

Disturbi psichici: frequenti – ansia.

*Solo specifici effetti indesiderati che si sono verificati con frequenza >2% e incidenza ≥1% superiore al placebo, in pazienti con obesità e diabete mellito di tipo II.

Negli studi clinici della durata di 4 anni, la struttura generale della distribuzione degli effetti indesiderati è risultata simile a quella riportata negli studi di 1 e 2 anni. La frequenza complessiva degli effetti indesiderati gastrointestinali osservati durante il primo anno è diminuita progressivamente anno dopo anno nel corso del periodo quadriennale.

Esperienza post-marketing (basata su segnalazioni spontanee, frequenza sconosciuta).

Esami di laboratorio: aumento dell'attività delle transaminasi epatiche e della fosfatasi alcalina. Sono stati riportati casi di riduzione del protrombina, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) e alterazioni dell'equilibrio della terapia anticoagulante, con conseguente modifica dei parametri dell'emostasi, in seguito a somministrazione concomitante di orlistat e anticoagulanti.

Apparato gastrointestinale: emorragia rettale, diverticolite, pancreatite.

Pelle e annessi cutanei: eruzioni bollose.

Sistema immunitario: ipersensibilità, manifestata come prurito, eruzioni cutanee, orticaria, angioedema, broncospasmo e anafilassi.

Sistema epatobiliare: calcolosi biliare, epatite, che può essere grave. Sono stati riportati casi isolati con esito fatale o che hanno richiesto trapianto epatico.

Apparato renale e urinario: iperossaluria, nefropatia da ossalato, che può portare a compromissione della funzione renale.

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente orlistat e farmaci antiepilettici (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dallo splendore, dall’umidità e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 capsule in un blister. 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. Dji Em Farmasevtikalz Ltd./GM Pharmaceuticals Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Shose Rustavi n. 52, Tbilisi, Georgia / Rustavi Highway n. 52, Tbilisi, Georgia