Ontazen-2000: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ONTAZEN – 2000 (ONTAZEN – 2000)

Composizione:

principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a 2000 mg di ceftriaxone.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina di colore bianco fino a giallo-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici β-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi ai protein binding dei penicillini. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

idrolisi mediata da β-lattamasi, comprese le β-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente soppressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
ridotta affinità dei protein binding dei penicillini per la ceftriaxone;
impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

I valori limite per la concentrazione inibitoria minima sono stati stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST):

Patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
Patogeno	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c.	> 2
Streptococchi (gruppo Viridans)	≤ 0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c.	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c.	> 0,12
Indipendente dalla specie	≤ 1d.	> 2

a. la conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla cefoxitina;

b. la conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla penicillina;

c. raramente si riscontrano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità; in tal caso, si raccomanda un test di ripetizione e, se confermato, l'invio a un laboratorio di riferimento;

d. i valori limite si riferiscono a una dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a una dose elevata di almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti alla ceftriaxone.

Frequenza di resistenza > 50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di β-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, la concentrazione plasmatica media massima di ceftriaxone è circa la metà di quella osservata dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo una singola somministrazione intramuscolare di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa della stessa dose.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, la concentrazione plasmatica media massima di ceftriaxone è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico. Un aumento medio della Cmax dell'8-15% è stato osservato dopo somministrazioni ripetute; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica media massima di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime nel liquido cerebrospinale si raggiungono circa 4-6 ore dopo l’iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è attesa in concentrazioni minime nel latte materno (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame alle proteine plasmatiche

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. La clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene eliminato immodificato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40-50% immodificato attraverso la bile. Il tempo di dimezzamento della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

In pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento del tempo di dimezzamento (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato del tempo di dimezzamento in caso di alterazione renale è spiegato da un aumento compensatorio della clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento della clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, il tempo di dimezzamento della ceftriaxone non aumenta grazie a un aumento compensatorio della clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce l’aumento paradossale osservato della clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione rispetto alla clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 75 anni, il tempo di dimezzamento medio è generalmente da 2 a 3 volte superiore rispetto a quello degli adulti giovani.

Bambini

Il tempo di dimezzamento della ceftriaxone è prolungato nei neonati fino a 14 giorni di età. La concentrazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come la riduzione della filtrazione glomerulare e l’alterazione del legame alle proteine plasmatiche. Nei bambini, il tempo di dimezzamento è inferiore rispetto a neonati o adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione totale della ceftriaxone sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, eccetto il tempo di dimezzamento, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, diminuendo in misura minore rispetto alla proporzione della dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche e quindi si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri β-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione non legata rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè, %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale deve essere utilizzato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (alla nascita):

meningite batterica;
polmonite acquisita in comunità;
polmonite nosocomiale;
otite media acuta;
infezioni intra-addominali;
infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
infezioni ossee e articolari;
infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
gonorrea;
sifilide;
endocardite batterica.

Il medicinale può essere utilizzato per:

trattamento dell’esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a partire dai 15 giorni di vita;
profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
gestione dei pazienti con neutropenia che sviluppano febbre sospetta da infezione batterica;
trattamento dei pazienti con batteriemia sviluppatasi in seguito a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una qualsiasi di queste infezioni.

Il medicinale deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro di possibili batteri responsabili non sia coperto dal suo spettro d’azione (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftazidime o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) ad altri agenti antibatterici β-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

La ceftazidime è controindicata nei neonati pretermine con età gestazionale ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*;
che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) somministrazione endovenosa di preparati a base di calcio o soluzioni infusionali contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico della ceftazidime (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftazidime può dislocare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio potenziale di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftazidime, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftazidime contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Precipitati di sale calcico della ceftazidime possono formarsi anche quando la ceftazidime viene mescolata con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. La ceftazidime non deve essere somministrata contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni contenenti calcio per infusione prolungata, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, ceftazidime e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrate consecutivamente, una dopo l’altra, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico della ceftazidime nei neonati (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità e via di somministrazione», «Incompatibilità», «Effetti indesiderati»).

L’associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e aumentare il rischio di emorragia. Si raccomanda di effettuare frequenti controlli del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftazidime (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli sierici degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftazidime. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftazidime e preparati orali contenenti calcio, né interazioni tra ceftazidime per somministrazione intramuscolare e preparati contenenti calcio (per somministrazione endovenosa o orale).

Nei pazienti che assumono ceftazidime, possono verificarsi risultati falsi positivi nel test di Coombs.

La ceftazidime, come altri antibiotici, può causare risultati falsi positivi nel test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine mediante metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsi positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftazidime, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftazidime e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione della ceftazidime.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire fino al sindrome di Koerner, una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità alla ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. La ceftriaxone deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), potenzialmente letali o letali, associate al trattamento con ceftriaxone, anche se la frequenza di tali eventi non è nota (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con farmaci contenenti calcio.

Nei neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diversi sistemi di infusione endovenosa. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di precipitazione intravascolare, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro farmaco contenente calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

La ceftriaxone non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente a qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, in pazienti di qualsiasi età, anche se utilizzando diversi sistemi di infusione o somministrando i farmaci in diversi siti di infusione. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci vengano somministrati attraverso diversi sistemi di infusione in diversi siti corporei o che il sistema di infusione venga sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), i professionisti sanitari potrebbero considerare l'uso di agenti antibiotici alternativi il cui uso non comporti un simile rischio di precipitazione. Se l'uso di ceftriaxone nei pazienti che richiedono nutrizione continua è considerato necessario, le soluzioni per NPT e la ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, anche se attraverso diversi sistemi di infusione e in diversi siti corporei. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Incompatibilità» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del farmaco nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità e dosi d'uso». Studi hanno dimostrato che la ceftriaxone, come altre cefalosporine, può spostare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

La ceftriaxone è controindicata nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immunomediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa la ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con il farmaco.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne sia stabilita l'eziologia.

Trattamento prolungato.

Nel caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, durante il trattamento con quasi tutti gli antibiotici, inclusa la ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di farmaci specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con l'uso di altri antibiotici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità e dosi d'uso»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con il farmaco, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Il farmaco può anche causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei test non enzimatici per la ricerca del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con ceftriaxone, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato mediante metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti sottoposti a emodialisi non è necessario modificare la dose del farmaco dopo la procedura, ma è necessario monitorare la concentrazione plasmatica del farmaco, poiché la velocità di eliminazione in questi pazienti può essere ridotta.

Sodio.

1 g di farmaco contiene 3,6 mmol di sodio. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

La ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatta per l'uso come monoterapia nel trattamento di certi tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedi sezione «Modalità e dosi d'uso»). Nel caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospetti vi sono microrganismi resistenti alla ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, la ceftriaxone può essere somministrata solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone. Ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, e la loro frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g al giorno. Particolare cautela deve essere esercitata nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il farmaco sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con il farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all'uso del farmaco possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali che scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

Dopo il trattamento con ceftriaxone, in alcuni pazienti con infezione da spirochete può verificarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR). La reazione di solito si risolve spontaneamente o può essere trattata sintomaticamente. In caso di reazioni, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Encefalopatia.

È stata riportata encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità e dosi d'uso») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un'encefalopatia associata all'uso di ceftriaxone (ad es. riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato psichico, mioclono, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del farmaco non utilizzato e del farmaco scaduto: l'introduzione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere smaltito nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

La ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, la ceftriaxone può essere usata solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

La ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui lattanti allattati. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea e di infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere o rinunciare al trattamento con ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con altri macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Le dosi riportate di seguito sono raccomandazioni generali per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni (≥ 50 kg).

Dosis di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1-2 g	1 volta al giorno	Polmonite acquisita in comunità Acuta complicazione della malattia polmonare ostruttiva cronica Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)
2 g	1 volta al giorno	Polmonite nosocomiale Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2-4 g	1 volta al giorno	Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'infusione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitide media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1-2 g di medicinale.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, il medicinale può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1-2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g una volta sola prima dell'intervento.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono di 500 mg - 1 g una volta al giorno, aumentando la dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III))

2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (< 50 kg)

Nei bambini con peso corporeo pari o superiore a 50 kg devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Dose di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50-80 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) Pneumonia acquisita in comunità Pneumonia nosocomiale
50-100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
80-100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, nei lattanti e nei bambini da 15 giorni a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare del medicinale alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o la terapia precedente si è rivelata inefficace, il medicinale può risultare efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50-80 mg/kg singolarmente prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 75-100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio))

50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni

Il medicinale è controindicato nei neonati pretermine con età post-menstruale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Dosaggio di ceftriaxone*

Frequenza di somministrazione

Indicazioni

20-50 mg/kg

1 volta al giorno

Infezioni intra-addominali

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite)

Pneumonia acquisita in comunità

Pneumonia nosocomiale

Infezioni ossee e articolari

Trattamento di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica

50 mg/kg

1 volta al giorno

Meningite batterica

Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di età che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20-50 mg/kg una volta sola prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le linee guida nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In conformità con le raccomandazioni generali per l'antibioticoterapia, l'uso di ceftriaxone dovrebbe proseguire per 48-72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale ed epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, qualora la funzionalità renale sia preservata.

Non sono disponibili dati di studi sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione "Farmacocinetica").

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone. Solo nei casi di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Per i pazienti sottoposti a dialisi, non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato dall'organismo mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del trattamento.

Pazienti con grave compromissione concomitante della funzione epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del trattamento.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Il medicinale può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se si utilizza la lidocaina come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione "Controindicazioni"). Per informazioni dettagliate si consiglia di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

Il medicinale può essere somministrato mediante infusione endovenosa di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata di oltre 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione ai neonati e ai bambini di età inferiore ai 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in un periodo di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere sezioni "Controindicazioni" e "Avvertenze e precauzioni"). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone (vedere sezione "Controindicazioni").

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può anche verificarsi mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere sezioni "Controindicazioni", "Avvertenze e precauzioni" e "Incompatibilità").

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Ricostituzione. In base alla dose richiesta, determinare il numero necessario di flaconcini. Per somministrazione endovenosa o intramuscolare, aggiungere il volume raccomandato di solvente indicato nella tabella seguente, quindi agitare bene il flaconcino fino a completa dissoluzione del contenuto.

Per infusione endovenosa, aggiungere 15 ml di solvente e agitare bene fino a completa dissoluzione del contenuto del flaconcino.

Prelevare 15 ml della soluzione ottenuta e aggiungerli a 25 ml di liquido diluente nel flacone per infusione, per preparare la dose per il paziente (portando al volume totale di 40 ml, come indicato nella tabella seguente).

La soluzione deve essere somministrata per via endovenosa, come descritto nel presente paragrafo.

	Polvere	Soluzione per diluizione	Quantità di soluzione, ml	Volume di sostituzione, ml
Iniezione intramuscolare	1000 mg	Lidocaina 1 % per iniezioni	3,5 ml	0,63 ml
Iniezione endovenosa	1000 mg	Acqua per preparazioni iniettabili	10 ml	0,63 ml
Iniezione endovenosa	2000 mg	Soluzione di glucosio al 5 %, soluzione di sodio cloruro allo 0,9 % per iniezioni Soluzione di sodio cloruro per iniezioni (cloruro di sodio 0,45 % e glucosio 2,5 %) Destrano 6 % nella soluzione di glucosio per iniezioni al 5 % Amido ossietilato 6-10 % per infusione**	40 ml	1,25 ml

* La soluzione di ceftriaxone in lidocaina non deve essere somministrata per via endovenosa.

** Infusione al 6 %: 30 g di idrossietilamido, 4,5 g di sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 500 ml.

Infus游戏副本 al 10 %: 50 g di idrossietilamido, 4,5 g di sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 500 ml.

In caso di utilizzo di altri liquidi per la diluizione, è necessario verificare la compatibilità con il ceftriaxone. La soluzione ottenuta deve essere limpida e priva di particelle estranee.

Bambini.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini secondo le dosi indicate nella sezione «Modalità e posologia d'uso».

Intossicazione.

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi o la dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma sanguigno. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli eventi avversi con ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Gli eventi sono classificati per frequenza come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100, < 1/10);

non comune (≥ 1/1000, < 1/100);

raro (≥ 1/10000, < 1/1000);

frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa^b; frequenza sconosciuta^a – sovrainfezioni^b.

Disturbi del sistema emopoietico: comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza sconosciuta^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Disturbi cardiaci: frequenza sconosciuta – sindrome di Kounis.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza sconosciuta^a – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b, reazione di Jarisch-Herxheimer^b.

Disturbi del sistema nervoso: non comune – cefalea, capogiri; raro – encefalopatia; frequenza sconosciuta^a – convulsioni.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: frequenza sconosciuta^a – vertigini.

Disturbi del sistema respiratorio: raro – broncospasmo.

Disturbi gastrointestinali: comune – diarrea^b, feci molli; non comune – nausea, vomito; frequenza sconosciuta^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Disturbi epatobiliari: comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza sconosciuta^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare, epatite^c, epatite colostatica^b,c.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzione cutanea; non comune – prurito; raro – orticaria; frequenza sconosciuta^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)^b.

Disturbi del sistema renale e urinario: raro – ematuria, glucosuria; frequenza sconosciuta^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: non comune – flebite, dolore in sede di iniezione, febbre; raro – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della creatinina nel sangue; frequenza sconosciuta^a – risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per galattosemia^b, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché queste informazioni sono state segnalate spontaneamente da un numero indefinito di pazienti, non è possibile stimare con precisione la frequenza di questi eventi, pertanto essa è classificata come sconosciuta.

^b Vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego».

^c Generalmente di carattere reversibile alla sospensione di ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Precipitati del sale calcico di ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (di età <28 giorni) ai quali era stato somministrato ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo tempo di emivita della ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con dosi giornaliere elevate (ad esempio ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e con ulteriori fattori di rischio (ad esempio ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e di solito regrediscono alla sospensione di ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati sembra essere inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati di solito regrediscono alla sospensione di ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura non superiore a 25 °C e per non più di 24 ore in frigorifero (2-8 °C).

Incompatibilità.

Ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia». Ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese le soluzioni per nutrizione parenterale (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego», «Modalità e posologia», «Effetti indesiderati»).

Confezionamento.

1 flaconcino per confezione cartonata.

Categoria farmaceutica.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Sens Laboratories Pvt. Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

VI/51B, P.O. Box No. 2, Kothuvanal, Pala, Kottayam – 686 573, Kerala, India.