Olmesar A 40/5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Olmesar A 20/5 / Olmesar A 20/5 Olmesar A 40/5 / Olmesar A 40/5 Olmesar A 40/10 / Olmesar A 40/10

Composizione:

Principi attivi: olmesartan medoxomil; amlodipina besilato;

Olmesar A 20/5:

1 compressa contiene olmesartan medoxomil 20 mg e amlodipina besilato 6,944 mg (equivalente ad amlodipina 5 mg);

Olmesar A 40/5:

1 compressa contiene olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina besilato 6,944 mg (equivalente ad amlodipina 5 mg);

Olmesar A 40/10:

1 compressa contiene olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina besilato 13,888 mg (equivalente ad amlodipina 10 mg);

Eccipienti:

cellulosa microcristallina silicificata, biossido di silicio colloidale anidro, amido pregelatinizzato, sodio croscarmellosa, magnesio stearato;

Rivestimento filmogeno:

Olmesar A 20/5:

Opadry II White 85F18422 (alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, macrogol, talco, biossido di titanio (E 171));

Olmesar A 40/5:

Opadry II Yellow 85F82567 (alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, macrogol, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172));

Olmesar A 40/10:

Opadry II Brown 85F26912 (alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, macrogol, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche.

Olmesar A 20/5:

compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso «L75» su un lato e lisce sull'altro lato;

Olmesar A 40/5:

compresse giallo chiaro, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso «L77» su un lato e lisce sull'altro lato;

Olmesar A 40/10:

compresse rosse (marrone-rosse), rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso «L78» su un lato e lisce sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II e bloccanti dei canali del calcio.

Codice ATC C09D B02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Olmesar A è un medicinale combinato contenente olmesartan medoxomil, un antagonista dei recettori dell'angiotensina II, e amlodipina besilato, un bloccante dei canali del calcio. La combinazione di questi due principi attivi esercita un effetto sinergico e determina una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto a ciascun principio attivo somministrato singolarmente.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e disegno fattoriale della durata di 8 settimane, coinvolgente 1940 pazienti (71 % di razza caucasica e 29 % di altre razze), è stato dimostrato che il trattamento con Olmesar A determinava una riduzione statisticamente significativa della pressione diastolica e sistolica rispetto alla monoterapia con i singoli componenti. La riduzione media della pressione sistolica/diastolica mostrava una dipendenza dalla dose: 24/14 mm Hg (20 mg/5 mg), 25/16 mm Hg (40 mg/5 mg) e 30/19 mm Hg (40 mg/10 mg).

Il medicinale Olmesar A 40/5 riduceva ulteriormente la pressione sistolica/diastolica in posizione seduta di 2,5/1,7 mm Hg rispetto al medicinale Olmesar A 20/5. Analogamente, Olmesar A 40/10 riduceva ulteriormente la pressione sistolica/diastolica in posizione seduta di 4,7/3,5 mm Hg rispetto al medicinale Olmesar A 40/5.

La percentuale di pazienti che raggiungevano i valori obiettivo di pressione arteriosa (<140/90 mm Hg nei pazienti non affetti da diabete mellito e <130/80 mm Hg nei pazienti diabetici) è stata del 42,5 %, 51,0 % e 49,1 % rispettivamente per Olmesar A 20/5, Olmesar A 40/5 e Olmesar A 40/10.

L'effetto ipotensivo principale di Olmesar A si raggiunge generalmente entro le prime 2 settimane di terapia.

In un secondo studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di amlodipina al trattamento di pazienti di razza caucasica con risposta inadeguata alla monoterapia con olmesartan medoxomil alla dose di 20 mg per 8 settimane.

Nei pazienti che continuavano a ricevere solo olmesartan medoxomil 20 mg, la pressione sistolica/diastolica si riduceva di 10,6/7,8 mm Hg nelle successive 8 settimane. L'aggiunta di 5 mg di amlodipina consentiva di ottenere una riduzione della pressione sistolica/diastolica di 16,2/10,6 mm Hg (p=0,0006) dopo 8 settimane.

La percentuale di pazienti che raggiungevano i valori obiettivo di pressione arteriosa (<140/90 mm Hg nei pazienti non affetti da diabete mellito e <130/80 mm Hg nei pazienti diabetici) è stata del 44,5 % per Olmesar A 20/5 rispetto al 28,5 % per olmesartan medoxomil 20 mg.

In ulteriori studi è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di diverse dosi di olmesartan medoxomil al trattamento di pazienti di razza caucasica con risposta inadeguata alla monoterapia con amlodipina alla dose di 5 mg per 8 settimane.

Nei pazienti che continuavano a ricevere solo 5 mg di amlodipina, la pressione sistolica/diastolica si riduceva di 9,9/5,7 mm Hg nelle successive 8 settimane. L'aggiunta di 20 mg di olmesartan medoxomil determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 15,3/9,3 mm Hg, mentre l'aggiunta di 40 mg di olmesartan medoxomil di 16,7/9,5 mm Hg (p<0,0001).

La percentuale di pazienti che raggiungevano i valori obiettivo di pressione arteriosa (<140/90 mm Hg nei pazienti non affetti da diabete mellito e <130/80 mm Hg nei pazienti diabetici) è stata del 29,9 % nel gruppo con monoterapia con amlodipina 5 mg, del 53,5 % nel gruppo Olmesar A 20/5 e del 50,5 % nel gruppo Olmesar A 40/5.

Non sono disponibili dati randomizzati su pazienti con ipertensione arteriosa non controllata che permettano di confrontare i risultati della terapia combinata con Olmesar A a dosi medie con quelli ottenuti aumentando la dose di amlodipina o olmesartan nella monoterapia.

I risultati di tre studi confermano che l'effetto ipotensivo di Olmesar A, somministrato una volta al giorno, si mantiene per un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni, con un rapporto tra i valori minimi e massimi di pressione sistolica e diastolica compreso tra il 71 % e l'82 %. L'efficacia del medicinale durante il giorno è stata confermata dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa.

L'effetto ipotensivo di Olmesar A non dipende dall'età e dal sesso, né dalla presenza di diabete mellito nei pazienti.

In due studi aperti non randomizzati e di estensione, l'efficacia sostenuta di Olmesar A 40/5 è stata dimostrata nel 49–67 % dei pazienti dopo un anno di trattamento.

Olmesartan medoxomil (principio attivo di Olmesar A)

Olmesartan medoxomil, contenuto in Olmesar A, è un antagonista selettivo dei recettori di tipo 1 dell'angiotensina II (AT1). Nel corpo umano, olmesartan medoxomil si trasforma rapidamente nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan. L'angiotensina II è l'ormone vasocostrittore primario del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. L'angiotensina II induce vasocostrizione, stimola la sintesi e il rilascio di aldosterone, ha effetti cardiostimolanti e favorisce la riassunzione renale del sodio. Olmesartan inibisce gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secernenti dell'angiotensina II bloccando i recettori AT1 nei tessuti, compresi i muscoli lisci vascolari e le ghiandole surrenali. L'azione di olmesartan non dipende dalla fonte o dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo dei recettori AT1 dell'angiotensina II determina un aumento del livello plasmatico di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e angiotensina II, nonché una lieve riduzione del livello plasmatico di aldosterone. Nell'ipertensione arteriosa, olmesartan medoxomil determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dipendente dalla dose.

Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con l'uso prolungato o recidiva dell'ipertensione arteriosa dopo l'interruzione del trattamento.

Quando olmesartan medoxomil viene somministrato una volta al giorno ai pazienti con ipertensione arteriosa, si ottiene una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa nell'arco di 24 ore tra le somministrazioni.

L'effetto antipertensivo è risultato simile con una o due somministrazioni giornaliere alla stessa dose totale giornaliera. La massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge dopo 8 settimane di trattamento, anche se un effetto ipotensivo significativo si osserva già dopo 2 settimane.

Non è stato stabilito l'effetto di olmesartan medoxomil sulla morbosità e mortalità.

Uno studio randomizzato sull'uso di olmesartan per la prevenzione della microalbuminuria diabetica (ROADMAP), condotto su 4447 pazienti con diabete di tipo 2 con livelli normali di albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, aveva lo scopo di determinare se la terapia con olmesartan potesse ritardare l'insorgenza della microalbuminuria. Durante un periodo medio di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, esclusi gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (BRA).

Nel punto finale primario, lo studio ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di insorgenza della microalbuminuria a favore di olmesartan. Tuttavia, dopo aggiustamento per le differenze di pressione arteriosa (PA), questa riduzione del rischio non è più risultata statisticamente significativa. La microalbuminuria si è sviluppata nell'8,2 % (178 su 2160) dei pazienti nel gruppo olmesartan e nel 9,8 % (210 su 2139) nel gruppo placebo.

Nel punto finale secondario, gli eventi cardiovascolari sono stati osservati in 96 pazienti (4,3 %) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2 %) che assumevano placebo. L'incidenza di mortalità per cause cardiovascolari è risultata più alta nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7 %) contro 3 pazienti (0,1 %)), nonostante un'incidenza simile di ictus non letali (14 pazienti (0,6 %) contro 8 pazienti (0,4 %)), infarto miocardico non letale (17 pazienti (0,8 %) contro 26 pazienti (1,2 %)) e mortalità non cardiovascolare (11 pazienti (0,5 %) contro 12 pazienti (0,5 %)). La mortalità totale è risultata più alta nel gruppo olmesartan (26 pazienti (1,2 %) contro 15 pazienti (0,7 %)), principalmente a causa della maggiore mortalità cardiovascolare.

Nello studio ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) è stato valutato l'effetto di olmesartan sui risultati renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati in Giappone e Cina con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica conclamata. Durante un periodo medio di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, compresi gli inibitori dell'ACE.

Il punto finale primario combinato (tempo di raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale, morte per qualsiasi causa) è stato raggiunto da 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1 %) e da 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4 %) (HR 0,97 (IC 95 % da 0,75 a 1,24); p=0,791). Il punto finale secondario combinato cardiovascolare è stato raggiunto da 40 pazienti che assumevano olmesartan (14,2 %) e da 53 pazienti che assumevano placebo (18,7 %). Questo punto finale combinato cardiovascolare includeva mortalità per cause cardiovascolari in 10 (3,5 %) pazienti che assumevano olmesartan e in 3 (1,1 %) pazienti che assumevano placebo; la mortalità totale era del 19 (6,7 %) e del 20 (7,0 %), ictus non letali – 8 (2,8 %) e 11 (3,9 %) e infarto miocardico non letale – 3 (1,1 %) e 7 (2,5 %) rispettivamente.

Amlodipina (principio attivo di Olmesar A)

Amlodipina, contenuta in Olmesar A, è un bloccante dei canali del calcio che inibisce il trasporto transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali di tipo L dipendenti dal potenziale nel cuore e nel muscolo liscio. Dati sperimentali indicano che amlodipina interagisce sia con i siti di legame delle diidropiridine che con altri siti. Amlodipina ha una relativa selettività vascolare e agisce principalmente sulle cellule del muscolo liscio vascolare piuttosto che sui cardiomiociti. L'effetto ipotensivo di amlodipina è dovuto all'azione diretta rilassante sulle cellule muscolari lisce delle arterie, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e quindi una riduzione della pressione arteriosa.

Nell'ipertensione arteriosa, amlodipina determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dipendente dalla dose. Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con il trattamento prolungato o recidiva dell'ipertensione arteriosa dopo l'interruzione del trattamento.

Dopo somministrazione alle dosi terapeutiche, amlodipina determina una riduzione efficace della pressione arteriosa in posizione supina, seduta e ortostatica nei pazienti con ipertensione arteriosa. Il trattamento prolungato con amlodipina non è associato a cambiamenti significativi della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine. Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, amlodipina alle dosi terapeutiche riduce la resistenza vascolare renale e aumenta la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e la velocità effettiva del flusso plasmatico renale, senza alterare la frazione di filtrazione né indurre proteinuria.

Negli studi emodinamici su pazienti con insufficienza cardiaca e negli studi clinici con test da sforzo in pazienti con insufficienza cardiaca (classe II-IV NYHA), amlodipina non ha peggiorato lo stato dei partecipanti, valutato in base alla tolleranza allo sforzo, alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro e ai segni e sintomi clinici.

In uno studio controllato con placebo (PRAISE) su pazienti con insufficienza cardiaca (classe III-IV NYHA) in trattamento con digossina, diuretici e inibitori dell'ACE, è stato dimostrato che amlodipina non aumenta il rischio di esiti letali né il rischio di morbosità e mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca.

In un ulteriore studio a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2), amlodipina non ha influenzato la mortalità totale né la mortalità per cause cardiovascolari nei pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA III e IV) senza sintomi clinici o dati oggettivi di malattia coronarica (CAD), in trattamento con inibitori dell'ACE, digitale e diuretici a dosi costanti. In questo gruppo di pazienti è stato osservato un aumento degli episodi di edema polmonare associati all'assunzione di amlodipina, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative nell'incidenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Terapia preventiva per l'infarto miocardico (ALLHAT)

È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco, denominato «Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial» (ALLHAT), per confrontare nuovi approcci terapeutici per la morbosità e mortalità: amlodipina 2,5–10 mg al giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10–40 mg al giorno (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea e il diuretico tiazidico clortalidone 12,5–25 mg al giorno in pazienti con ipertensione da lieve a moderata.

Tutti i 33357 pazienti ipertesi di età ≥55 anni sono stati randomizzati e seguiti per un periodo medio di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio per CAD, inclusi infarto miocardico o ictus pregressi (più di 6 mesi prima dell'arruolamento) o altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (51,5 %), diabete di tipo 2 (36,1 %), livello di colesterolo HDL <35 mg/dl (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con ECG o ecocardiografia (20,9 %), fumo attuale (21,9 %).

Il punto finale primario dello studio era una combinazione di CAD con esito letale o infarto miocardico non letale. Non sono state osservate differenze significative nel punto finale primario tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone: OR 0,98 IC 95 % (0,90–1,07); p=0,65. Per quanto riguarda i punti finali secondari, l'incidenza di insufficienza cardiaca (componente del punto finale combinato cardiovascolare) è risultata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2 % contro 7,7 %, OR 1,38, IC 95 % [1,25–1,52]; p<0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nella mortalità per tutte le cause tra amlodipina e clortalidone (OR 0,96 IC 95 % [0,89–1,02]; p=0,20).

Altre informazioni

L'associazione di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è stata studiata in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET era uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete di tipo 2 con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D era uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica. I dati degli studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la somiglianza delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

L'associazione di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) era uno studio condotto per valutare l'effetto positivo dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La mortalità per cause cardiovascolari e gli episodi di ictus sono risultati più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di eventi avversi e di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale) sono risultate più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale di Olmesar A, la concentrazione massima (Cmax) di olmesartan medoxomil e amlodipina nel plasma si raggiunge rispettivamente dopo 1,5–2 e 6–8 ore. La velocità e il grado di assorbimento dei due principi attivi di Olmesar A corrispondono a quelli osservati con la somministrazione separata. La biodisponibilità di olmesartan e amlodipina in Olmesar A non dipende dall'assunzione di cibo.

Olmesartan medoxomil (principio attivo di Olmesar A)

Assorbimento e distribuzione

Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente trasformato nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan per azione delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale. Olmesartan medoxomil non trasformato o il gruppo laterale medoxomil non sono stati rilevati nel plasma o nei prodotti di escrezione. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan in forma di compresse è stata del 25,6 %.

La Cmax media di olmesartan nel plasma si raggiunge circa 2 ore dopo la somministrazione orale. La concentrazione plasmatica di olmesartan aumenta in modo approssimativamente lineare con l'aumento della dose singola fino a 80 mg.

Il cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan; pertanto olmesartan medoxomil può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di olmesartan in base al sesso. Olmesartan si lega in modo significativo alle proteine plasmatiche (99,7 %), ma il rischio di interazioni competitive clinicamente significative con altri farmaci che si legano fortemente alle proteine plasmatiche è basso, come dimostrato dall'assenza di interazioni tra olmesartan medoxomil e warfarin. Olmesartan si lega in misura significativa alle cellule del sangue. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è basso (16–29 l).

Metabolismo ed eliminazione

La clearance plasmatica totale di olmesartan è generalmente di 1,3 l/ora (coefficiente di variazione 19 %) ed è relativamente bassa rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Dopo somministrazione orale singola di olmesartan medoxomil marcato con isotopo 14C, il 10–16 % della sostanza radioattiva è stato osservato nell'urina (la maggior parte entro 24 ore dalla somministrazione), mentre il resto è stato eliminato con le feci. Sulla base della disponibilità sistemica del 25,6 %, si può calcolare che olmesartan assorbito viene eliminato sia attraverso i reni (circa il 40 %) che attraverso il sistema epatobiliare (circa il 60 %). Tutto il radioattività rilevata è stata identificata come olmesartan. Non sono stati trovati altri metaboliti significativi. La circolazione enteroepatica di olmesartan è minima. Poiché la maggior parte di olmesartan viene eliminata con la bile, la sua somministrazione è controindicata in pazienti con ostruzione biliare (vedere sezione «Controindicazioni»).

Il periodo terminale di dimezzamento di olmesartan dopo somministrazione orale ripetuta varia da 10 a 15 ore. Lo stato stazionario si raggiunge dopo le prime somministrazioni e non si osserva ulteriore cumulo dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance renale è di circa 0,5–0,7 l/ora e non dipende dalla dose del farmaco.

Interazioni farmacologiche

Farmaco legante gli acidi biliari, colestivolo

La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colestivolo cloridrato in volontari sani ha determinato una riduzione del 28 % della Cmax e del 39 % dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per olmesartan. Un effetto minore, con riduzione della Cmax e dell'AUC rispettivamente del 4 % e del 15 %, è stato osservato quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima del colestivolo cloridrato. Il periodo di dimezzamento di olmesartan è stato ridotto del 50–52 %, indipendentemente dal fatto che i farmaci fossero somministrati contemporaneamente o che olmesartan fosse somministrato 4 ore prima del colestivolo cloridrato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Amlodipina (principio attivo di Olmesar A)

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita raggiungendo la Cmax nel sangue 6–12 ore dopo l'assunzione. La biodisponibilità assoluta della sostanza non modificata è di circa il 64–80 %. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che quasi il 97,5 % di amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche. L'assunzione di cibo non influenza il processo di assorbimento di amlodipina.

Metabolismo ed eliminazione

Il periodo di dimezzamento dal plasma varia da 35 a 50 ore e rimane invariato con la somministrazione giornaliera una volta al giorno. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata con formazione di metaboliti inattivi. Circa il 60 % della dose assunta viene eliminato con le urine, di cui il 10 % in forma invariata.

Olmesartan medoxomil e amlodipina (principi attivi di Olmesar A).

Gruppi di pazienti specifici

Bambini (età inferiore a 18 anni):

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥65 anni):

È stato dimostrato che nell'ipertensione arteriosa, l'AUC di olmesartan allo stato stazionario nei pazienti anziani (65–75 anni) e molto anziani (≥75 anni) è maggiore rispettivamente del 35 % e del 44 % rispetto ai pazienti più giovani (vedere sezione «Modalità e posologia»). Questo può essere spiegato dalla presenza di insufficienza renale di grado moderato in questi pazienti. Tuttavia, per i pazienti anziani si raccomanda lo stesso schema posologico previsto per gli altri pazienti, ma si raccomanda cautela nell'aumentare la dose del farmaco.

Il tempo per raggiungere la Cmax di amlodipina nel plasma è lo stesso nei pazienti anziani e nei pazienti giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance di amlodipina, che determina un aumento dell'AUC e della durata del periodo di dimezzamento. L'aumento dell'AUC e la durata del periodo di dimezzamento nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrispondono alle previsioni per questa fascia di età (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Alterazione della funzione renale

Nei pazienti con alterazione della funzione renale, l'AUC allo stato stazionario è risultata maggiore rispettivamente del 62 %, 82 % e 179 % nei casi di alterazione lieve, moderata e grave rispetto ai volontari sani (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e posologia»).

Amlodipina viene ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10 % della sostanza viene eliminato invariato con le urine. La concentrazione plasmatica di amlodipina non correla con il grado di alterazione della funzione renale. A questi pazienti amlodipina può essere somministrata alle dosi abituali. Amlodipina non viene eliminata con l'ematodiafisi.

Alterazione della funzione epatica

Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC di olmesartan sono risultati rispettivamente del 6 % e del 65 % più elevati nei pazienti con alterazione della funzione epatica lieve o moderata rispetto ai volontari sani. La frazione non legata di olmesartan 2 ore dopo la somministrazione in volontari sani e in pazienti con alterazione della funzione epatica lieve o moderata è stata rispettivamente dello 0,26 %, 0,34 % e 0,41 %. Con la somministrazione ripetuta, l'AUC media di olmesartan nei pazienti con alterazione della funzione epatica moderata è risultata del 65 % più elevata rispetto ai volontari sani. I valori medi di Cmax di olmesartan in pazienti con alterazione della funzione epatica e in volontari sani sono risultati simili. Olmesartan medoxomil non è stato valutato in pazienti con grave alterazione della funzione epatica (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e posologia»).

Sono disponibili solo dati clinici molto limitati sull'uso di amlodipina in pazienti con grave alterazione della funzione epatica. Nei pazienti con alterazione della funzione epatica si osserva una riduzione della clearance di amlodipina e un prolungamento del periodo di dimezzamento, che determina un aumento dell'AUC di circa il 40–60 % (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e posologia»).

Dati preclinici di sicurezza

Sulla base del profilo tossicologico preclinico di ciascun principio attivo, non è previsto un aumento della tossicità per il farmaco combinato, poiché queste sostanze agiscono su organi diversi: olmesartan medoxomil agisce sui reni e amlodipina sul cuore.

In uno studio di tossicità di 3 mesi del farmaco combinato olmesartan medoxomil/amlodipina su ratti con somministrazione orale ripetuta sono state osservate le seguenti alterazioni: riduzione dei parametri eritrocitari e alterazioni renali (entrambi gli effetti possono essere indotti da olmesartan medoxomil), alterazioni intestinali (dilatazione della cavità e ispessimento diffuso della mucosa dell'ileo e del colon), delle ghiandole surrenali (ipertrofia delle cellule della zona glomerulare della corteccia e vacuolizzazione delle cellule della zona fascicolata) e ipertrofia dei dotti delle ghiandole mammarie, che può essere indotta da amlodipina. Queste alterazioni non integrano i dati preesistenti sulla tossicità dei singoli componenti e non indicano l'insorgenza di nuovi effetti tossici né la presenza di tossicità sinergica.

Olmesartan medoxomil (principio attivo di Olmesar A)

Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti di olmesartan medoxomil sono stati simili a quelli di altri antagonisti dei recettori AT1 e inibitori dell'ACE: aumento dell'azoto ureico nel sangue (BUN) e della creatinina nel sangue, riduzione della massa cardiaca, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti e emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (lesioni rigenerative dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Queste reazioni avverse, indotte dall'azione farmacologica di olmesartan medoxomil, sono state osservate anche in studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE e possono essere ridotte con l'assunzione orale di cloruro di sodio. In entrambe le specie animali sono stati osservati aumento dell'attività renina nel plasma e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Queste alterazioni, tipiche della classe degli inibitori dell'ACE e di altri antagonisti del recettore AT1, probabilmente non hanno rilevanza clinica.

Come altri antagonisti del recettore AT1, olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Tuttavia, effetti simili sono stati riprodotti in diversi studi in vivo in cui olmesartan medoxomil è stato somministrato a dosi orali molto elevate, fino a 2000 mg/kg, per via orale. Nel complesso, i dati di un'ampia valutazione della genotossicità indicano che l'azione genotossica di olmesartan nell'uso clinico è improbabile.

In uno studio di 2 anni su ratti o in uno studio di 6 mesi sulla cancerogenicità su topi transgenici non sono state osservate proprietà cancerogene di olmesartan medoxomil.

Negli studi di tossicità sugli organi riproduttivi su ratti, olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità né ha mostrato effetti teratogeni. Come con altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, dopo esposizione a olmesartan medoxomil la sopravvivenza della prole è risultata ridotta e nelle femmine trattate negli ultimi stadi della gravidanza e durante l'allattamento è stata osservata dilatazione delle pelvi renali. Come per altri farmaci ipotensivi, olmesartan medoxomil è risultato più tossico per le conigli gravide rispetto alle ratti gravide, ma non ha mostrato effetti fetotossici.

Amlodipina (principio attivo di Olmesar A)

Tossicità riproduttiva

Gli studi sulla funzione riproduttiva su ratti e topi hanno evidenziato ritardo del parto, aumento della durata del travaglio e riduzione della sopravvivenza della prole con dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in base al peso corporeo (mg/kg).

Alterazione della fertilità

Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità in ratti che ricevevano amlodipina (maschi per 64 giorni, femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima raccomandata per l'uomo di 10 mg, calcolata in mg/m2). In un altro studio, in cui i maschi di ratti ricevevano amlodipina besilato per 30 giorni a dosi paragonabili a quelle per l'uomo in mg/m2, è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di ormone follicolo-stimolante e testosterone, nonché una riduzione della densità dello sperma, del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi

Gli studi su ratti e topi trattati con amlodipina nel cibo per due anni a concentrazioni calcolate per ottenere dosi di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno evidenziato segni di cancerogenesi. La dose più alta (per i topi equivalente alla dose massima raccomandata di 10 mg in mg/m2, per i ratti il doppio della dose massima raccomandata) era vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.

Gli studi sulla mutagenesi non hanno evidenziato effetti legati al farmaco a livello genico o cromosomico.

*Assumendo un peso corporeo del paziente di 50 kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Il medicinale Olmesar A è indicato nei pazienti in cui la monoterapia con olmesartan medoxomil o amlodipina non garantisce un adeguato controllo della pressione arteriosa (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere la sezione «Composizione»).
• Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).
• Grave insufficienza epatica e ostruzione delle vie biliari (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
• L'associazione di Olmesar A con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (DFG <60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

A causa della presenza di amlodipina, Olmesar A è inoltre controindicato nei pazienti con:

• grave ipotensione arteriosa;
• shock (incluso lo shock cardiogeno);
• ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni potenziali indotte dall'associazione con il medicinale Olmesar A

È necessario usare cautela nella somministrazione concomitante

Altri agenti ipotensivi

L'effetto ipotensivo del medicinale Olmesar A può essere potenziato quando somministrato contemporaneamente ad altri agenti ipotensivi (ad esempio, alfa-bloccanti, diuretici).

Interazioni potenziali legate al componente olmesartan medoxomil di Olmesar A

Associazione non raccomandata

Inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren

I dati degli studi clinici mostrano che la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), conseguente all'associazione di inibitori dell'ACE con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o con aliskiren, determina un aumento della frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo medicinale che agisce sul SRAA (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Medicinali che influenzano i livelli di potassio

L'associazione con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o con altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio, eparina, inibitori dell'ACE) può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di potassio (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»). Quando si prescrivono medicinali che influenzano i livelli di potassio in associazione con Olmesar A, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di potassio.

Preparati di litio

Durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell'ACE e raramente con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, sono stati osservati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e tossicità dei suoi preparati. Per questo motivo, non si raccomanda l'associazione di Olmesar A con preparati di litio (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»). Se necessario, durante la somministrazione concomitante di Olmesar A e preparati di litio, si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli plasmatici di litio.

L'associazione richiede cautela

Antinfiammatori non steroidei (ANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g al giorno) e ANS non selettivi

Quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati in associazione con ANS, è possibile un ridotto effetto ipotensivo. Inoltre, l'associazione di antagonisti dell'angiotensina II e ANS può aumentare il rischio di alterazione della funzionalità renale e causare un aumento della concentrazione plasmatica di potassio. Pertanto, all'inizio di una terapia concomitante si raccomanda una valutazione regolare della funzionalità renale e un'adeguata idratazione del paziente.

Medicinale colesevelam, legante degli acidi biliari

L'associazione con colesevelam cloridrato, un legante degli acidi biliari, riduce l'esposizione sistemica e la Cmax di olmesartan nel plasma e riduce anche il tempo di dimezzamento. Assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato riduce l'effetto dell'interazione. Si raccomanda di assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Informazioni aggiuntive

È stato osservato un moderato calo della biodisponibilità di olmesartan medoxomil dopo il trattamento con antiacidi (idrossidi di magnesio e alluminio).

Olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica e farmacodinamica della warfarina o sulla farmacocinetica della digossina. L'associazione di olmesartan medoxomil con pravastatina non ha determinato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica di questi farmaci in volontari sani.

Non sono state osservate inibizioni clinicamente significative di olmesartan sui enzimi CYP1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 umano in vitro; è stato osservato un effetto induttivo minimo o nullo sull'attività del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non sono attese interazioni clinicamente significative tra olmesartan e medicinali il cui metabolismo è mediato dagli enzimi citocromo P450 sopra indicati.

Interazioni potenziali legate al componente amlodipina di Olmesar A

Effetto di altri medicinali sull'azione dell'amlodipina

Inibitori del CYP3A4

Quando amlodipina viene somministrata contemporaneamente a inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem), l'effetto di amlodipina può aumentare notevolmente, con conseguente rischio di ipotensione. Le manifestazioni cliniche di queste variazioni farmacocinetiche possono essere più marcate negli anziani. Il rischio di ipotensione è aumentato. Si raccomanda un'attenta sorveglianza del paziente. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un'eventuale modifica della posologia.

Induttori del CYP3A4

Quando si somministrano induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la posologia sia durante che dopo la terapia concomitante, in particolare con induttori forti del CYP3A4 (come la rifampicina o l'Hypericum perforatum).

Non è raccomandato assumere amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità del farmaco, con conseguente potenziamento dell'effetto ipotensivo.

Dantrolene (per infusione): negli studi sugli animali, dopo somministrazione di verapamil e somministrazione endovenosa di dantrolene, si sono verificati fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare con esito letale, a causa dello sviluppo di iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia nei pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna o durante il trattamento dell'ipertermia maligna, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina.

Effetto dell'amlodipina sull'azione di altri medicinali

L'effetto ipotensivo di amlodipina si somma a quello di altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.

Negli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarina.

Simvastatina. L'associazione di dosi multiple di amlodipina (10 mg) e simvastatina (80 mg) ha determinato un aumento dell'esposizione alla simvastatina del 77% rispetto alla sola somministrazione di simvastatina. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina non deve superare i 20 mg al giorno.

Tacrolimus. Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando somministrato contemporaneamente ad amlodipina. Per evitare effetti tossici di tacrolimus durante l'associazione con amlodipina, è necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della posologia.

Inibitori di mTOR (target della rapamicina).

Gli inibitori di mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Quando somministrati contemporaneamente, amlodipina può aumentare l'esposizione agli inibitori di mTOR.

Ciclosporina. In uno studio clinico prospettico condotto su pazienti sottoposti a trapianto renale, è stato osservato un aumento medio del 40% del livello minimo di ciclosporina quando somministrata concomitantemente ad amlodipina. L'associazione di Olmesar A con ciclosporina può potenziarne l'effetto. Quando somministrata concomitantemente ad amlodipina, si raccomanda di considerare la necessità di monitorare i livelli minimi ematici di ciclosporina e, se necessario, di ridurre la dose di ciclosporina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Pazienti con ipovolemia o carenza di sodio

Nei pazienti con ipovolemia e/o iponatriemia causate da un'intensa terapia diuretica, restrizione dietetica del sale, diarrea o vomito, può manifestarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Si raccomanda di correggere tali condizioni prima di iniziare il trattamento con Olmesar A oppure di effettuare un attento monitoraggio del paziente all'inizio della terapia.

Altre condizioni associate alla stimolazione del sistema RAAS

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzione renale dipendono in larga misura dall'attività del sistema RAAS (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con malattia renale, inclusa stenosi dell'arteria renale), possono verificarsi reazioni a farmaci che agiscono su questo sistema (come gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II), quali ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta.

Iperensione renovascolare

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema RAAS in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante è associato a un aumentato rischio di grave ipotensione e insufficienza renale.

Alterazioni della funzione renale e trapianto renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, durante il trattamento con Olmesar A si raccomanda un controllo periodico della concentrazione di potassio e creatinina nel siero. L'uso di questo farmaco non è raccomandato in caso di grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <20 ml/min). Non esiste esperienza sull'uso di Olmesar A in pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale terminale (ad esempio clearance della creatinina <12 ml/min) (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Blocco doppio del sistema RAAS

Esistono evidenze che l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS con l'associazione di inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se la terapia con doppio blocco del RAAS è strettamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

L'associazione di inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica si osserva un aumento dell'esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il medicinale Olmesar A deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione epatica, il trattamento con amlodipina deve iniziare con la dose più bassa e deve essere gestito con cautela sia all'inizio della terapia che durante l'aumento della dose. Olmesar A è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Iperkaliemia

Come con altri antagonisti dell'angiotensina II e inibitori dell'ACE, durante il trattamento con Olmesar A può verificarsi iperkaliemia, specialmente in presenza di compromissione della funzione renale e/o scompenso cardiaco (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti appartenenti a questo gruppo a rischio si raccomanda un frequente monitoraggio del livello sierico di potassio.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela in associazione con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.); in questi casi si raccomanda un controllo regolare dei livelli ematici di potassio.

Farmaci a base di litio

Come con altri antagonisti dell'angiotensina II, l'uso concomitante di Olmesar A e farmaci a base di litio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stenosi della valvola aortica o mitralica; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

A causa della presenza di amlodipina nella formulazione di Olmesar A, come per altri farmaci vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nella prescrizione ai pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di Olmesar A non è raccomandato in questi pazienti.

Scompenso cardiaco

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, in pazienti predisposti può verificarsi un deterioramento della funzione renale. Nei pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del RAAS, il trattamento con inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina può causare oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) insufficienza renale acuta e/o morte.

La terapia nei pazienti con scompenso cardiaco deve essere condotta con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su amlodipina in pazienti con scompenso cardiaco grave (NYHA III e IV), il numero di segnalazioni di edema polmonare nel gruppo amlodipina è stato maggiore rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). Gli antagonisti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari futuri e la mortalità.

Enteropatia simile alla celiachia

In rari casi sono stati riportati episodi di diarrea cronica grave con significativa perdita di peso corporeo, insorta dopo alcuni mesi o anni dall'inizio del trattamento in pazienti in terapia con olmesartan. La causa potrebbe essere una reazione locale ritardata di ipersensibilità. Gli esami istologici dell'intestino in questi pazienti spesso mostrano atrofia dei villi intestinali. Se tali sintomi si manifestano in un paziente in trattamento con olmesartan e in assenza di altre cause evidenti, si deve interrompere immediatamente l'olmesartan e non deve essere ripreso. Se la diarrea persiste per oltre una settimana dopo l'interruzione del farmaco, si deve considerare la necessità di una consulenza specialistica (ad esempio da un gastroenterologo).

Differenze etniche

Come per altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, l'effetto antipertensivo di Olmesar A può essere leggermente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ad altri pazienti, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.

Pazienti anziani

La dose di Olmesar A deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere iniziati durante la gravidanza. Se è necessario continuare la terapia con antagonisti dell'angiotensina II e la paziente pianifica una gravidanza, si devono utilizzare farmaci antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza ben definito durante la gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Altro

Come con qualsiasi farmaco antipertensivo, un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti con malattia coronarica o alterazioni della circolazione cerebrale può portare a infarto del miocardio o ictus.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film e pertanto è considerato praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»)

Non esistono dati sull'uso di Olmesar A in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva del medicinale Olmesar A negli animali.

Olmesartan medoxomil (principio attivo di Olmesar A)

L'uso di antagonisti dell'angiotensina II è controindicato in donne in gravidanza e in quelle che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni degli inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza non permettono conclusioni definitive, ma un tale rischio non può essere completamente escluso. È ragionevole supporre un rischio analogo per gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, poiché non sono stati condotti studi epidemiologici controllati su questi farmaci. Se è necessario continuare la terapia con antagonisti dell'angiotensina II e la paziente pianifica una gravidanza, si devono usare farmaci antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza ben definito durante la gravidanza.

All'accertamento della gravidanza, gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II devono essere interrotti immediatamente e, se necessario, si deve iniziare un trattamento alternativo.

Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II esercitano effetti tossici sul feto (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nella calcificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

In caso di assunzione di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II nel secondo o terzo trimestre di gravidanza, è necessario monitorare la funzione renale e il processo di calcificazione delle ossa craniche del feto mediante ecografia. I neonati nati da madri trattate con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II devono essere monitorati per possibili manifestazioni di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Amlodipina (principio attivo di Olmesar A)

I dati ottenuti da un numero limitato di osservazioni in donne in gravidanza non hanno evidenziato effetti dannosi di amlodipina o di altri antagonisti dei canali del calcio sul feto. Tuttavia, esiste un rischio di prolungamento della durata del parto.

Alla luce di quanto sopra, il medicinale Olmesar A è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Allattamento

L'olmesartan viene escreto nel latte di ratti in allattamento. Tuttavia, non è noto se olmesartan venga escreto nel latte materno umano. L'amlodipina viene escreta nel latte materno umano. La quota della dose materna assunta dal neonato è stata stimata tra il 3-7% dell'intervallo interquartile, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sul neonato non è noto. Durante l'allattamento, Olmesar A non è raccomandato e si preferiscono terapie alternative con un profilo di sicurezza meglio documentato durante l'allattamento, specialmente per neonati o prematuri.

Fertilità

Sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti in trattamento con antagonisti dei canali del calcio. Non ci sono dati clinici sufficienti sull'eventuale impatto dell'amlodipina sulla fertilità. Uno studio su ratti ha evidenziato un effetto indesiderato sulla fertilità maschile (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Il medicinale Olmesar A può influire in modo lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Occasionalmente, nei pazienti in trattamento con farmaci antipertensivi possono manifestarsi cefalea, vertigini, nausea e stanchezza, che possono ridurre la prontezza di reazione. Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti

La dose raccomandata del medicinale Olmesar A è di 1 compressa al giorno.

Olmesar A 20/5 può essere prescritto ai pazienti con risposta inadeguata all’organismo al trattamento monoterapico con olmesartan medoxomil alla dose di 20 mg oppure con amlodipina alla dose di 5 mg.

Il medicinale Olmesar A 40/5 può essere prescritto ai pazienti con risposta inadeguata all’organismo a Olmesar A 20/5.

Il medicinale Olmesar A 40/10 può essere prescritto ai pazienti con risposta inadeguata all’organismo a Olmesar A 40/5.

Prima della prescrizione di un medicinale combinato con dosi fisse dei componenti attivi, si raccomanda un aggiustamento graduale delle dosi di tali componenti come monopreparati. Se necessario, è possibile una sostituzione diretta dei monopreparati con il medicinale combinato.

Per comodità, i pazienti che assumono olmesartan medoxomil e amlodipina sotto forma di compresse separate possono essere passati alle compresse di Olmesar A contenenti questi componenti in dosi analoghe.

Il medicinale Olmesar A può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Generalmente non è necessario modificare la dose raccomandata nei pazienti anziani, tuttavia l’aumento della dose deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà d’impiego»).

Quando si aumenta la dose di olmesartan medoxomil fino alla massima (40 mg al giorno), è necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa del paziente.

Alterazioni della funzionalità renale

La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 20−60 ml/min) è di 20 mg una volta al giorno, poiché l’esperienza con dosi più elevate in questo gruppo di pazienti è limitata. Il medicinale Olmesar A non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <20 ml/min) (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà d’impiego»).

Nei pazienti con compromissione renale moderata, si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni di potassio e creatinina.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il medicinale Olmesar A deve essere prescritto con cautela ai pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà d’impiego»).

Nei pazienti con compromissione epatica moderata, l’olmesartan medoxomil deve essere iniziato alla dose iniziale di 10 mg una volta al giorno. La dose massima per tali pazienti non deve superare i 20 mg una volta al giorno. In caso di terapia concomitante con diuretici e (o) altri farmaci antipertensivi, si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale nei pazienti con compromissione epatica. Non esistono dati sull’uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione epatica grave.

Come per tutti gli antagonisti del calcio, nei pazienti con disfunzione epatica si osserva un prolungamento della semivita di eliminazione dell’amlodipina; le indicazioni relative al dosaggio non sono stabilite. Pertanto, il medicinale Olmesar A deve essere prescritto con cautela a questi pazienti. La farmacocinetica dell’amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave non è stata studiata. L’assunzione di amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave deve essere iniziata con la dose più bassa e aumentata lentamente. Il medicinale Olmesar A è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere inghiottite intere, con una quantità sufficiente di liquido (ad esempio, un bicchiere d’acqua). Le compresse non devono essere masticate. Si raccomanda di assumere il medicinale ogni giorno alla stessa ora.

Bambini

La sicurezza ed efficacia del medicinale Olmesar A nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale Olmesar A. Gli effetti più probabili del sovradosaggio con olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; in caso di stimolazione parasimpatica (nervo vago), può verificarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio con amlodipina può causare un eccessivo rilassamento dei vasi periferici, accompagnato da marcata riduzione della pressione arteriosa e, possibilmente, da tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione generalizzata grave e prolungata, fino allo shock con esito fatale.

Raramente è stato segnalato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio con amlodipina, che può manifestarsi con un ritardo (24-48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Tra i fattori favorenti lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno vi sono le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per il mantenimento della perfusione e della gittata cardiaca.

Trattamento

Se il medicinale è stato assunto di recente, è indicato il lavaggio gastrico. In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dopo l’assunzione orale di amlodipina riduce significativamente l’assorbimento di questa sostanza.

In caso di ipotensione clinicamente significativa dovuta al sovradosaggio con il medicinale Olmesar A, è necessario un attivo supporto del sistema cardiovascolare, compreso un accurato monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare, posizione delle estremità inferiori sollevata, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa, può essere utile l’uso di farmaci vasocostrittori, in assenza di controindicazioni. Per contrastare il blocco dei canali del calcio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

Poiché l’amlodipina si lega in larga misura alle proteine, la sua eliminazione mediante dialisi è improbabile. Non esistono informazioni sulla possibilità di eliminazione dell’olmesartan mediante dialisi.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni osservate durante l'uso del medicinale Olmesar A sono stati edemi periferici (11,3%), cefalea (5,3%) e capogiri (4,5%).

Le reazioni avverse osservate con il medicinale Olmesar A durante gli studi clinici e le indagini post-commercializzazione sulla sicurezza, nonché quelle segnalate spontaneamente, sono riportate nella tabella seguente. Inoltre, nella tabella sono incluse le reazioni avverse osservate con ciascuno dei singoli principi attivi del medicinale (olmesartan medoxomil e amlodipina), in base al loro profilo di sicurezza stabilito.

Per la classificazione della frequenza delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente terminologia: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Organi o sistemi di organi (secondo MedDRA)	Reazioni avverse	Frequenza
		Combinazione di olmesartan e amlodipina	Olmesartan	Amlodipina
Apparato emolinfatico	Leucopenia			Molto raro
	Trombocitopenia		Non comune	Molto raro
Apparato immunitario	Reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità	Raro		Molto raro
	Reazione anafilattica		Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperglicemia			Molto raro
	Iperkaliemia	Non comune	Raro
	Ipertrigliceridemia		Comune
	Iperuricemia		Comune
Apparato psichico	Confusione			Raro
	Depressione			Non comune
	Insonnia			Non comune
	Irritabilità			Non comune
	Diminuzione del libido	Non comune
	Alterazione dell'umore, inclusi stati d'ansia			Non comune
Sistema nervoso	Vertigini	Comune	Comune	Comune
	Disgeusia			Non comune
	Cefalea	Comune	Comune	Comune (soprattutto all'inizio del trattamento)
	Ipertono			Molto raro
	Ipostesia	Non comune		Non comune
	Letargia	Non comune
	Parestesia	Non comune		Non comune
	Neuropatia periferica			Molto raro
	Vertigine posturale	Non comune
	Disturbi del sonno			Non comune
	Sonnolenza			Comune
	Sincope	Raro		Non comune
	Tremore			Non comune
	Disturbi extrapiramidali			Sconosciuto
Organi della vista	Disturbi visivi (inclusa diplopia)			Comune
Organi dell'udito e dell'equilibrio	Acufene			Non comune
	Vertigini	Non comune	Non comune
Apparato cardiaco	Angina pectoris		Non comune	Non comune (inclusa la sua esacerbazione)
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, aritmia fibrillante)			Non comune
	Infarto del miocardio			Molto raro
	Battito cardiaco accelerato	Non comune		Comune
	Tachicardia	Non comune
Apparato vascolare	Ipotensione arteriosa	Non comune	Raro	Non comune
	Ipotensione ortostatica	Non comune
	Pallore	Raro		Comune
	Vasculite			Molto raro
Apparato respiratorio	Brachite		Comune
	Tosse	Non comune	Comune	Non comune
	Dispnea	Non comune		Comune
	Faringite		Comune
	Rinite		Comune	Non comune
Apparato digerente	Dolore addominale		Comune	Comune
	Disturbi della funzione intestinale (inclusi stitichezza e diarrea)			Comune
	Stitichezza	Non comune
	Diarrrea	Non comune	Comune
	Secchezza della bocca	Non comune		Non comune
	Dispepsia	Non comune	Comune	Comune
	Gastrite			Molto raro
	Gastroenterite		Comune
	Iperplasia gengivale			Molto raro
	Nausea	Non comune	Comune	Comune
	Pancreatite			Molto raro
	Dolore nella parte superiore dell'addome	Non comune
	Vomito	Non comune	Non comune	Non comune
	Enteropatia simile alla sprue (vedi sezione «Avvertenze speciali»)		Molto raro

Dal fegato e dalle vie biliari	Aumento dei livelli degli enzimi epatici		Comune	Molto raro (nella maggior parte dei casi su base colastica)
	Epatite			Molto raro
	Ictericia			Molto raro
	Epatite autoimmune*		Non noto
Da cute e tessuti connessi	Alopecia			Non comune
	Angioedema		Non comune	Molto raro
	Dermatite allergica		Non comune
	Eritema polimorfo			Molto raro
	Esantema		Non comune	Non comune
	Dermatite esfoliativa			Molto raro
	Secrezione eccessiva di sudore			Non comune
	Fotosensibilizzazione			Molto raro
	Prurito		Non comune	Non comune
	Eruzioni emorragiche			Non comune
	Edema di Quincke			Molto raro
	Eruzioni cutanee	Non comune	Non comune	Non comune
	Cambiamento del colore della pelle			Non comune
	Sindrome di Stevens-Johnson			Molto raro
	Necrolisi epidermica tossica			Non noto
	Orticaria	Raro	Non comune	Non comune
Da sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Edema delle gambe			Comune
	Artralgia			Non comune
	Artrite		Comune
	Dolore alla schiena	Non comune	Comune	Non comune
	Spasmo muscolare	Non comune	Raro	Comune
	Mialgia		Non comune	Non comune
	Dolore agli arti	Non comune
	Dolore alle ossa		Comune
Da reni e vie urinarie	Insufficienza renale acuta		Raro
	Ematuria		Comune
	Aumento della frequenza della minzione			Non comune
	Disturbi della minzione			Non comune
	Nicturia			Non comune
	Polakiuria	Non comune
	Insufficienza renale		Raro
	Infezioni delle vie urinarie		Comune
Da sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Disfunzione erettile/impotenza	Non comune		Non comune
	Ginecomastia			Non comune
Disturbi generali	Astenia	Non comune	Non comune	Comune
	Dolore al torace		Comune	Non comune
	Edema del viso	Raro	Non comune
	Stanchezza	Comune	Comune	Comune
	Stati simil-influenzali		Comune
	Sonnolenza		Raro
	Malessere		Non comune	Non comune
	Edema	Comune		Molto comune
	Dolore		Comune	Non comune
	Edema periferico	Comune	Comune
	Edema dei tessuti molli	Comune
Risultati di indagini aggiuntive	Aumento della creatinina nel sangue	Non comune	Raro
	Aumento della creatinfosfochinasi nel sangue		Comune
	Diminuzione del livello di potassio nel sangue	Non comune
	Aumento dell'urea nel sangue		Comune
	Aumento dell'acido urico nel sangue	Non comune
	Aumento della gamma-glutamil transferasi nel sangue	Non comune
	Diminuzione del peso corporeo			Non comune
	Aumento del peso corporeo			Non comune

*Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza che andava da alcuni mesi ad anni, reversibili dopo l’interruzione del trattamento con olmesartan.

Sono stati segnalati diversi casi di rabdomiolisi temporalmente associati all’assunzione di antagonisti recettoriali dell’angiotensina II. In pazienti trattati con amlodipina sono stati osservati diversi casi di insorgenza di sindrome extrapiramidale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.