ISTRUZIONI PER L’USO MEDICINALE DEL MEDICINALE NUWIQ®

Composizione:

Principio attivo: simoctokog alfa (fattore della coagulazione del sangue VIII ricombinante);

1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile contiene simoctokog alfa (fattore della coagulazione del sangue VIII ricombinante) 250 UI oppure 500 UI, oppure 1000 UI, oppure 2000 UI;

Eccipienti: cloruro di sodio; saccarosio; cloridrato di L-arginina; cloruro di calcio diidrato; polossamero 188; citrato di sodio diidrato.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Polvere: grumo bianco. Può essere presente una piccola quantità di polvere bianca.

Solvente: liquido limpido, incolore, privo di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiemorragici. Fattore della coagulazione del sangue VIII.

Codice ATC B02B D02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il fattore della coagulazione del sangue VIII si lega al fattore di von Willebrand nella circolazione del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, riducendo il tempo di conversione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. Successivamente, la trombina converte il fibrinogeno in fibrina e si forma un coagulo.

L'emofilia A è una malattia ereditaria legata al sesso, causata da un deficit congenito del fattore di coagulazione VIII:C, che porta a emorragie nelle articolazioni, nei muscoli e negli organi interni, che si verificano spontaneamente o in seguito a traumi accidentali o chirurgici. Nella terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di fattore VIII aumentano, correggendo temporaneamente la carenza del fattore di coagulazione del sangue VIII e la tendenza alle emorragie.

Popolazione adulta e pazienti di età compresa tra 12 e 65 anni.

Prevenzione: In uno studio clinico su 32 pazienti adulti con emofilia A grave, la dose media profilattica del medicinale Nuwiq® è stata di 468,7 UI/kg/mese. Trattamento delle emorragie: La dose media per il trattamento delle emorragie nei pazienti sottoposti a profilassi è stata di 33,0 UI/kg. In un altro studio clinico, 22 pazienti adulti hanno ricevuto un trattamento "on-demand". In totale, in 986 episodi emorragici è stata impiegata una dose media di 30,9 UI/kg. In generale, le emorragie lievi hanno richiesto dosi medie inferiori, mentre le emorragie gravi hanno richiesto dosi medie triplicate.

Profilassi individualizzata: La profilassi individualizzata basata sul farmacocinetico (PK) è stata valutata in 66 pazienti adulti precedentemente trattati (PTPs) con emofilia A grave. Dopo una fase standard di profilassi della durata di 1-3 mesi (con somministrazione giornaliera alternata o tre volte alla settimana), 44 pazienti (67%) sono passati a un regime posologico basato sulla valutazione del loro profilo PK, e 40 pazienti hanno completato un periodo di profilassi di 6 mesi secondo le dosi e lo schema terapeutico prescritti. Di questi pazienti, 34 (85%) ricevevano il trattamento due volte alla settimana o meno. 33 pazienti (82,5%) non hanno avuto emorragie, e 36 pazienti (90,0%) non hanno avuto emorragie spontanee. La frequenza media annuale delle emorragie (ABR), calcolata su base annuale, era di 1,2 + 3,9, e la dose media + DS era di 52,2 + 12,2 UI/kg per iniezione e di 99,7 + 25,6 UI/kg settimanali.

È importante notare che la frequenza annuale delle emorragie (ABR) non è comparabile tra diversi concentrati di fattore né tra diversi studi clinici.

Popolazione pediatrica

I dati sono stati ottenuti da 29 bambini precedentemente trattati di età compresa tra 2 e 5 anni, 31 bambini di età compresa tra 6 e 12 anni e un adolescente di 14 anni. La dose media profilattica per iniezione è stata di 37,8 UI/kg. Venti pazienti hanno ricevuto dosi medie superiori a 45 UI/kg. La dose profilattica media mensile del medicinale Nuwiq® è stata di 521,9 UI/kg. Per il trattamento delle emorragie, ai bambini è stata somministrata una dose media più elevata del medicinale Nuwiq® (43,9 UI/kg) rispetto agli adulti (33,0 UI/kg), così come una dose media più alta per il trattamento sia delle emorragie minori che di quelle maggiori (78,2 UI/kg contro 41,7 UI/kg). In generale, ai bambini più giovani sono state necessarie dosi medie più elevate (6-12 anni: 43,9 UI/kg; 2-5 anni: 52,6 UI/kg). Questi dati sono stati confermati da un follow-up a lungo termine di 49 di questi bambini, trattati per un periodo medio aggiuntivo di circa 30 mesi (intervallo da 9,5 a 52 mesi); durante questo periodo, il 45% dei bambini non ha avuto emorragie spontanee.

Dati provenienti da 108 pazienti con emofilia A grave (˂ 1% FVIII:C) precedentemente non trattati sono stati ottenuti in uno studio clinico aperto prospettico. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento profilattico è stato avviato dopo la prima emorragia che richiedeva trattamento.

Farmacocinetica.

Popolazione adulta

Tabella 1.

Parametri farmacocinetici del medicinale Nuwiq® (dose di 50 UI/kg) in adulti di età compresa tra 18 e 65 anni con emofilia A grave, precedentemente trattati (n=20).

Parametri farmacocinetici	Analisi cromogenica
	Media ± DS	Mediana (limiti)
AUC (h*MO/ml)	22,6 ± 8,0	22,3 (8,4 – 38,1)
T 1/2 (h)	14,7 ± 10,4	12,5 (5,4 – 55,6)
IVR (%/MO/kg)	2,5 ± 0,4	2,5 (1,7 – 3,2)
CL (ml/h/kg)	3,0 ± 1,2	2,7 (1,5 – 6,4)

AUC - area sotto la curva (FVIII:C), T½ - emivita

IVR - recupero dei parametri in vivo, CL - clearance, SD - deviazione standard

Tabella 2.

Parametri farmacocinetici del medicinale Nuwiq (dose di 50 UI/kg) in bambini di età compresa tra 6 e 12 anni con emofilia A grave, già trattati (n=12).

Parametri farmacocinetici	Analisi cromogenica
	Media ± DS	Mediana (limiti)
AUC (h*MO/ml)	13,2 ± 3,4	12,8 (7,8 – 19,1)
T 1/2 (h)	10,0 ± 1,9	9,9 (7,6 – 14,1)
IVR (%/MO/kg)	1,9 ± 0,4	1,9 (1,2 – 2,6)
CL (ml/h/kg)	4,3 ± 1,2	4,2 (2,8 – 6,9)

AUC - area sotto la curva (FVIII:C), T½ - emivita

IVR - recupero in vivo, CL - clearance, SD - deviazione standard

Tabella 3.

Parametri farmacocinetici del medicinale Nuwiq® (dose di 50 UI/kg) in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con emofilia A grave, precedentemente trattati (n = 13).

Parametri farmacocinetici	Analisi cromogenica
	Media ± DS	Mediana (limiti)
AUC (h*MO/ml)	11,7 ± 5,3	10,5 (4,9 – 23,8)
T 1/2 (h)	9,5 ± 3,3	8,2 (4,3 – 17,3)
IVR (%/MO/kg)	1,9 ± 0,3	1,8 (1,5 – 2,4)
CL (ml/h/kg)	5,4 ± 2,4	5,1 (2,3 – 10,9)

AUC - area sotto la curva (FVIII:C), T½ - emivita

IVR - recupero in vivo, CL - clearance, DS - deviazione standard

Popolazione pediatrica

Secondo i dati pubblicati, i valori di recupero e l’emivita risultano inferiori nei bambini più giovani rispetto agli adulti, mentre il tasso di eliminazione è più elevato; ciò può essere parzialmente spiegato dal maggiore volume plasmatico per chilogrammo di peso corporeo nei pazienti più giovani.

Sottogruppi in base al peso corporeo

Tabella 4.

Parametri farmacocinetici del medicinale Nuwiq® (dose di 50 UI/kg) negli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni con emofilia A grave, precedentemente trattati (n=20), in base al peso corporeo del paziente

Parametri farmacocinetici	Tutti i pazienti (n =20)	Peso corporeo normale (n =14)	Condizione pre-obesità (n =4)	Obesità (n =2)
	Analisi cromogenica, media ± DS
AUC (h*U/ml)	22,6 ± 8,0	20,4 ± 6,9	24,9 ± 8,9	33,5 ± 6,5
T 1/2 (h)	14,7 ± 10,4	14,7 ± 12,1	13,4 ± 5,9	17,2 ± 4,8
IVR (%/U/kg)	2,5 ± 0,4	2,4 ± 0,4	2,7 ± 0,4	2,8 ± 0,3
CL (ml/h/kg)	3,0 ± 1,2	3,2 ± 1,3	2,6 ± 1,0	1,8 ± 0,4
	Analisi cromogenica, mediana (range)
AUC (h*U/ml)	22,3 (8,4 – 38,1)	21,2 (8,4– 32,6)	23,3 (17,4 – 35,5)	33,5 (28,9 – 38,1)
T 1/2 (h)	12,5 (5,4 – 55,6)	12,3 (5,4– 55,6)	11,2 (9,3 – 22,0)	17,2 (13,8 – 20,6)
IVR (%/U/kg)	2,5 (1,7 – 3,2)	2,4 (1,7 – 3,1)	2,8 (2,3 – 3,2)	2,8 (2,6 – 3,0)
CL (ml/h/kg)	2,7 (1,5 – 6,4)	2,8 (1,7 – 6,4)	2,5 (1,6 – 3,7)	1,8 (1,5 – 2,0)

Peso corporeo normale BMI - 18,5 – 25 kg/m2, Peso corporeo aumentato: BMI 25 – 30 kg/m2, Obesità: BMI > 30 kg/m2, SD - deviazione standard

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti con emofilia A (deficit congenito del fattore VIII).

Il medicinale Nuwiq® può essere utilizzato in pazienti di tutte le fasce d'età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni tra il medicinale Nuwiq® e altri medicinali.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto (serie) del prodotto somministrato.

L'attività specifica del medicinale Nuwiq® è di circa 9500 UI/mg di proteina.

Simoctocog alfa (fattore della coagulazione del sangue VIII (rDNA)) è una proteina pura costituita da 1440 amminoacidi. La sequenza amminoacidica è simile alla forma 90+80 kDa del fattore VIII plasmatico umano (ovvero con il dominio B rimosso). Nuwiq® è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule renali di embrione umano (HEK) 293F geneticamente modificate. Durante il processo produttivo e nel prodotto finito non vengono aggiunti materiali di origine animale o umana.

Iper-sensibilità

Come con qualsiasi altro prodotto proteico somministrato per via endovenosa, esiste il rischio di sviluppare reazioni allergiche e ipersensibilità. Nuwiq® contiene tracce di proteine cellulari umane diverse dal fattore VIII. In caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità, l’uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e si deve ricorrere a cure mediche. I pazienti devono essere informati sui segni precoci di reazioni di ipersensibilità, come orticaria, orticaria generalizzata, sensazione di oppressione al torace, difficoltà respiratorie, sibili, ipotensione arteriosa e anafilassi.

In caso di insorgenza di shock, si deve attuare il trattamento medico standard per lo stato di shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento di persone con emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG la cui azione è diretta contro l'attività procoagulante del fattore VIII, e la cui concentrazione viene quantificata in unità di Bethesda (UB) per 1 ml di plasma, mediante test analitici modificati. Il rischio di formazione di inibitori è correlato alla gravità della malattia e dipende anche dall'esposizione al fattore VIII, risultando massimo nei primi 50 giorni di esposizione, ma persiste per tutta la vita, sebbene raro.

Sono stati osservati casi di ri-comparsa di inibitori (titolo basso) nel passaggio da un prodotto ricombinante del fattore VIII a un altro, in pazienti precedentemente trattati con un prodotto per oltre 100 giorni e con anamnesi positiva per la formazione di inibitori. Per questo motivo si raccomanda un attento monitoraggio di tutti i pazienti per la comparsa di inibitori dopo ogni modifica del medicinale.

La rilevanza clinica della formazione di inibitori dipenderà dal titolo dell'inibitore: gli inibitori a basso titolo, temporaneamente presenti o con titolo costantemente basso, rappresentano un rischio minore di risposta clinica inadeguata rispetto agli inibitori ad alto titolo.

È necessario un attento monitoraggio di tutti i pazienti in trattamento con fattori ricombinanti della coagulazione VIII per la comparsa di inibitori, mediante adeguata osservazione clinica e analisi di laboratorio. Se non si raggiungono i livelli attesi di attività del fattore VIII nel plasma o se il sanguinamento non si arresta nonostante la somministrazione della dose appropriata del prodotto, si devono effettuare analisi per determinare la presenza di inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con titoli elevati di inibitori, la terapia con fattore VIII può risultare inefficace; pertanto, si dovranno considerare altre opzioni terapeutiche, come l'induzione della tolleranza immunitaria (ITI). Il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato da medici esperti nella gestione dell'emofilia e della comparsa di inibitori del fattore VIII.

Complicazioni cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio di eventi cardiovascolari.

Complicazioni legate all'uso del catetere

Nel caso in cui sia necessario utilizzare un dispositivo per l'accesso venoso centrale (CVAD), si devono considerare i rischi di complicanze legate al suo utilizzo, inclusi infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito del catetere.

Si raccomanda fortemente di registrare, ad ogni somministrazione del medicinale Nuwiq®, il nome e il numero di lotto (serie) del prodotto, al fine di stabilire un eventuale collegamento tra lo stato del paziente e il lotto del medicinale somministrato.

Tutte le precauzioni si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Informazioni sugli eccipienti (contenuto di sodio)

1 ml di soluzione diluita contiene 7,35 mg (18,4 mg di sodio per flaconcino), ovvero, sostanzialmente, «privo di sodio».

Tuttavia, a seconda del peso corporeo e della dose, il paziente può ricevere più di un flaconcino. Tale informazione deve essere presa in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati condotti studi sull’impatto di Nuwiq® sulla funzione riproduttiva negli animali. Poiché l’emofilia A è rara nelle donne, non esistono esperienze sull’uso di Nuwiq® durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, Nuwiq® può essere somministrato durante la gravidanza e l’allattamento solo se strettamente indicato e in caso di necessità urgente. Non sono disponibili dati sull’effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell'emofilia.

Monitoraggio del trattamento

Durante il trattamento, si raccomanda di determinare adeguatamente i livelli del fattore VIII al fine di controllare la dose necessaria e la frequenza delle infusioni ripetute. Singoli pazienti possono presentare risposte diverse all'applicazione del fattore VIII, mostrando differenti emivite e tempi di recupero (ripristino). La dose basata sul peso corporeo potrebbe richiedere un aggiustamento (correzione) in caso di peso corporeo insufficiente o eccessivo. In caso di interventi chirurgici estesi, il monitoraggio accurato della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività del fattore VIII nel plasma) è obbligatorio.

Quando si utilizza un saggio in una sola fase dell'attività coagulante del sangue basato sul tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) in vitro per determinare l'attività del fattore VIII nei campioni ematici dei pazienti, sia il tipo di reagente aPTT sia il campione standard utilizzato nell'analisi possono influenzare significativamente i risultati dell'attività del fattore VIII nel plasma. Inoltre, possono verificarsi discrepanze significative tra i risultati ottenuti con il saggio in una sola fase basato sull'aPTT e quelli ottenuti con il saggio cromogenico secondo la Farmacopea Europea. Ciò è particolarmente importante, specialmente in caso di cambio di laboratorio e/o di reagenti utilizzati nell'analisi.

Modalità di somministrazione

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza di fattore VIII, dalla sede e dall'entità dell'emorragia, nonché dallo stato clinico del paziente.

La quantità di unità di fattore VIII somministrata è espressa in unità internazionali (UI), riferita allo standard attivo dell'OMS per i farmaci contenenti fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma viene espressa in percentuale (rispetto al plasma normale umano) oppure prevalentemente in unità internazionali (secondo lo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

1 unità internazionale (UI) di attività del fattore VIII corrisponde alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento su richiesta

I calcoli per determinare la dose necessaria di fattore VIII si basano su dati empirici secondo cui 1 unità internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VIII nel plasma ematico di circa il 2% rispetto all'attività normale o di 2 UI/dl. La dose necessaria può essere calcolata mediante la seguente formula:

I.

Unità necessarie = peso corporeo (kg) × aumento desiderato del fattore VIII (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg per UI/dl)

II.

Aumento atteso del fattore VIII (% del normale) =	2 × MO somministrata
	massa corporea (kg)

II.

La dose da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere adattate all'efficacia clinica nel singolo caso.

Nelle situazioni emorragiche di seguito indicate, l'attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto del livello plasmatico indicato (in % del valore normale oppure in UI/dl) durante il periodo corrispondente. La Tabella 5 può essere utilizzata per determinare il dosaggio nei periodi di emorragia e durante gli interventi chirurgici.

Tabella 5

Grado di emorragia/ tipo di procedura chirurgica	Livello richiesto del fattore VIII (%) (UI/dl)	Frequenza della somministrazione (ore)/ durata della terapia (giorni)
Emorragia Emartrosi precoce, emorragia muscolare o emorragia orale	20–40	Ripetere ogni 12 – 24 ore per almeno 1 giorno fino a quando l’emorragia associata al dolore non si arresta o fino alla completa guarigione
Emartrosi più estesa, emorragia muscolare o ematoma	30–60	Ripetere ogni 12 – 24 ore per 3 – 4 giorni o più fino alla scomparsa del dolore e dei disturbi acuti
Emorragia potenzialmente letale	60–100	Ripetere le iniezioni ogni 8 – 24 ore finché il periclio non sarà cessato
Chirurgia Intervento minore, compresa l’estrazione dentale Intervento maggiore	30–60	Ogni 24 ore per almeno 1 giorno fino alla completa guarigione
	80–100 (prima e dopo l’intervento chirurgico)	Ripetere le iniezioni ogni 8 – 24 ore fino alla significativa cicatrizzazione della ferita, seguita da terapia per almeno 7 giorni per mantenere l’attività del fattore VIII tra il 30% e il 60% (UI/dl)

Profilassi

Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con emofilia A grave, la dose abituale è di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ogni 2-3 giorni. In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, può essere necessario aumentare la dose o la frequenza di somministrazione.

Durante il trattamento è consigliabile determinare i livelli di fattore VIII al fine di aggiustare la dose e la frequenza delle infusioni ripetute. In caso di intervento chirurgico maggiore, è particolarmente necessario un controllo accurato della terapia sostitutiva mediante la determinazione dell'attività del fattore VIII nel plasma. A seconda del fattore VIII, singoli pazienti possono mostrare differenti emivite e tempi di recupero. Il regime posologico può essere aggiustato in base alla risposta del paziente.

La modalità di somministrazione è la stessa sia per adulti che per bambini e adolescenti; tuttavia, nei bambini e negli adolescenti potrebbero essere necessari intervalli più brevi tra le somministrazioni o dosi più elevate. Non sono disponibili dati sull'uso nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Nuwiq® è destinato alla somministrazione endovenosa.

Si raccomanda di non somministrare più di 4 ml al minuto.

Istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima della somministrazione.

Il prodotto in polvere deve essere ricostituito esclusivamente con il solvente fornito in dotazione (2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili), utilizzando il set per la ricostituzione della soluzione iniettabile. Il flaconcino deve essere agitato delicatamente fino a completo scioglimento della polvere. Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere aspirata nella siringa che precedentemente conteneva il solvente.

La soluzione pronta per l'uso deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. La soluzione ricostituita deve essere limpida, incolore, priva di particelle visibili e avere un pH compreso tra 6,5 e 7,5. Non devono essere utilizzate soluzioni torbide o contenenti sedimenti.

Istruzioni per la preparazione e la somministrazione del medicinale.

Portare il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) nella siringa preriempita e la polvere nel flaconcino chiuso a temperatura ambiente. È possibile farlo tenendoli in mano finché non raggiungono la stessa temperatura delle mani. Non utilizzare altri metodi di riscaldamento per il flaconcino e la siringa preriempita. Questa temperatura deve essere raggiunta prima di aprire il flaconcino. Rimuovere il tappo di plastica dal flaconcino della polvere per esporre la parte centrale del tappo di gomma. Non rimuovere il tappo grigio né l'anello metallico intorno alla parte superiore del flaconcino (fig. 1).	Fig. 1
Pulire la parte superiore del flaconcino con un batuffolo imbevuto di alcol. Lasciare asciugare l'alcol. Rimuovere il coperchio di carta dall'adattatore del flaconcino (fig. 2). Non rimuovere l'adattatore dalla confezione.	Fig. 2
Posizionare il flaconcino della polvere su una superficie piana e tenerlo fermo. Prendere l'adattatore nella confezione e posizionarlo al centro del tappo di gomma del flaconcino della polvere. Premere verso il basso sull'unità dell'adattatore finché la punta dell'adattatore non penetra nel tappo di gomma (fig. 3). L'adattatore si chiuderà automaticamente al termine della pressione.	Fig. 3
Rimuovere il coperchio di carta dalla siringa preriempita. Tenere fermo il pistone all'estremità e non toccare lo stelo. Fissare l'estremità filettata dello stantuffo allo stantuffo della siringa con il solvente. Ruotare lo stantuffo della siringa con il solvente in senso orario finché non si sente una leggera resistenza (fig. 4).	Fig. 4
Rimuovere il tappo protettivo in plastica dalla siringa con il solvente premendo sulla perforazione del cappuccio (fig. 5). Non toccare la parte interna del cappuccio né la punta della siringa. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, richiudere subito la siringa riempita con il tappo in plastica per conservazione con protezione contro l'accesso non autorizzato.	Fig. 5
Rimuovere la confezione dell'adattatore e gettarla via. Unire saldamente la siringa con il solvente e l'adattatore del flaconcino ruotandoli in senso orario finché non si sente una leggera resistenza (fig. 6).	Fig. 6
Introdurre lentamente il solvente nel flaconcino della polvere premendo sullo stantuffo (fig. 7).	Fig. 7
Sempre lasciando la siringa collegata, mescolare delicatamente o agitare il contenuto del flaconcino più volte per sciogliere la polvere. Non agitare il flaconcino. Attendere che tutta la polvere si sia sciolta. Ispezionare visivamente la soluzione finale prima dell'uso. La soluzione deve essere limpida, incolore e praticamente priva di particelle visibili. Non utilizzare soluzioni torbide o contenenti particelle visibili. Ruotare il flaconcino collegato alla siringa a testa in giù e aspirare lentamente la soluzione finale nella siringa (fig. 8). Assicurarsi che tutto il contenuto del flaconcino sia stato aspirato nella siringa.	Fig. 8
Scollegare la siringa riempita dall'adattatore del flaconcino ruotandola in senso antiorario e gettare via il flaconcino vuoto. La soluzione è ora pronta per l'uso immediato. Non congelarla. Pulire il sito di iniezione con un batuffolo imbevuto di alcol. Applicare il set per iniezione alla siringa. Inserire l'ago del set per iniezione nella vena scelta. Se si è utilizzato un laccio emostatico per facilitare l'individuazione della vena, rimuoverlo prima di iniziare a somministrare la soluzione. A causa del rischio di formazione di coaguli di fibrina, il sangue non deve entrare nella siringa. Somministrare la soluzione in vena lentamente, non più di 4 ml al minuto.

Se per una singola procedura si utilizzano più flaconcini di polvere, è possibile riutilizzare lo stesso ago per l'iniezione. L'adattatore per flaconcino e la siringa sono destinati a un solo utilizzo.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Bambini.

Nuwiq® può essere utilizzato in bambini di qualsiasi età, ma non sono disponibili dati sull'uso in bambini di età inferiore ai 2 anni.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Reazioni di ipersensibilità e allergiche (che possono includere angioedema, sensazione di calore e formicolio nel sito di infusione, brividi, iperemia, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione arteriosa, sonnolenza, nausea, eruzione cutanea, eccitazione, tachicardia, difficoltà respiratorie, formicolio, orticaria, orticaria generalizzata, vomito, raucedine/sibilanza) sono state osservate raramente con i fattori FVIII, ma in alcuni casi possono progredire verso una anafilassi grave (incluso shock).

Nei pazienti con emofilia A trattati con fattore VIII o con il medicinale Nuwiq®, possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII. La comparsa di inibitori è sospettata in caso di insufficiente risposta clinica, caratterizzata da sanguinamenti persistenti o ricorrenti nonostante un’adeguata profilassi. In tali casi si raccomanda di rivolgersi a un centro specializzato per l’emofilia.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

La tabella 6 riportata di seguito classifica gli effetti indesiderati secondo la classificazione MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). La frequenza si basa sui dati degli studi clinici effettuati su 355 pazienti con emofilia A grave, di cui 247 erano pazienti precedentemente trattati (PTPs) e 108 erano pazienti precedentemente non trattati (PUPs).

La frequenza è stata definita secondo i seguenti criteri: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 6.

Classe standard di sistema MedDRA

Reazioni avverse

Frequenza

Alterazioni del sangue e del sistema linfatico	Anemia Inibizione del fattore VIII Anemia emorragica	non comune* non comune (PTPs)# molto comune (PUPs)# non comune*
Alterazioni del sistema immunitario	Iper-sensibilità	comune*
Alterazioni del sistema nervoso	Vertigini Cefalea Pararestesia (disturbo della sensibilità)	non comune* non comune* non comune*
Alterazioni dell'orecchio e del labirinto	Vertigini	non comune*
Classe standard di organi/sistemi MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
Alterazioni del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Dispnea (difficoltà respiratorie)	non comune*
Alterazioni del sistema gastrointestinale	Secchezza della bocca	non comune*
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena	non comune*
Alterazioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione	Piressia (febbre) Dolore al torace Infiammazione nel sito di iniezione Dolore nel sito di iniezione Malessere	comune* non comune* non comune* non comune* non comune*
Esami diagnostici	Anticorpi positivi privi di attività neutralizzante (in PTPs)	non comune*

*Calcolato come numero di pazienti con reazioni avverse rispetto al numero totale di 355 pazienti studiati, di cui 247 pazienti precedentemente trattati (PTPs) e 108 pazienti mai trattati in precedenza (PUPs).

La frequenza si basa su studi con tutti i farmaci contenenti fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave.

PTPs = pazienti precedentemente trattati, PUPs = pazienti mai trattati in precedenza.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Anticorpi contro gli antigeni del fattore VIII privi di attività neutralizzante sono stati riscontrati in un paziente adulto (vedere tabella 6). Il risultato è risultato positivo solo con il fattore 1 e il titolo degli anticorpi era molto basso. L'attività inibitrice, misurata con il test modificato di Bethesda, non è stata rilevata in questo paziente. L'efficacia clinica e il recupero in vivo del medicinale Nuwiq® non sono stati influenzati in questo paziente.

Pediatria

Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti.

Segnalazione delle potenziali reazioni avverse

La segnalazione delle potenziali reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi potenziale reazione avversa.

Durata della conservazione.

Polvere: 2 anni.

Solvente (acqua per preparazioni iniettabili): 5 anni.

Per tutta la durata della conservazione, il medicinale può essere conservato fino a 1 mese a temperatura ambiente (fino a 25 °C). Se il medicinale è stato già rimosso dal frigorifero, non deve più essere riposto al suo interno.

È necessario indicare sulla confezione del medicinale la data di inizio del periodo di conservazione a temperatura ambiente.

Dopo la ricostituzione della soluzione iniettabile, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore se conservata a temperatura ambiente.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non viene utilizzato immediatamente, l'utente del medicinale è personalmente responsabile per la durata di conservazione e le condizioni di utilizzo del prodotto.

Condizioni di conservazione.

Polvere

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare.

Conservare nella confezione di cartone per proteggerlo dalla luce.

Solvente (acqua per preparazioni iniettabili)

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

La soluzione ricostituita deve essere conservata a temperatura ambiente.

Non congelare la soluzione ricostituita.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

A causa della mancanza di studi sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Devono essere utilizzati esclusivamente i set iniettabili forniti, poiché il trattamento potrebbe risultare inefficace a causa dell'adsorbimento del fattore VIII di coagulazione del sangue sulle superfici interne di alcuni dispositivi iniettabili.

Confezione. 250 UI, 500 UI, 1000 UI o 2000 UI di polvere in un flaconcino; 1 flaconcino con polvere, 1 siringa preriempita con 2,5 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) insieme a un kit per la ricostituzione e l'amministrazione endovenosa (1 adattatore per flaconcino, 1 ago a farfalla, 2 tamponi alcolici) in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Octapharma AB.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Lars Forssells gata 23, Stoccolma, 11275, Svezia.