Norzidim
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NORZIDIM (NORZIDIM)
Composizione:
Principi attivi: 1 flaconcino (1 g/0,5 g) contiene cefotaxima pentaidrato con sodio carbonato equivalente a cefotaxima – 1 g e sulbactam sodico equivalente a sulbactam – 0,5 g;
1 flaconcino (2 g/1 g) contiene cefotaxima pentaidrato con sodio carbonato equivalente a cefotaxima – 2 g e sulbactam sodico equivalente a sulbactam – 1 g;
Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.
Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina da bianca a giallo chiaro.
Gruppo farmacoterapeutico. Combinazioni di agenti antibatterici. Codice ATC J01R A.
Proprietà farmacodinamiche.
Farmacodinamica. Ceftazidima è un antibiotico cefalosporinico di III generazione.
La ceftazidima presenta un'elevata affinità per la proteina legante la penicillina (PBP) 3 dei batteri Gram-negativi, una minore affinità per le PBPs 1 (PBPs 1, PBPs 3 in E. coli, PBPs 1 e PBPs 3 in Ps. aeruginosa, e PBPs 3 in E. cloacae). La capacità della ceftazidima di legarsi e bloccare le proteine leganti la penicillina dei batteri Gram-positivi (1a, 1b, 2 – S. aureus, S. pneumoniae) è inferiore rispetto alla sua capacità di bloccare le PBPs dei batteri Gram-negativi.
La ceftazidima presenta una resistenza sufficientemente elevata all'idrolisi da parte delle β-lattamasi prodotte da batteri Gram-negativi e Gram-positivi, ma non è resistente all'idrolisi mediata da β-lattamasi cromosomiche e plasmidiche ad ampio spettro che degradano le cefalosporine di III generazione.
Sulbactam è un derivato dell'anello β-lattamico. Dal punto di vista strutturale chimico è un derivato della penicillina e rappresenta una penicillina sulfone. È un inibitore irreversibile delle β-lattamasi. Blocca le β-lattamasi di tipo A, sia plasmidiche (incluso quelle ad ampio spettro) che cromosomiche, prevenendo così l'inattivazione delle cefalosporine da parte delle β-lattamasi. Sulbactam inibisce efficacemente la maggior parte delle β-lattamasi prodotte da microrganismi anaerobi, inclusi Bacteroides spp. Sulbactam (a differenza di tazobactam e acido clavulanico) possiede una propria attività antibatterica nei confronti di Neisseriaceae spp. (per N. gonorrhoeae il CMI90 è 0,39 mcg/ml, per N. meningitidis il CMI90 ≤0,5 mcg/ml), Acinetobacter spp. (per A. calcoaceticus il CMI90 è 0,19-1 mcg/ml, per A. baumannii 1-32 mcg/ml), nonché alcuni anaerobi, inclusi Bacteroides spp. (per B. fragilis il CMI90 è 6,25-12,5 mcg/ml). Tra tutte le PBPs, sulbactam blocca meglio PBPs2.
Quando ceftazidima e sulbactam agiscono contemporaneamente sui microrganismi, l'efficacia di questa combinazione è superiore a quella della ceftazidima somministrata singolarmente. Lo spettro di azione di tale combinazione è più ampio e l'attività contro ceppi multiresistenti è maggiore. L'aumento dell'efficacia è spiegato dal potenziamento dell'azione della ceftazidima a livello del bersaglio.
Tra tutte le PBPs, sulbactam blocca meglio PBPs2. Poiché ceftazidima blocca meglio PBPs3, l'associazione di sulbactam a ceftazidima potenzia l'azione di quest'ultima grazie al blocco di PBPs2 nei confronti di diversi microrganismi Gram-negativi, inclusi Acinetobacter spp., Ps. aeruginosa e B. fragilis. Un ulteriore fattore che aumenta l'efficacia è la capacità di sulbactam di inibire le β-lattamasi di tipo A, sia plasmidiche (a spettro ampio ed esteso) che cromosomiche.
Negli studi in vitro, l'attività del CMI90 della combinazione ceftazidima/sulbactam contro ceppi moderatamente sensibili o resistenti si riduce di 4-16 volte e questi ceppi sono efficacemente inibiti da tale combinazione.
Per ceppi di E. coli produttori di β-lattamasi ad ampio spettro e resistenti alla ceftazidima, il CMI90 della ceftazidima, somministrata in associazione con sulbactam, si riduce di 8-16 volte.
Per ceppi di E. coli e K. pneumoniae produttori di β-lattamasi ad ampio spettro e resistenti alla ceftazidima, il CMI90 della ceftazidima, somministrata in associazione con sulbactam, si riduce di 16-128 volte, rendendoli sensibili alle concentrazioni di ceftazidima raggiungibili nel sangue e nei tessuti con l'uso di ceftazidima/sulbactam alle dosi terapeutiche abituali.
Per ceppi di A. baumannii, il CMI90 della ceftazidima, somministrata in associazione con sulbactam, si riduce di 8 volte, rendendoli sensibili alle concentrazioni di ceftazidima raggiungibili nel sangue e nei tessuti con l'uso di ceftazidima/sulbactam alle dosi terapeutiche abituali.
A differenza della ceftazidima, che non possiede attività clinicamente significativa contro gli anaerobi, la combinazione ceftazidima/sulbactam è altamente efficace contro gli anaerobi.
Per diversi isolati clinici di Bacteroides spp. resistenti alla ceftazidima, il CMI90 della ceftazidima, somministrata in associazione con sulbactam, si riduce di 32-128 volte, rendendoli sensibili alle concentrazioni di ceftazidima raggiungibili nel sangue e nei tessuti con l'uso di ceftazidima/sulbactam alle dosi terapeutiche abituali.
Per ceppi di Prevotella spp. resistenti alla ceftazidima, il CMI90 della ceftazidima, somministrata in associazione con sulbactam, si riduce di 32 volte, mentre il CMI50 si riduce di 8 volte, rendendoli sensibili alle concentrazioni di ceftazidima raggiungibili nel sangue e nei tessuti con l'uso di ceftazidima/sulbactam alle dosi terapeutiche abituali.
L'attività in vitro della combinazione ceftazidima/sulbactam contro la flora Gram-positiva aumenta rispetto all'uso isolato della ceftazidima, ma, considerata l'attività moderata della ceftazidima contro la flora Gram-positiva, il CMI nei confronti degli stafilococchi si riduce di 2-4 volte.
Norzidim è attivo nei confronti dei seguenti microrganismi:
Microrganismi Gram-positivi: Staphylococcus aureus (inclusi ceppi produttori di penicillinas), Staphylococcus epidermidis, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (streptococco β-emolitico di gruppo A), Streptococcus agalactiae (streptococco β-emolitico di gruppo B), altri tipi di streptococchi β-emolitici (gruppi C, G, F).
La maggior parte dei ceppi di enterococchi (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium) è resistente a Norzidim.
Gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti anche a Norzidim, come pure alla maggior parte degli antibiotici cefalosporinici.
Anaerobi
Cocchi Gram-positivi (inclusi Peptococcus spp.).
Bacilli Gram-positivi (inclusi Clostridium spp., Eubacterium spp. e Lactobacillus spp.).
Aerobi Gram-negativi:
Pseudomonas spp., inclusi P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., inclusi K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., inclusi E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., inclusi P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., inclusi C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); Neisseria gonorrhoeae (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (nota come Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (inclusi P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (inclusi S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.
Anaerobi Gram-negativi:
Bacteroides spp., inclusi Bacteroides fragilis, B. melaninogenicus e altri microrganismi anaerobi della cavità addominale, del bacino, della cavità orale appartenenti al genere Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.
Norzidim, come combinazione di sulbactam e ceftazidima, è attivo contro tutti i microrganismi sensibili alla ceftazidima. Grazie all'attività intrinseca di sulbactam e al sinergismo tra ceftazidima e sulbactam, l'attività di Norzidim supera significativamente quella della ceftazidima nei confronti di Acinetobacter spp. (Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus, lwoffi; Acinetobacter baumannii), Neisseriaceae spp., e anaerobi (inclusi B. fragilis). Sulbactam potenzia l'attività della ceftazidima nei confronti degli enterobatteri produttori di β-lattamasi ad ampio spettro (queste β-lattamasi degradano le cefalosporine di III generazione). La combinazione ceftazidima/sulbactam ha un'attività maggiore contro P. aeruginosa rispetto alla ceftazidima da sola. Grazie alla presenza di sulbactam, Norzidim è più attivo nei confronti di Staphylococcus spp.
Farmacocinetica. Parametri farmacocinetici: Cmax, mcg/ml e T1/2, ore.
Il legame alle proteine plasmatiche della ceftazidima è del 21 (±6)%. Il legame alle proteine plasmatiche di sulbactam è del 38-40% ed è indipendente dalla concentrazione di sulbactam nel sangue. L'escrezione urinaria della ceftazidima entro 24 ore dall'amministrazione intramuscolare è di circa l'80%, dopo somministrazione endovenosa di circa il 90% della dose somministrata. Per sulbactam, l'escrezione urinaria entro 24 ore è di circa il 71-85% della dose somministrata. Tmax dopo somministrazione intramuscolare è: per ceftazidima circa 2 ore, per sulbactam leggermente superiore a 1 ora.
Tabella 3
| Norzidim 1500 mg |
||||
| Per via endovenosa, infusione 30 min |
Per via intramuscolare |
|||
| Ceftazidim 1000 |
Sulbactam 500 |
Ceftazidim 1000 |
Sulbactam 500 |
|
| Cmax, mcg/ml |
86 (±13) |
23,3 (±3,5) |
36-41 (±4,4) |
14,2±3,7 |
| T1/2 ore |
1,95 (±0,25) |
0,96 ± 0,2 |
2,1±0,42 |
1,16 ± 0,21 |
Tabella 4
| Norzidim 3000 mg |
||
| Endovenoso, infusione 20 min |
||
| Ceftazidima 2000 |
Sulbactam 1000 |
|
| Cmax, mcg/ml |
233 (±54,1) |
52,21 ± 14,76 |
| AUC0-∞, gxmcg/ml |
334,2 (±40) |
67,95 ± 14,41 |
| T1/2 ore |
1,6 (±0,25) |
0,93 ± 0,15 |
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età:
- polmonite nosocomiale;
- infezioni delle vie respiratorie in pazienti con fibrosi cistica;
- meningite batterica;
- otite media cronica;
- otite esterna maligna;
- infezioni complicate delle vie urinarie;
- infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
- infezioni complicate dell'addome;
- infezioni ossee e articolari;
- peritonite associata al trattamento dialitico in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua.
Per il trattamento della batteriemia che insorge nei pazienti come conseguenza di una delle infezioni sopra elencate.
Ceftazidime può essere utilizzata per il trattamento di pazienti con neutropenia e febbre causata da infezione batterica.
Ceftazidime può essere utilizzata per la profilassi delle complicanze infettive in seguito ad interventi chirurgici sulla ghiandola prostatica (resezione transuretrale).
Nella prescrizione di ceftazidime, si deve tener presente che la sua attività antibatterica è rivolta principalmente contro i batteri aerobi Gram-negativi (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).
Ceftazidime deve essere somministrata in associazione con altri agenti antibatterici se si sospetta che i microrganismi responsabili dell'infezione non siano sensibili a ceftazidime.
Il medicinale deve essere prescritto in conformità con le raccomandazioni ufficiali vigenti riguardo all'uso degli agenti antibatterici.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al ceftazidime o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
Ipersensibilità alle cefalosporine.
Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) ad altri antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
La somministrazione concomitante di alte dosi di questo medicinale con farmaci nefrotossici può influire negativamente sulla funzionalità renale.
Il cloramfenicolo in vitro è un antagonista della ceftazidime e di altre cefalosporine. L'importanza clinica di questo fenomeno non è nota, tuttavia, se si prevede la somministrazione contemporanea di Norzidim con cloramfenicolo, si deve considerare la possibilità di un effetto antagonista.
Come per altri antibiotici, Norzidim può alterare la flora intestinale, riducendo la riassorzione degli estrogeni e diminuendo l'efficacia dei contraccettivi orali combinati.
Norzidim non influenza i risultati della determinazione della glucosuria con metodi enzimatici, tuttavia un lieve effetto sui risultati dell'analisi può essere osservato con l'uso di metodi basati sulla riduzione del rame (Benedict, Fehling, Clinitest).
Ceftazidime non influenza i risultati della determinazione della creatinina con il metodo alcalino-piridinico.
Alcol
Durante il trattamento con cefalosporine e fino a 5 giorni dopo la fine della terapia, l'assunzione di alcol ha causato reazioni quali arrossamento del viso, sudorazione aumentata, cefalea e tachicardia. Ai pazienti si raccomanda di essere cauti nell'assumere bevande alcoliche durante il trattamento con Norzidim. Nel caso di nutrizione artificiale (orale o parenterale), non devono essere utilizzati soluzioni contenenti etanolo.
Interazioni con sostanze utilizzate nei test di laboratorio
Una reazione falsamente positiva per il glucosio nell'urina può essere osservata con l'uso delle soluzioni di Benedict o Fehling.
Caratteristiche nell'uso.
Ipersensibilità. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche gravi, talvolta fatali, in pazienti sottoposti a terapia con β-lattamici o cefalosporini. Il rischio di tali reazioni è maggiore in soggetti con anamnesi nota di ipersensibilità a numerosi allergeni. In caso di reazioni allergiche, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e deve essere avviato un trattamento appropriato.
Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente ha avuto in passato gravi reazioni di ipersensibilità a ceftazidima, antibiotici cefalosporinici o altri antibiotici beta-lattamici. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità non gravi ad altri antibiotici beta-lattamici.
Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento immediato, compresa l'amministrazione di adrenalina. Se necessario, possono essere impiegati ossigenoterapia, somministrazione endovenosa di corticosteroidi, mantenimento della pervietà delle vie aeree, compresa l'intubazione.
Avvertenze generali.
La ceftazidima ha uno spettro di attività antibatterica limitato. Non è un farmaco adatto per la monoterapia di alcuni tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il microrganismo responsabile è noto e sensibile al farmaco o quando vi è un'elevata probabilità che lo sia. Ciò è particolarmente importante quando si tratta di pazienti con batteriemia, meningite batterica, infezioni della cute e dei tessuti molli, infezioni ossee e articolari. Inoltre, la ceftazidima è sensibile all'idrolisi da parte di alcune beta-lattamasi ad ampio spettro. Pertanto, nella scelta della ceftazidima, si deve tenere conto della diffusione di microrganismi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro.
Come con altri antibiotici, il trattamento con ceftazidima può causare carenza di vitamina K in alcuni pazienti. Tale effetto è probabilmente dovuto all'inibizione della flora intestinale che normalmente sintetizza questa vitamina. I pazienti a rischio includono quelli con alimentazione inadeguata, alterazioni dell'assorbimento (ad esempio, in caso di fibrosi cistica) e soggetti sottoposti a nutrizione parenterale (endovenosa) prolungata. In questi pazienti, è necessario monitorare il tempo di protrombina. Un analogo controllo deve essere effettuato nei pazienti in terapia con anticoagulanti. In tali casi, deve essere somministrata vitamina K esogena.
Come con altri antibiotici, un trattamento prolungato con ceftazidima può favorire la crescita eccessiva di microrganismi resistenti. Durante il trattamento, è necessario un attento monitoraggio del paziente.
Con l'uso di antibiotici sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa, con gravità variabile da lieve a potenzialmente letale. Pertanto, si deve considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento antibiotico. Se la diarrea è persistente e grave o se si verificano crampi addominali, il trattamento deve essere immediatamente interrotto, il paziente deve essere ulteriormente valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati farmaci che riducono la peristalsi intestinale.
Come con altri cefalosporini e penicilline ad ampio spettro, alcuni ceppi precedentemente sensibili di Enterobacter spp. e Serratia spp. possono sviluppare resistenza durante il trattamento con ceftazidima. In tali casi, è necessario effettuare periodicamente test di sensibilità.
È necessario essere vigili riguardo a possibili alterazioni della funzione renale, epatica e del sistema emopoietico, analogamente a quanto osservato con altri agenti sistemici. Ciò è particolarmente importante nei neonati, specialmente nei prematuri, e in altri lattanti.
Durante il trattamento con ceftazidima sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (TACR), inclusi la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere potenzialmente letali o causare esito fatale, con frequenza «sconosciuta».
I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee.
In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, la ceftazidima deve essere immediatamente sospesa e si deve valutare un trattamento alternativo.
Se si verifica una reazione grave come SSJ, TEN, DRESS o AGEP durante il trattamento con ceftazidima, il farmaco non deve mai essere riutilizzato.
Uso in caso di alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazioni della funzione renale di grado variabile, durante il trattamento con Norzidim, la clearance totale di sulbactam è strettamente correlata alla clearance della creatinina misurata. Nei pazienti con grave compromissione renale si osserva un significativo aumento della semivita di eliminazione del sulbactam. L'emodialisi influisce significativamente sulla semivita di eliminazione, sulla clearance totale e sul volume di distribuzione del sulbactam. Non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica della ceftazidima nei pazienti con insufficienza renale.
La terapia concomitante con cefalosporini ad alte dosi e farmaci nefrotossici, come gli aminoglicosidi o diuretici potenti (ad esempio furosemide), può influire negativamente sulla funzione renale. L'esperienza clinica con ceftazidima indica che, rispettando il dosaggio raccomandato, tale evento è improbabile. Non ci sono dati che indichino un effetto nefro-tossico della ceftazidima alle dosi terapeutiche normali.
La ceftazidima viene eliminata principalmente attraverso i reni; pertanto, la dose deve essere ridotta in base al grado di compromissione renale. Sono stati riportati casi di complicanze neurologiche quando la dose non è stata adeguatamente ridotta (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Effetti indesiderati»).
Uso in caso di alterazioni della funzione epatica. La ceftazidima viene in gran parte escreta attraverso la bile. Nei pazienti con malattie epatiche e/o ostruzione delle vie biliari, il tempo di dimezzamento plasmatico della ceftazidima è generalmente prolungato e l'escrezione urinaria aumenta. Anche in caso di gravi alterazioni della funzione epatica, si riscontrano concentrazioni terapeutiche di ceftazidima nella bile, mentre il tempo di dimezzamento plasmatico aumenta da 2 a 4 volte.
Nei casi di grave ostruzione delle vie biliari, gravi malattie epatiche o in presenza di alterazioni concomitanti della funzione renale, può essere necessaria una correzione della dose.
Uso negli anziani. Con l'uso sia di sulbactam che di ceftazidima, si è osservato un prolungamento del tempo di dimezzamento, una riduzione della clearance totale e un aumento del volume di distribuzione rispetto ai dati ottenuti in volontari giovani. La farmacocinetica del sulbactam è direttamente correlata al livello di funzionalità renale, mentre quella della ceftazidima è correlata alle alterazioni della funzione epatica.
Il medicinale contiene sodio, informazione da tenere in considerazione nel trattamento di pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
I dati sull'uso della ceftazidima in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale o postnatale. Il farmaco deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio.
La ceftazidima e il sulbactam sono escreti in piccole quantità nel latte materno; pertanto, il farmaco deve essere somministrato con cautela alle madri che allattano.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
A causa della possibile comparsa di effetti indesiderati sul sistema nervoso, si raccomanda cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.
Modalità e dosi di somministrazione.
La dose dipende dalla gravità della malattia, dalla sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età del paziente e dalla funzionalità renale. È obbligatoria la prova cutanea per verificare l'ipersensibilità all'antibiotico.
Adulti
La dose standard di Norzidim negli adulti è compresa tra 3 e 9 g al giorno (ovvero tra 2 e 6 g di ceftazidima al giorno), somministrata in dosi equivalenti suddivise in 2-3 somministrazioni mediante iniezione endovenosa o intramuscolare.
Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg
| Somministrazione intermittente |
|
| Infezione |
Dosaggio |
| Infezioni delle vie respiratorie in pazienti con fibrosi cistica |
100–150 mg/kg di peso corporeo al giorno ogni 8 ore, massimo 9 g al giorno1 |
| Febbre neutropenica |
2 g ogni 8 ore |
| Pneumonia nosocomiale |
|
| Meningite batterica |
|
| Batteriemia* |
|
| Infezioni ossee e articolari |
1–2 g ogni 8 ore |
| Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli |
|
| Infezioni intra-addominali complicate |
|
| Peritonite associata alla dialisi peritoneale ambulatoriale continua |
|
| Infezioni urinarie complicate |
1–2 g ogni 8 o 12 ore |
| Prevenzione delle complicanze infettive durante interventi chirurgici alla prostata (resezione transuretrale) |
1 g al momento dell'induzione dell'anestesia, 1 g al momento della rimozione del catetere |
| Otitis media cronica |
1–2 g ogni 8 ore |
| Otitis esterna maligna |
|
| Infusione continua |
|
| Infezione |
Dosaggio |
| Febbre neutropenica |
Somministrare una dose di carico di 2 g seguita da infusione continua da 4 a 6 g ogni 24 ore1 |
| Pneumonia nosocomiale |
|
| Infezioni delle vie respiratorie in pazienti con fibrosi cistica |
|
| Meningite batterica |
|
| Batteriemia* |
|
| Infezioni ossee e articolari |
|
| Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli |
|
| Infezioni intra-addominali complicate |
|
| Peritonite associata alla dialisi peritoneale ambulatoriale continua |
|
| 1 Nei pazienti adulti con normale funzione renale, l'uso di 9 g di farmaco al giorno non ha causato reazioni avverse. |
|
*Se associato o sospettato di essere collegato alle infezioni elencate nella sezione «Indicazioni».
Neonati da 1 anno
45-150 mg/kg di Norzidim in 2-3 somministrazioni (corrispondente a ceftazidima 30-100 mg/kg di peso corporeo al giorno e a sulbactam 15-50 mg/kg di peso corporeo al giorno). Nei bambini affetti da immunodeficienza, fibrosi cistica o meningite, si raccomanda una somministrazione del farmaco fino a 225 mg/kg/giorno (corrispondente a ceftazidima 150 mg/kg di peso corporeo al giorno e a sulbactam 75 mg/kg di peso corporeo al giorno). Dose massima – 9 g di Norzidim al giorno in 3 somministrazioni.
Bambini con peso corporeo < 40 kg
| Bambini di età > 1 anno con peso corporeo < 40 kg |
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| Somministrazione intermittente |
||
| Infezione |
Dose |
|
| Infezioni complicate delle vie urinarie |
100–150 mg/kg di peso corporeo al giorno in 3 somministrazioni, massimo 6 g al giorno |
|
| Otitis media cronica |
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| Otitis esterna maligna |
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| Neutropenia nei bambini |
150 mg/kg di peso corporeo al giorno in 3 somministrazioni, massimo 6 g al giorno |
|
| Infezioni respiratorie in pazienti con fibrosi cistica |
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| Meningite batterica |
||
| Batteriemia* |
||
| Infezioni ossee e articolari |
100–150 mg/kg di peso corporeo al giorno in 3 somministrazioni, massimo 6 g al giorno |
|
| Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli |
||
| Infezioni intra-addominali complicate |
||
| Peritonite associata al dialisi peritoneale ambulatoriale continuo |
||
| Infusione continua |
||
| Infezione |
Dose |
|
| Neutropenia febbrile |
Somministrare una dose di carico di 60–100 mg/kg di peso corporeo seguita da infusione continua di 100–200 mg/kg di peso corporeo al giorno, fino a un massimo di 6 g al giorno |
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| Pneumonia nosocomiale |
||
| Infezioni respiratorie in pazienti con fibrosi cistica |
||
| Meningite batterica |
||
| Batteriemia* |
||
| Infezioni ossee e articolari |
||
| Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli |
||
| Infezioni intra-addominali complicate |
||
| Peritonite associata al dialisi peritoneale ambulatoriale continuo |
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* Se ciò è correlato o sospettato di essere correlato alle infezioni elencate nella sezione «Indicazioni».
Pazienti di età avanzata
Considerando la riduzione del clearance nei pazienti anziani con infezioni acute, non è consigliabile superare la dose giornaliera di 4,5 g di Norzidim, specialmente nei pazienti di età superiore a 80 anni.
Dose in caso di compromissione renale
Ceftazidim e sulbactam vengono eliminati principalmente attraverso i reni in forma invariata. Pertanto, la dose deve essere ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.
La dose iniziale deve essere pari a 1,5 g di Norzidim. La determinazione della dose di mantenimento deve basarsi sulla velocità di filtrazione glomerulare. Poiché il tempo di emivita del ceftazidim è circa il doppio rispetto a quello del sulbactam, in caso di compromissione renale le dosi di Norzidim vengono aggiustate in base alla dose consentita che può essere somministrata a una determinata velocità di filtrazione glomerulare, espressa mediante il clearance della creatinina.
Dosi raccomandate di Norzidim in caso di insufficienza renale
Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg
| Clearance della creatinina, ml/min |
Livello della creatinina nel siero, µmol/l (mg/dl) |
Dose iniziale raccomandata di Norzidim (g) per questo valore di clearance della creatinina |
Dose singola di mantenimento raccomandata di Norzidim, g |
Frequenza di somministrazione (ore) |
| > 50 |
<150 (<1,7) |
Dose normale |
Dose normale |
Regime normale |
| 50-31 |
150-200 (1,7-2,3) |
1,0 |
1,5 |
12 |
| 30-16 |
200-350 (2,3-4,0) |
|
1,5 |
24 |
| 15-6 |
350-500 (4,0-5,6) |
0,5 |
0,75 |
24 |
| < 5 |
> 500 (> 5,6) |
0,5 |
0,75 |
48 |
Nei pazienti con infezioni gravi e infezioni molto gravi, la dose singola può essere aumentata del 50% oppure aumentata di conseguenza la frequenza di somministrazione. In questi pazienti si raccomanda di controllare il livello sierico, che non deve superare 40 mg/l.
Bambini con peso corporeo < 40 kg
| Clearance della creatinina, ml/min** |
Livello approssimativo della creatinina* nel siero, µmol/l (mg/dl) |
Dosaggio individuale raccomandato, mg/kg di peso corporeo |
Frequenza di somministrazione, ore |
| 50–31 |
150–200 (1,7–2,3) |
25 |
12 |
| 30–16 |
200–350 (2,3–4) |
25 |
24 |
| 15–6 |
350–500 (4–5,6) |
12,5 |
24 |
| < 5 |
> 500 (> 5,6) |
12,5 |
48 |
*Questo è il livello di creatinina nel siero ematico calcolato secondo le raccomandazioni e potrebbe non corrispondere esattamente al grado di riduzione della funzionalità renale in tutti i pazienti con insufficienza renale.
** Clearance della creatinina calcolata in base alla superficie corporea o determinata sperimentalmente.
Si raccomanda un attento monitoraggio clinico dell'efficacia e della sicurezza dell'uso del farmaco.
Dosaggi di mantenimento raccomandati di ceftazidima in caso di insufficienza renale: infusione continua
Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg
| Clearance della creatinina, ml/min |
Livello approssimativo di creatinina nel siero, µmol/l (mg/dl) |
Frequenza di somministrazione, ore |
| 50–31 |
150–200 (1,7–2,3) |
Si somministra una dose di carico di 2 g seguita da infusione continua di 1-3 g ogni 24 ore |
| 30–16 |
200–350 (2,3–4) |
Si somministra una dose di carico di 2 g seguita da infusione continua di 1 g ogni 24 ore |
| ≤ 15 |
> 350 (4–5,6) |
Non studiato |
La somministrazione della dose deve essere effettuata con cautela. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico dell'efficacia e della sicurezza del trattamento.
Bambini con peso corporeo < 40 kg
L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale per infusione endovenosa continua nei bambini con peso corporeo < 40 kg e compromissione della funzionalità renale non sono state stabilite. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico dell'efficacia e della sicurezza del trattamento.
Se il medicinale deve essere somministrato per infusione endovenosa continua a bambini con compromissione della funzionalità renale, la clearance della creatinina deve essere corretta in base alla superficie corporea o al peso corporeo del bambino.
Emodialisi
Il tempo di dimezzamento plasmatico durante emodialisi è compreso tra 3 e 5 ore.
Dopo ogni sessione di emodialisi deve essere somministrata la dose di mantenimento raccomandata di Norzidim.
Diálisi peritoneale
Può essere utilizzato durante la dialisi peritoneale nel regime abituale e nella dialisi peritoneale ambulatoriale prolungata.
Oltre alla somministrazione endovenosa, Norzidim può essere aggiunto al liquido dializzante (in genere da 187,5 a 375 mg di Norzidim per 2 litri di liquido dializzante).
Nei pazienti con insufficienza renale sottoposti a emodialisi arteriovenosa prolungata o ad alta velocità emofiltrazione nei reparti di terapia intensiva, la dose raccomandata è di 1,5 g di Norzidim al giorno come dose singola. Per l’emofiltrazione a bassa velocità si devono utilizzare le dosi previste per l’insufficienza renale.
Le raccomandazioni posologiche per i pazienti sottoposti a emofiltrazione venovenosa ed emodialisi venovenosa sono riportate nelle tabelle seguenti.
Raccomandazioni posologiche di ceftazidima per pazienti sottoposti a emofiltrazione venovenosa prolungata
| Funzione residua renale (clearance della creatinina, ml/min) |
Dosaggio di mantenimento (mg) in base alla velocità di ultrafiltrazione (ml/min)a |
|||
| 5 |
16,7 |
33,3 |
50 |
|
| 0 |
250 |
250 |
500 |
500 |
| 5 |
250 |
250 |
500 |
500 |
| 10 |
250 |
500 |
500 |
750 |
| 15 |
250 |
500 |
500 |
750 |
| 20 |
500 |
500 |
500 |
750 |
La dose di mantenimento deve essere somministrata ogni 12 ore.
Raccomandazioni per il dosaggio del ceftazidime nei pazienti sottoposti a emodialisi venovenosa prolungata
| Funzione residua renale (clearance della creatinina, ml/min) |
Dosaggio di mantenimento (mg) per il dializzato alla velocità di flusso (ml/min)a |
|||||
| 1 l/ora |
2 l/ora |
|||||
| Velocità di ultrafiltrazione (l/ora) |
Velocità di ultrafiltrazione (l/ora) |
|||||
| 0,5 |
1 |
2 |
0,5 |
1 |
2 |
|
| 0 |
500 |
500 |
500 |
500 |
500 |
750 |
| 5 |
500 |
500 |
750 |
500 |
500 |
750 |
| 10 |
500 |
500 |
750 |
500 |
750 |
1000 |
| 15 |
500 |
750 |
750 |
750 |
750 |
1000 |
| 20 |
750 |
750 |
1000 |
750 |
750 |
1000 |
La dose di mantenimento deve essere somministrata ogni 12 ore.
Somministrazione
Norzidim viene somministrato per via endovenosa o mediante iniezione intramuscolare profonda. Le sedi raccomandate per la somministrazione intramuscolare sono il quadrante superiore esterno del muscolo gluteo massimo o la regione laterale della coscia.
Le soluzioni di Norzidim possono essere somministrate direttamente in vena o in un sistema per infusione endovenosa, qualora il paziente stia ricevendo liquidi per via parenterale.
Istruzioni per la preparazione
Norzidim è compatibile con le soluzioni per somministrazione endovenosa più comunemente utilizzate.
I flaconi di tutte le dimensioni vengono prodotti sotto pressione ridotta. Durante la ricostituzione del medicinale, si sviluppa anidride carbonica e la pressione all'interno del flacone aumenta. Piccole bolle di anidride carbonica nella soluzione ricostituita possono essere trascurate.
Tabella 2
| Dose somministrata |
Quantità necessaria di solvente (ml) |
Volume approssimativo della soluzione dopo la diluizione |
Concentrazione approssimativa di ceftazidima/sulbactam (mg/ml) |
|
| 750 mg |
Per via intramuscolare Per via endovenosa |
1,75 5 |
2,0 5,2 |
250/125 95/50 |
| 1,5 g |
Per via intramuscolare Per via endovenosa |
3,0 10 |
4,0 11,0 |
250/125 90/45 |
| 3 g |
Per via endovenosa |
10,0 |
12,0 |
165/80 |
*Nota. La dissoluzione deve essere effettuata in due fasi (vedi testo).
Non utilizzare come solvente il bicarbonato di sodio per iniezioni (vedi “Incompatibilità”).
Il colore della soluzione varia dal giallo chiaro all’ambrato a seconda della concentrazione, del solvente e delle condizioni di conservazione. Se si seguono le raccomandazioni, l’effetto del medicinale non dipende dalle variazioni del colore.
Norzidim alle concentrazioni da 1 mg/ml a 40 mg/ml è compatibile con le seguenti soluzioni: soluzione 0,9% di cloruro di sodio; soluzione di Hartmann; soluzione glucosata al 5%; soluzione di cloruro di sodio 0,225% in soluzione glucosata al 5%; soluzione di cloruro di sodio 0,45% in soluzione glucosata al 5%; soluzione di cloruro di sodio 0,9% in soluzione glucosata al 5%; soluzione di cloruro di sodio 0,18% in soluzione glucosata al 4%; soluzione glucosata al 10%; soluzione al 10% di destранo 40 in soluzione 0,9% di cloruro di sodio; soluzione al 10% di destrano 40 in soluzione glucosata al 5%; soluzione al 6% di destrano 70 in soluzione 0,9% di cloruro di sodio; soluzione al 6% di destrano 70 in soluzione glucosata al 5%.
Alle concentrazioni da 0,05 mg/ml a 0,25 mg/ml è compatibile con il liquido per dialisi intraperitoneale (lattato).
Per somministrazione intramuscolare può essere disciolto in soluzione allo 0,5% o 1% di lidocaina.
Eparina 10 UI/ml o 5 UI/ml in soluzione 0,9% di cloruro di sodio; cloruro di potassio 10 mEq/l o 40 mEq/l in soluzione 0,9% di cloruro di sodio.
Il contenuto di un flaconcino di Norzidim da 500 mg, disciolto in 1,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, può essere aggiunto alla soluzione di metronidazolo (500 mg in 100 ml), mantenendo inalterata l’attività di entrambi i farmaci.
Preparazione delle soluzioni per iniezione intramuscolare o endovenosa in bolo:
- Inserire l’ago della siringa attraverso il tappo del flaconcino e aggiungere il volume raccomandato di solvente.
- Rimuovere l’ago della siringa e agitare il flaconcino fino a ottenere una soluzione limpida.
- Capovolgere il flaconcino. Con lo stantuffo della siringa completamente inserito, inserire l’ago nel flaconcino. Aspirare tutta la soluzione nella siringa, mantenendo l’ago sempre immerso nella soluzione. Si può fare a meno di piccole bolle di anidride carbonica.
- Preparazione delle soluzioni per infusione endovenosa (flaconcini da 1 000 mg + 500 mg).
- Inserire l’ago della siringa attraverso il tappo del flaconcino e aggiungere 10 ml di solvente.
- Rimuovere l’ago della siringa e agitare il flaconcino fino a ottenere una soluzione limpida.
- Inserire un ago per l’aria attraverso il tappo nel flaconcino per aumentare la pressione.
- Senza rimuovere l’ago per l’aria, aggiungere altri 10 ml di solvente.
- Aspirare la soluzione ottenuta nella siringa e iniettarla nel flacone contenente la soluzione per infusione.
Nota. Per garantire la sterilità del medicinale, è fondamentale non inserire l’ago per l’aria attraverso il tappo prima della dissoluzione del principio attivo.
Pazienti pediatrici.
Norzidim può essere utilizzato nei bambini secondo le informazioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
Sovradosaggio.
Il sovradosaggio può causare complicanze neurologiche come encefalopatia, convulsioni e coma. I sintomi da sovradosaggio possono manifestarsi in pazienti con insufficienza renale se la dose non viene adeguatamente ridotta (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»). La concentrazione plasmatica del farmaco può essere ridotta mediante emodialisi o dialisi peritoneale. La terapia è sintomatica.
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati sono stati classificati per organi e sistemi e per frequenza di comparsa: molto spesso — ≥ 1/10; spesso — ≥ 1/100 e < 1/10; raramente — ≥ 1/1000 e < 1/100; raro — ≥ 1/10000 e < 1/1000; molto raro — < 1/10000; frequenza non nota.
Infezioni e infestazioni:
raramente – candidosi (compresi vaginite e stomatite aftosa).
Sistema emolinfopoietico:
spesso – eosinofilia e trombocitosi;
raramente – leucopenia, neutropenia e trombocitopenia;
frequenza non nota – linfocitosi, anemia emolitica, agranulocitosi.
Sistema immunitario:
frequenza non nota – anafilassi (compresi broncospasmo e/o ipotensione arteriosa).
Sistema nervoso:
raramente – capogiri, cefalea;
frequenza non nota – parestesie.
Sono stati riportati casi di complicanze neurologiche come tremore, mioclonia, convulsioni, encefalopatia e coma in pazienti con insufficienza renale a cui non era stata adeguatamente ridotta la dose.
Sistema vascolare:
spesso – flebite o tromboflebite nel sito di somministrazione;
frequenza non nota – vasculite, ipotensione arteriosa.
Reazioni gastrointestinali:
spesso – diarrea;
raramente – nausea, vomito, dolore addominale e colite;
frequenza non nota – alterazioni del gusto.
Come con altri farmaci della classe delle cefalosporine, la colite può essere associata a Clostridium difficile e manifestarsi come colite pseudomembranosa.
Reazioni epatobiliari:
spesso – aumento transitorio del livello di uno o più enzimi epatici (alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), lattato deidrogenasi (LDH), gamma-glutamil transferasi (GGT), fosfatasi alcalina);
frequenza non nota – ittero.
Pelle e tessuto sottocutaneo:
spesso – eruzioni maculopapulose o orticaria;
raramente – prurito;
frequenza non nota – angioedema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP).
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione:
spesso – dolore e/o infiammazione nel sito dell'iniezione endovenosa;
raramente – febbre.
Disturbi renali e del sistema urinario:
molto raro – nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta, ematuria.
Parametri di laboratorio:
spesso – test di Coombs positivo;
raramente – come con l'uso di alcune altre cefalosporine, è stato osservato un aumento transitorio dei livelli di azotemia, urea ematica e/o creatininemia.
La reazione positiva al test di Coombs si verifica in circa il 5% dei pazienti e può interferire con la determinazione del gruppo sanguigno.
Durata della conservazione. 2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.
Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.
Incompatibilità.
Norzidim è meno stabile in soluzione di sodio bicarbonato per iniezioni rispetto ad altre soluzioni per somministrazione endovenosa. Pertanto non è raccomandato come solvente.
Norzidim e gli aminoglicosidi non devono essere miscelati nella stessa linea di infusione o nello stesso siringa.
La miscelazione di Norzidim e vancomicina può causare la formazione di un precipitato. Si raccomanda pertanto di utilizzare linee di infusione separate per la somministrazione di questi farmaci oppure di lavare le linee di infusione e i cateteri endovenosi tra un farmaco e l'altro.
Confezionamento.
Polvere in flacone, 1 flacone per confezione in cartone.
Categoria di prescrivibilità.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Venus Remedies Limited.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.