Noliprel® Arginina Forte: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Noliprel® Arginina Forte (Noliprel® arginine forte)

Composizione:

Principi attivi: perindopril arginina, indapamide;

1 compressa contiene 5 mg di perindopril arginina, corrispondenti a 3,395 mg di perindopril, e 1,25 mg di indapamide;

Eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato (E 470 B), maltodestrina, biossido di silicio colloidale anidro (E 551), sodio carbossimetilamido (tipo A), macrogol 6000, glicerina (E 422), ipromellosa (E 464), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

prodotto da «Laboratoires Servier Industrie», Francia: compresse bianche, di forma ovale, rivestite con film;

prodotto da «Servier (Ireland) Industries Ltd», Irlanda: compresse bianche, di forma ovale, rivestite con film, con incisione « » su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Perindopril e diuretici. Codice ATC C09B A04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Noliprel® Arginina Forte è una combinazione di un inibitore dell'ACE, il perindopril arginina, e di un diuretico sulfonammidico, l'indapamide. L'effetto farmacologico è determinato dalle proprietà di ciascun componente (perindopril e indapamide) e dal loro sinergismo additivo.

Meccanismo d'azione

Noliprel® Arginina Forte esercita un effetto sinergico additivo di due componenti antipertensivi.

Meccanismo d'azione del perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola ulteriormente la secrezione di aldosterone da parte del surrene e favorisce la degradazione della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in peptidi inattivi. L'inibizione dell'ACE determina: riduzione della secrezione di aldosterone; aumento dell'attività reninica nel plasma, mentre l'aldosterone non esercita effetti negativi; riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto prevalente sui vasi muscolari e renali; non si osserva ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato. Inoltre, il perindopril riduce la pressione arteriosa (PA) nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma. Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco grazie all'effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine) – riducendo il precarico – e grazie alla riduzione della resistenza periferica totale – riducendo il postcarico cardiaco. Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che il perindopril determina una riduzione della pressione di riempimento dei ventricoli sinistro e destro, una riduzione della resistenza periferica totale, un aumento della gittata cardiaca e del relativo indice, nonché un incremento del flusso ematico regionale nei muscoli. Migliorano i risultati dei test con sforzo fisico.

Meccanismo d'azione dell'indapamide

L'indapamide è un derivato delle sulfonammidi con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi e determinando un effetto antipertensivo.

Effetti farmacodinamici

Noliprel® Arginina Forte esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) nei pazienti con ipertensione arteriosa di qualsiasi età, sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo dura 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa si ottiene in meno di un mese senza sviluppo di tachifilassi; l'interruzione del trattamento non provoca sindrome da astinenza. Negli studi clinici è stato dimostrato che la somministrazione contemporanea di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo di origine sinergica, risultante dagli effetti individuali dei componenti del farmaco.

PICXEL – studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato, in cui, mediante ecocardiografia, è stato valutato l'effetto della combinazione perindopril/indapamide sull'ipertrofia del ventricolo sinistro rispetto all'enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro (con indice di massa del ventricolo sinistro > 120 g/m² negli uomini e > 100 g/m² nelle donne) sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha assunto 2 mg di perindopril terbutamina (equivalenti a 2,5 mg di perindopril arginina)/0,625 mg di indapamide, l'altro gruppo 10 mg di enalapril una volta al giorno per un anno. Le dosi sono state adattate in base ai valori di PA: la dose di perindopril terbutamina è stata aumentata fino a 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina), quella di indapamide fino a 2,5 mg, e quella di enalapril fino a 40 mg una volta al giorno. Alla dose iniziale hanno proseguito il trattamento il 34 % dei pazienti nel gruppo perindopril/indapamide (2 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide) e il 20 % nel gruppo enalapril (10 mg). Alla fine del trattamento, in tutti i pazienti randomizzati, l'indice di massa del ventricolo sinistro si è ridotto in modo significativamente maggiore nei pazienti trattati con perindopril/indapamide (‑10,1 g/m²) rispetto al gruppo enalapril (‑1,1 g/m²). La differenza tra i due gruppi è stata di -8,3 (intervallo di confidenza [IC] al 95 % da -11,5 a -5,0, p < 0,0001). Un effetto migliore nella riduzione dell'indice di massa del ventricolo sinistro è stato ottenuto con le dosi massime di perindopril/indapamide (10 mg/2,5 mg). La pressione arteriosa si è ridotta in modo più efficace nel gruppo perindopril/indapamide: la differenza media nella riduzione della PA tra i due gruppi è stata di -5,8 mmHg (IC 95 % da -7,9 a -3,7, p < 0,0001) per la PAS e di -2,3 mmHg (IC 95 % da -3,6 a -0,9, p = 0,0004) per la PAD.

ADVANCE – studio internazionale, multicentrico, randomizzato, con disegno bifattoriale (2×2), volto a determinare i vantaggi della riduzione della pressione arteriosa con la combinazione fissa perindopril/indapamide rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia standard corrente (confronto in doppio cieco), e i vantaggi di una strategia di controllo intensivo della glicemia (livello di HbA1c ≤ 6,5 %) basata su Gliclazide MR (Diabeton® MR) rispetto al controllo standard della glicemia (disegno PROBE [studio prospettico randomizzato aperto con valutazione in cieco]) riguardo all'impatto su eventi macro e microvascolari principali nei pazienti con diabete di tipo 2. Il punto finale primario comprendeva eventi macrovascolari (decesso cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) e microvascolari (nuovi casi o peggioramento di nefropatia, retinopatia) principali. Nello studio hanno partecipato 11.140 pazienti con diabete di tipo 2. L'età media era di 66 anni, l'IMC di 28 kg/m², la durata del diabete di 8 anni, l'HbA1c del 7,5 % e la PAS/PAD di 145/81 mmHg. L'83 % dei pazienti aveva ipertensione arteriosa, il 32 % e il 10 % avevano anamnesi di malattie micro e macrovascolari rispettivamente, e il 27 % presentava microalbuminuria. La terapia concomitante includeva farmaci per ridurre la PA (75 %), per ridurre i lipidi (35 %, principalmente statine – 28 %), acido acetilsalicilico o altri agenti antiaggreganti (47 %). Durante un periodo di 6 settimane di inclusione nello studio, i pazienti hanno ricevuto la combinazione perindopril/indapamide e hanno continuato la terapia ipoglicemizzante abituale. Successivamente, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 5571) o la combinazione perindopril/indapamide (n = 5569). Noliprel® Arginina Forte, 5 mg/1,25 mg, compresse rivestite con film, non è adatto per l'inizio della terapia. Il trattamento è iniziato con perindopril arginina 2,5 mg/indapamide 0,625 mg, 1 compressa al giorno. Dopo 3 mesi, in caso di buona tollerabilità, la dose è stata aumentata, prescrivendo Noliprel® Arginina Forte, 5 mg/1,25 mg, compresse rivestite con film, 1 compressa al giorno. Il trattamento per 4,3 anni con la combinazione perindopril/indapamide ha determinato una riduzione significativa del 9 % del rischio relativo rispetto al punto finale primario (IC 95 % [0,828; 0,996], p = 0,041). I vantaggi del trattamento con perindopril/indapamide rispetto al placebo sono stati determinati da: riduzione significativa del rischio relativo di mortalità totale del 14 % (IC 95 % [0,75; 0,98], p = 0,025); riduzione significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 18 % (IC 95 % [0,68; 0,98], p = 0,027); riduzione significativa del rischio relativo di tutte le complicanze renali del 21 % (IC 95 % [0,74; 0,86], p < 0,001). Nel sottogruppo di pazienti con ipertensione arteriosa trattati con perindopril/indapamide, si è osservata una riduzione significativa del rischio relativo di complicanze macro e microvascolari principali del 9 % (IC 95 % [0,82; 1,0], p = 0,052) rispetto al gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti che assumevano perindopril/indapamide, rispetto al gruppo placebo, si è osservato anche: riduzione significativa del rischio relativo di mortalità totale del 16 % (IC 95 % [0,73; 0,97], p = 0,019); riduzione significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 20 % (IC 95 % [0,66; 0,97], p = 0,023); riduzione significativa del rischio relativo di tutte le complicanze renali del 20 % (IC 95 % [0,73; 0,87], p < 0,001). I vantaggi del trattamento mirato alla riduzione della pressione arteriosa non dipendevano dai vantaggi ottenuti nei pazienti trattati secondo la strategia di controllo intensivo della glicemia.

Effetti farmacodinamici associati al perindopril

Il perindopril riduce efficacemente la PA in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della PAS e della PAD si osserva sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa 4-6 ore dopo l'assunzione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril determina un elevato grado di inibizione residua dell'ACE (circa l'80 %) a 24 ore dall'assunzione. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della PA si ottiene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. L'interruzione del trattamento non è associata a sindrome da astinenza. Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche nelle arterie di resistenza e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un sinergismo addizionale. L'uso combinato di un inibitore dell'ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico in monoterapia.

Effetti farmacodinamici associati all'indapamide

Quando somministrata come monoterapia, l'indapamide esercita un effetto antipertensivo che dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime. L'effetto antipertensivo dell'indapamide è proporzionale al miglioramento dell'elasticità arteriosa e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale. L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. Superando la dose, l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazidici-simili raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco. Inoltre, studi di durata variabile (breve, media e lunga) condotti su pazienti con ipertensione arteriosa hanno dimostrato che l'indapamide non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non altera il metabolismo dei carboidrati, neanche nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di perindopril e indapamide quando somministrati in combinazione non differiscono da quelle dei singoli componenti quando somministrati separatamente.

Proprietà farmacocinetiche del perindopril

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima dopo 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora. Poiché l'assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato, e quindi ne riduce la biodisponibilità, il perindopril arginina deve essere assunto per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima dei pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20 %, principalmente con l'ACE, e dipende dalla concentrazione.

Biotrasformazione. Il perindopril è un profarmaco. Il 27 % della dose assunta di perindopril raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del suo metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge dopo 3-4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 4 giorni.

Linearità/non linearità. È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani. L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzione renale (clearance della creatinina).

Necessità di dialisi. Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi epatica. La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è dimezzato. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formato non è ridotta, pertanto non è necessario modificare la dose in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Proprietà farmacocinetiche dell'indapamide

Assorbimento. L'indapamide viene rapidamente e completamente assorbita nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo la somministrazione orale.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79 %.

Biotrasformazione ed eliminazione. Il tempo di dimezzamento è di 14-24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non determina cumulo. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le urine (70 % della dose) e le feci (22 %) sotto forma di metaboliti inattivi.

Categorie speciali di pazienti

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti.

Noliprel® Arginina Forte è indicato quando è necessario un ulteriore controllo della pressione arteriosa durante il trattamento con perindopril come monoterapia.

Controindicazioni.

Associate al perindopril:

ipersensibilità al principio attivo o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE);
angioedema (edema di Quincke) in anamnesi correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»);
angioedema ereditario o idiopatico;
gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»);
associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»);
associazione con sacubitril/valsartan. Noliprel® Arginina Forte non deve essere utilizzato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Associate all’indapamide:

ipersensibilità al principio attivo o ad altri sulfonamidi;
insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min);
encefalopatia epatica;
compromissione epatica grave;
ipokaliemia.

Associate al medicinale Noliprel® Arginina Forte:

ipersensibilità a qualsiasi eccipiente.

A causa della mancanza di esperienza clinica adeguata, Noliprel® Arginina Forte non deve essere utilizzato:

in pazienti in emodialisi;
in pazienti con insufficienza cardiaca non trattata e scompensata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni comuni a perindopril e indapamide

Associazione non raccomandata

Litio. Durante l’associazione con inibitori dell’ACE sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione sierica di litio e un aumento della sua tossicità. L’associazione di perindopril con indapamide e litio non è raccomandata; tuttavia, se strettamente necessaria, la concentrazione sierica di litio deve essere attentamente monitorata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Baclofen. Potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose del farmaco antipertensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (inclusa l’acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/die). L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS, come l’acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori selettivi della COX-2 e FANS non selettivi, può ridurre l’effetto antipertensivo. L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, e innalzamento dei livelli sierici di potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale. Tale associazione deve essere usata con cautela, in particolare negli anziani. Prima dell’inizio del trattamento è necessario ripristinare l’equilibrio idrico e monitorare la funzionalità renale all’inizio e durante la terapia combinata.

Associazione che richiede attenzione

Antidepressivi triciclici e neurolettici. Potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Interazioni associate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l’associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a un aumento della frequenza di effetti indesiderati come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacodinamica»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Noliprel® Arginina Forte può svilupparsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche, come aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, FANS, eparine, immunosoppressori (come ciclosporina o tacrolimus) e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride, possono causare iperkaliemia. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di Noliprel® Arginina Forte con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è strettamente necessaria, deve essere usata con cautela e con monitoraggio frequente dei livelli sierici di potassio.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren. Nei pazienti con diabete o compromissione renale aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e morbilità e mortalità cardiovascolare.

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitrile) e aferesi con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di antipertensivi.

Associazione non raccomandata

Aliskiren. In tutti gli altri gruppi di pazienti, come nei pazienti con diabete o compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e morbilità e mortalità cardiovascolare (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Terapia concomitante con inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina. In pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo, la terapia concomitante con inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina è stata associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS. Il trattamento con doppio blocco (cioè combinazione di inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in singoli casi, con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio ematico e della pressione arteriosa (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Estromustina. Esiste il rischio di aumento della frequenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), sali di potassio. Esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in pazienti con compromissione renale (effetto additivo iperkaliemizzante). L’associazione di perindopril con i medicinali sopra elencati non è raccomandata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Se l’associazione è strettamente necessaria, deve essere usata con cautela e con monitoraggio frequente dei livelli sierici di potassio. Le informazioni sull’uso di spironolattone in pazienti con insufficienza cardiaca sono riportate nel paragrafo «Associazione che richiede particolare attenzione».

Associazione che richiede particolare attenzione

Agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali). L’associazione di inibitori dell’ACE con agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno può verificarsi nelle prime settimane di terapia combinata e in pazienti con compromissione renale.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente con deficit di acqua e sodio, l’inizio della terapia con inibitori dell’ACE può causare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa. Il rischio di effetti ipotensivi può essere ridotto sospendendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o l’assunzione di sale prima di iniziare il perindopril, che deve essere introdotto a bassa dose con graduale aumento. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, se la terapia precedente con diuretici ha potuto causare deficit di acqua/sodio, si deve sospendere il diuretico prima di iniziare l’inibitore dell’ACE (in seguito il diuretico può essere ripreso). Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che assumono diuretici, la terapia con inibitori dell’ACE deve iniziare con la dose minima, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico. In tutti i casi, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) nelle prime settimane di terapia con inibitori dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). L’associazione di eplerenone o spironolattone (dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40%, già trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, comporta il rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale associazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese e mensilmente successivamente.

Associazione che richiede attenzione

Agenti antipertensivi e vasodilatatori. L’associazione di questi medicinali può potenziare gli effetti ipotensivi del perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide. L’associazione con inibitori dell’ACE può aumentare il rischio di leucopenia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Agenti anestetici. Gli inibitori dell’ACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni anestetici (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Simpaticomimetici. I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Preparati a base d’oro. In pazienti trattati con preparati iniettabili a base d’oro (tiomalato di sodio) e in associazione con inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, sono stati riportati raramente effetti di tipo nitroide (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Interazioni associate all’indapamide

Associazione che richiede particolare attenzione

Medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, come (l’elenco non è esaustivo): antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide); classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad esempio clorpromazina, tiaciclazina, levomepromazina, tiordazina, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad esempio pimozide); altre sostanze (ad esempio bepridil, cisaapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincaamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina). Si deve evitare la riduzione del potassio nel plasma e, se necessario, correggerlo, nonché monitorare l’intervallo QT.

Medicinali che riducono il contenuto di potassio nel sangue. Anfotericina B per somministrazione endovenosa, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (a effetto sistemico), tetracosactide, lassativi stimolanti la peristalsi aumentano il rischio di riduzione del livello di potassio nel siero (effetto additivo). Si deve monitorare e, se necessario, correggere il contenuto di potassio nel plasma, in particolare durante il trattamento concomitante con digitale. Si devono usare lassativi che non stimolano la peristalsi.

Preparati a base di digitale. L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono la tossicità della digitale. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio e magnesio nel plasma e il controllo dell’ECG, nonché la correzione del trattamento se necessario.

Allopurinolo. L’associazione con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Associazione che richiede attenzione

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene). Possibile sviluppo di ipokaliemia o iperkaliemia (soprattutto in pazienti con insufficienza renale o diabete). Si deve monitorare il livello di potassio nel plasma, effettuare il monitoraggio ECG e, se necessario, rivedere la terapia.

Metformina. Può causare acidosi lattica a seguito dello sviluppo di insufficienza renale funzionale indotta dai diuretici, specialmente quelli dell’ansa. Non si deve usare metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati. In caso di disidratazione indotta dall’uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima dell’uso di mezzi di contrasto iodati è necessario ripristinare l’equilibrio idrico.

Calcio (sali). Esiste il rischio di aumento del contenuto di calcio nel sangue per ridotta escrezione urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Esiste il rischio di aumento della creatininemia senza variazione della concentrazione circolante di ciclosporina, anche in assenza di deficit di acqua e sodio.

Corticosteroidi, tetracosactide (a effetto sistemico). Riducono l’effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e ioni sodio indotta dai corticosteroidi).

Caratteristiche d'uso.

Avvertenze particolari

Avvertenze particolari comuni a perindopril e indapamide.

Litio. L'associazione di perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari relative al perindopril

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano come l'uso contemporaneo di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato un doppio blocco del RAAS mediante l'assunzione contemporanea di inibitori ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»). Tuttavia, se un trattamento con doppio blocco del RAAS è considerato assolutamente necessario, esso deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un monitoraggio frequente e rigoroso della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un inibitore ACE e un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio. L'associazione di perindopril con agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Nei pazienti trattati con inibitori ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con collageneopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se associati a compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti trattati con perindopril si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. I pazienti devono essere informati della necessità di informare il medico di qualsiasi segno di infezione (ad esempio mal di gola, febbre) (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi con soli lievi cambiamenti nei livelli sierici di creatinina anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Ipersensibilità/edema angioneurotico (angioedema). Nei pazienti trattati con inibitori ACE, inclusi il perindopril, sono stati riportati casi rari di edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il medicinale e istituire un monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'edema è limitato al viso e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora spontaneamente, anche se l'uso di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi. L'edema angioneurotico associato a gonfiore della laringe può essere fatale. Se l'edema coinvolge la lingua, la glottide o la laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento di emergenza immediato, che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree. Sono stati riportati più frequentemente casi di angioedema nei pazienti di razza nera trattati con inibitori ACE rispetto ai pazienti di altre razze. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di inibitori ACE appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori ACE. Sono stati riportati casi rari di angioedema intestinale in pazienti trattati con inibitori ACE. Tali pazienti hanno manifestato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); talvolta l'angioedema intestinale non è stato preceduto da angioedema del viso e il livello dell'inibitore del C1-esterasi era normale. La diagnosi di angioedema è stata confermata mediante procedure come tomografia computerizzata dell'addome, ecografia o durante interventi chirurgici; i sintomi di angioedema sono scomparsi dopo la sospensione dell'inibitore ACE. In caso di dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori ACE, si deve effettuare una diagnosi differenziale per escludere un angioedema intestinale.

L'associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso contemporaneo di inibitori ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (gliptine) (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR e gliptine in pazienti già in terapia con inibitori ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione. Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori ACE durante la terapia di desensibilizzazione con preparati contenenti veleno d'api. Gli inibitori ACE devono essere usati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e devono essere evitati durante l'immunoterapia con preparati contenenti veleno d'api. Tuttavia, nei pazienti che richiedono sia inibitori ACE che desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore ACE almeno 24 ore prima dell'inizio della terapia di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). In pazienti in trattamento con inibitori ACE durante l'aferesi LDL con dextrano solfato, sono stati raramente riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente la terapia con inibitori ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori ACE durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). Tali pazienti devono utilizzare un tipo diverso di membrane dialitiche o un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Altoaldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esistono dati sull'uso di perindopril arginina in pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale.

Ipotensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono diuretici ad alto dosaggio, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose, i pazienti devono essere attentamente monitorati. Le stesse precauzioni si applicano ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

Cardiopatia ischemica. Se si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) durante il primo mese di trattamento con perindopril, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se continuare la terapia.

Avvertenze particolari relative all'indapamide

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può indurre encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, il trattamento con diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilità. Con l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici simili sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il medicinale. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili da sole o fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Misure precauzionali

Misure precauzionali comuni a perindopril e indapamide

Funzionalità renale. Il trattamento con il medicinale è controindicato in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di compromissione renale i test ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto, con possibilità di ripresa a dose inferiore o con uno solo dei suoi componenti. Tali pazienti richiedono un monitoraggio frequente dei livelli ematici di potassio e creatinina: dopo 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o compromissione renale, inclusa stenosi dell'arteria renale. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

Ipotensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti. Nei pazienti con deficit di sodio (specialmente in caso di stenosi delle arterie renali) esiste il rischio di una marcata riduzione della pressione arteriosa. È necessario un monitoraggio sistematico per segni clinici di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di episodi concomitanti di vomito o diarrea. In tali pazienti, i livelli plasmatici di elettroliti devono essere controllati regolarmente. In caso di ipotensione arteriosa significativa, può essere necessaria un'infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio. Un'ipotensione transitoria non costituisce controindicazione al proseguimento del trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso a dose ridotta o con uno solo dei componenti del medicinale.

Livelli di potassio. La combinazione di perindopril e indapamide non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete o insufficienza renale. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo in combinazione con un diuretico, è necessario effettuare un controllo regolare dei livelli plasmatici di potassio.

Sostanze ausiliarie. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Livelli di sodio.

Noliprel® Arginina Forte contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Misure precauzionali relative al perindopril

Tosse. È stata riportata tosse secca durante il trattamento con inibitori ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo la sospensione del medicinale. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare la possibilità di una causa iatrogena. Se il trattamento con inibitori ACE è necessario per il paziente, si può decidere di proseguire la terapia.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit di acqua ed elettroliti). Una marcata stimolazione del sistema RAAS si verifica in caso di grave deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici) in pazienti con bassa pressione arteriosa, stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi epatica con edemi e ascite. Il blocco di questo sistema con inibitori ACE, specialmente alla prima somministrazione e durante le prime 2 settimane di trattamento, può causare una marcata riduzione della pressione arteriosa e/o un aumento dei livelli plasmatici di creatinina, indicante un'insufficienza renale funzionale. Ciò può talvolta verificarsi in qualsiasi momento e con esordio acuto. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose ridotta, aumentata gradualmente.

Pazienti anziani. Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello ematico di potassio. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione arteriosa esiste in tutti i gruppi di pazienti, ma nei pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale il medicinale deve essere somministrato con particolare cautela, iniziando con una dose bassa.

Ipertensione renovascolare. Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori ACE possono essere utili per pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o quando tale intervento non è possibile. Se Noliprel® Arginina Forte è prescritto a pazienti con nota o sospetta stenosi dell'arteria renale, il trattamento deve essere iniziato in regime ospedaliero con una dose bassa e sotto controllo del livello ematico di potassio, poiché in alcuni pazienti si è osservata un'insufficienza renale funzionale, reversibile alla sospensione del trattamento.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave. Il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV) deve essere iniziato sotto controllo medico con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e cardiopatia coronarica non deve essere interrotto; si deve aggiungere un inibitore ACE al beta-bloccante.

Pazienti con diabete mellito. Il trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (con tendenza spontanea all'aumento del livello ematico di potassio) deve essere iniziato sotto controllo medico con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti con diabete mellito precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario un rigoroso controllo dei livelli ematici di glucosio, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori ACE (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri inibitori ACE, è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera ipertesi rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei bassi livelli plasmatici di renina in questi pazienti.

Intervento chirurgico/anestesia. Gli inibitori ACE possono causare ipotensione arteriosa durante l'anestesia, specialmente con anestetici con potenziale ipotensivo. Pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori ACE a lunga durata d'azione, come il perindopril, almeno 1 giorno prima di un intervento chirurgico, se possibile.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di inibitori ACE è stato associato allo sviluppo di una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Nei pazienti in cui si sviluppa ittero con aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori ACE, si deve interrompere il trattamento e garantire un adeguato monitoraggio medico (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori ACE, inclusi il perindopril, è stato osservato un aumento dei livelli ematici di potassio. Gli inibitori ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. In pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni concomitanti (specialmente disidratazione), scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori o sostituti del sale contenenti potassio, o l'uso di altri farmaci associati all'aumento dei livelli ematici di potassio (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, altri inibitori ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L'uso di integratori o sostituti del sale contenenti potassio e di diuretici risparmiatori di potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale, può causare un significativo aumento dei livelli ematici di potassio. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Nei pazienti in trattamento con inibitori ACE si deve usare cautela con diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell'angiotensina e si deve effettuare un rigoroso monitoraggio dei livelli ematici di potassio e della funzionalità renale. Se l'uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è considerato appropriato, essi devono essere usati con cautela e con controlli frequenti dei livelli di potassio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure precauzionali relative all'indapamide

Bilancio idrico ed elettrolitico

Livelli di sodio. Prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari, si deve determinare il livello ematico di sodio. L'iponatriemia può essere inizialmente asintomatica, pertanto è necessario un monitoraggio regolare. Il controllo deve essere effettuato più frequentemente nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedere sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un alcalosi metabolica compensatoria secondaria: frequenza ed entità di questo effetto sono lievi.

Livelli di potassio. La riduzione dei livelli ematici di potassio con sviluppo di ipokaliemia è il principale fattore di rischio nell'uso di diuretici tiazidici e tiazidici simili. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, prevalentemente associati a grave ipokaliemia concomitante. Si deve prevenire la riduzione dei livelli di potassio (< 3,4 mmol/l) in determinate categorie di pazienti ad alto rischio, come pazienti anziani e/o malnutriti, indipendentemente dall'uso di altri farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edemi e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca. In tali casi, l'ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con prolungamento dell'intervallo QT congenito o iatrogeno appartengono anch'essi al gruppo a rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, è un fattore favorevole per lo sviluppo di aritmie gravi, specialmente tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale. È necessario un controllo più frequente dei livelli ematici di potassio. La prima determinazione del livello di potassio nel plasma deve essere effettuata entro la prima settimana di trattamento. In caso di livelli bassi di potassio nel sangue, è necessario correggerli.

La rilevazione di ipokaliemia richiede la sua correzione. L'ipokaliemia causata da bassi livelli ematici di magnesio può essere refrattaria al trattamento se non si corregge il livello di magnesio.

Livelli di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento temporaneo dei livelli ematici di calcio. Un aumento significativo dei livelli ematici di calcio può essere associato a iperparatiroidismo non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un monitoraggio della funzionalità delle paratiroidi.

Magnesio nel plasma. È stato dimostrato che i tiazidici e i diuretici correlati, inclusa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livelli ematici di glucosio. Il controllo dei livelli ematici di glucosio è molto importante per i pazienti con diabete mellito, specialmente in caso di bassi livelli di potassio.

Acido urico. Nei pazienti con livelli elevati di acido urico nel sangue, è possibile un aumento della frequenza delle crisi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici. I diuretici tiazidici e tiazidici simili sono più efficaci quando la funzionalità renale è normale o solo lievemente compromessa (livello ematico di creatinina < 25 mg/l, cioè 220 µmol/l negli adulti). Nei pazienti anziani, il livello ematico di creatinina deve essere calcolato con la formula di Cockcroft in base all'età, al peso corporeo e al sesso: clearance della creatinina (clcr) = (140 - età) × peso corporeo / 0,814 × livello ematico di creatinina, dove l'età è espressa in anni, il peso corporeo in chilogrammi e il livello ematico di creatinina in micromoli/litro. Questa formula è appropriata per determinare il livello ematico di creatinina negli uomini anziani, ma per le donne deve essere adattata moltiplicando il risultato per 0,85. L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all'uso di diuretici all'inizio del trattamento riduce il filtrato glomerulare, il che può portare a un aumento dei livelli ematici di urea e creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze avverse nei pazienti con normale funzionalità renale, ma può peggiorare un'insufficienza renale preesistente.

Effusione coroideale, miopia acuta (miopia) e glaucoma angolare secondario. I medicinali contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma angolare acuto. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma angolare acuto non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma angolare acuto possono essere l'allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Atleti. Gli atleti devono essere consapevoli che questo medicinale contiene una sostanza attiva che può causare un risultato positivo nei controlli antidoping.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'uso del medicinale è controindicato in caso di gravidanza o in donne che intendono concepire.

Avvertenze relative al perindopril

Non esistono dati epidemiologici convincenti di rischio teratogeno con l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Se il proseguimento del trattamento con inibitori ACE è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con dati dimostrati di sicurezza durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. È noto che l'assunzione di inibitori ACE durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell'osso cranico) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli inibitori ACE sono stati usati durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica del neonato. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa.

Avvertenze relative all'indapamide

I dati sull'uso di indapamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). L'uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il terzo trimestre di gravidanza può causare riduzione del volume ematico circolante della madre e del flusso ematico uteroplacentare, con conseguente ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità diretta o indiretta sulla riproduzione. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento

Noliprel® Arginina Forte non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve prendere una decisione sull'interruzione dell'allattamento durante il trattamento o sulla sospensione del medicinale durante l'allattamento, in considerazione dell'importanza della terapia per la madre.

Avvertenze relative al perindopril

L'uso di perindopril durante l'allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Si deve preferire un trattamento alternativo con profilo di sicurezza dimostrato, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Avvertenze relative all'indapamide

I dati sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici simili, il cui uso durante l'allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione. L'indapamide non è raccomandato durante l'allattamento.

Fertilità

Avvertenze comuni a perindopril e indapamide

Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Le due sostanze attive, somministrate singolarmente o in combinazione come Noliprel® Arginina Forte, non influiscono sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari; tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o con l'uso concomitante di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

La dose raccomandata del medicinale Noliprel® Arginina Forte è di 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. Può essere indicata una titolazione individuale delle dosi dei singoli componenti del medicinale. Se clinicamente indicato, è possibile passare direttamente dalla monoterapia al trattamento con Noliprel® Arginina Forte.

Pazienti particolari

Pazienti anziani (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Il trattamento deve essere iniziato tenendo conto dei valori pressori e della funzionalità renale.

Compromissione renale (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). In caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con dosi adeguate dei singoli componenti del medicinale. I pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non richiedono aggiustamenti posologici. Il monitoraggio clinico abituale deve includere un controllo frequente dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Compromissione epatica (vedere paragrafi «Controindicazioni», «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacocinetica»). In caso di compromissione epatica grave, il trattamento con il medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato non è necessario aggiustare la dose.

Bambini.

Noliprel® Arginina Forte non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti. La sicurezza ed efficacia di perindopril arginina/indapamide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio, la reazione avversa più comune è l’ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può evolvere fino all’anuria (a causa di ipovolemia), nonché shock circolatorio. Possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio), insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, ansia, tosse.

Trattamento. Le misure di primo soccorso comprendono una rapida eliminazione del medicinale dall’organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo; successivamente va normalizzato l’equilibrio idroelettrolitico in ambiente ospedaliero. In caso di ipotensione arteriosa significativa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati. Se necessario, deve essere effettuata una somministrazione endovenosa di soluzione isotonica di sodio cloruro o qualsiasi altro intervento per ripristinare il volume ematico. Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall’organismo mediante emodialisi (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

L'uso di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e contribuisce a ridurre la perdita di potassio nel plasma indotta dall'indapamide. Nel 4% dei pazienti trattati con Noliprel® Arginina Forte si verifica ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: con perindopril – capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, disturbi visivi, vertigini, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia; con indapamide – ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche e rash maculopapulare.

Durante studi clinici e/o l'uso post-commercializzazione del medicinale sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (molto raro – perindopril).

Patologie del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (raro – perindopril).

Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* – perindopril); agranulocitosi (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro – perindopril e indapamide); anemia aplastica (molto raro – indapamide); pancitopenia (molto raro – perindopril); leucopenia (molto raro – perindopril e indapamide); neutropenia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro – perindopril); anemia emolitica (molto raro – perindopril e indapamide); trombocitopenia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro – perindopril e indapamide).

Patologie del sistema immunitario: ipersensibilità (principalmente reazioni dermatologiche in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche) (comune – indapamide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipokaliemia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (comune – indapamide); ipoglicemia (vedere paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (non comune* – perindopril); iperkaliemia, reversibile alla sospensione del farmaco (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (non comune* – perindopril); iponatriemia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (non comune* – perindopril, non comune – indapamide); ipocloremia (raro – indapamide); ipomagnesemia (raro – indapamide); ipercalcemia (molto raro – indapamide).

Patologie psichiatriche: alterazioni dell'umore (non comune – perindopril); disturbi del sonno (non comune – perindopril); depressione (non comune* – perindopril); confusione mentale (molto raro – perindopril).

Patologie del sistema nervoso: capogiri (comune – perindopril); cefalea (comune – perindopril, raro – indapamide); parestesia (comune – perindopril, raro – indapamide); disgeusia (comune – perindopril); sonnolenza (non comune* – perindopril); sincope (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); in seguito a ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti a rischio elevato può verificarsi ictus (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro – perindopril); in caso di insufficienza epatica può verificarsi encefalopatia epatica (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell'occhio: disturbi visivi (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); miopia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (frequenza non nota – indapamide); visione offuscata (frequenza non nota – indapamide); essudato coroideale (frequenza non nota – indapamide); glaucoma acuto ad angolo chiuso (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigini (comune – perindopril, raro – indapamide); acufene (comune – perindopril).

Patologie cardiache: palpitazioni (non comune* – perindopril); tachicardia (non comune* – perindopril); angina (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro – perindopril); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) (molto raro – perindopril e indapamide); in seguito a ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti a rischio elevato può verificarsi infarto miocardico (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro – perindopril); tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (potenzialmente letale) (vedere paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Patologie vascolari: ipotensione arteriosa (e sintomi correlati all'ipotensione) (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (comune – perindopril, molto raro – indapamide); vasculite (non comune* – perindopril); vampate (raro* – perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota – perindopril).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (comune – perindopril); dispnea (comune – perindopril); broncospasmo (non comune – perindopril); polmonite eosinofila (molto raro – perindopril).

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune – perindopril); stitichezza (comune – perindopril, raro – indapamide); diarrea (comune – perindopril); dispepsia (comune – perindopril); nausea (comune – perindopril, raro – indapamide); vomito (comune – perindopril, non comune – indapamide); bocca secca (non comune – perindopril, raro – indapamide); pancreatite (molto raro – perindopril e indapamide).

Patologie epatobiliari: epatite (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro – perindopril, frequenza non nota – indapamide); alterazioni della funzionalità epatica (molto raro – indapamide).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito (comune – perindopril); eruzioni cutanee (comune – perindopril); rash maculopapulare (comune – indapamide); orticaria (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); angioedema (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); porpora (non comune – indapamide); iperidrosi (non comune – perindopril); reazioni di fotosensibilità (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); pemfigoide (non comune* – perindopril); peggioramento dei sintomi di psoriasi (raro* – perindopril); eritema multiforme (molto raro – perindopril); necrolisi epidermica tossica (molto raro – indapamide); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro – indapamide).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); possibile peggioramento di lupus eritematoso sistemico acuto preesistente (frequenza non nota – indapamide); artralgia (non comune* – perindopril); mialgia (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); debolezza muscolare (frequenza non nota – indapamide); rabdomiolisi (frequenza non nota – indapamide).

Patologie renali e urinarie: insufficienza renale (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); insufficienza renale acuta (raro – perindopril); anuria/oliguria (raro* – perindopril).

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: disfunzione erettile (non comune – perindopril e indapamide).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia (comune – perindopril); dolore toracico (non comune* – perindopril); malessere (non comune* – perindopril); edema periferico (non comune* – perindopril); piressia (non comune* – perindopril); affaticamento (raro – indapamide).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'urea nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della creatinina nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della bilirubina nel sangue (raro – perindopril); aumento degli enzimi epatici (raro – perindopril, frequenza non nota – indapamide); diminuzione dell'emoglobina e dell'emocrito (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro – perindopril); aumento della glicemia (frequenza non nota – indapamide); aumento dell'acido urico nel sangue (frequenza non nota – indapamide); allungamento dell'intervallo QT nell'ECG (vedere paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: cadute (non comune* – perindopril).

* Frequenza delle reazioni avverse osservate tramite segnalazioni spontanee, calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, farmaceutici e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare le compresse in un contenitore ben chiuso. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

30 compresse in un contenitore; 1 o 3 contenitori in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Produttore.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlanda / Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Richiedente.

Les Laboratoires Servier.

Sede del richiedente.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Per eventuali domande rivolgersi a S.A. «Servier Ucraina» al numero (044) 490 3441.