INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Noliprel® arginina fuerte (Noliprel® arginine forte)

Composición:

Principios activos: perindopril arginina, indapamida;

1 tableta contiene 5 mg de perindopril arginina, equivalente a 3,395 mg de perindopril, y 1,25 mg de indapamida;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, estearato de magnesio (E 470 B), maltodextrina, dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551), croscarmelosa sódica (tipo A), macrogol 6000, glicerina (E 422), hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales características físico-químicas:

Producción de «Laboratoires Servier Industrie», Francia: tabletas blancas, de forma ovalada, recubiertas con película;

Producción de «Servier (Ireland) Industries Ltd», Irlanda: tabletas blancas, de forma ovalada, recubiertas con película, con el grabado « » en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Perindopril y diuréticos. Código ATC C09B A04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Noliprel® arginina fuerte es una combinación del inhibidor de la ECA perindopril arginina y del diurético sulfonamida indapamida. Su acción farmacológica se debe a las propiedades de cada componente (perindopril e indapamida) y a su sinergia aditiva.

Mecanismo de acción

Noliprel® arginina fuerte tiene un efecto sinérgico aditivo de dos componentes antihipertensivos.

Mecanismo de acción del perindopril

El perindopril es un inhibidor de la ECA que convierte la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora), estimula adicionalmente la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y la degradación de la bradiquinina (una sustancia vasodilatadora) a heptapéptidos inactivos. La inhibición de la ECA conduce a: reducción de la secreción de aldosterona; aumento de la actividad de renina en plasma, mientras que la aldosterona no ejerce efecto negativo; disminución de la resistencia vascular periférica total gracias al efecto predominante sobre los vasos musculares y renales; no se observa retención de agua y sales ni taquicardia refleja, incluso con tratamiento prolongado. Además, el perindopril reduce la presión arterial (PA) en pacientes con niveles normales y bajos de renina en plasma. El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos son inactivos. El perindopril disminuye la carga de trabajo del corazón mediante su acción vasodilatadora sobre las venas (posiblemente por cambios en el metabolismo de las prostaglandinas) — reducción de la precarga — y mediante la disminución de la resistencia periférica total — reducción de la poscarga cardíaca. Estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado que el uso de perindopril conduce a una reducción de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, disminución de la resistencia periférica total, aumento del gasto cardíaco, mejora del índice cardíaco y aumento del flujo sanguíneo regional en los músculos. Mejoran los resultados en pruebas de esfuerzo físico.

Mecanismo de acción de la indapamida

La indapamida es un derivado de la sulfonamida con anillo indólico, farmacológicamente relacionado con los diuréticos tiazídicos. La indapamida inhibe la reabsorción de sodio en el segmento cortical del riñón. Esto aumenta la excreción de sodio y cloruros y, en menor grado, de potasio y magnesio en la orina, aumentando así la diuresis y proporcionando un efecto antihipertensivo.

Efectos farmacodinámicos

Noliprel® arginina fuerte ejerce un efecto antihipertensivo dependiente de la dosis sobre la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) en pacientes con hipertensión arterial de cualquier edad, tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo del fármaco dura 24 horas. La reducción de la presión arterial se logra en menos de un mes sin desarrollo de taquifilaxia; la interrupción del tratamiento no provoca síndrome de abstinencia. En estudios clínicos se ha demostrado que la administración simultánea de perindopril e indapamida produce un efecto antihipertensivo de origen sinérgico, resultado de los efectos individuales de los componentes del fármaco.

PICXEL — un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado, en el que se evaluó mediante ecocardiografía el efecto de la combinación de perindopril e indapamida sobre la hipertrofia del ventrículo izquierdo en comparación con el enalapril en monoterapia. En el estudio PICXEL, pacientes con hipertensión arterial e hipertrofia del ventrículo izquierdo (índice de masa del ventrículo izquierdo > 120 g/m² en hombres y > 100 g/m² en mujeres) fueron aleatorizados en dos grupos: un grupo recibió perindopril tertbutilamina 2 mg (equivalente a perindopril arginina 2,5 mg)/indapamida 0,625 mg y el otro grupo enalapril 10 mg una vez al día durante un año. Las dosis se ajustaron según los valores de PA: la dosis de perindopril tertbutilamina se incrementó hasta 8 mg (equivalente a perindopril arginina 10 mg), la de indapamida hasta 2,5 mg y la de enalapril hasta 40 mg una vez al día. El 34 % de los pacientes en el grupo perindopril/indapamida (2 mg de perindopril y 0,625 mg de indapamida) y el 20 % en el grupo enalapril (10 mg) continuaron con la dosis inicial. Al final del tratamiento, en todos los pacientes aleatorizados, el índice de masa del ventrículo izquierdo disminuyó significativamente más en los pacientes que recibieron perindopril/indapamida (–10,1 g/m²) que en el grupo enalapril (–1,1 g/m²). La diferencia entre ambos grupos fue de –8,3 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: de –11,5 a –5,0; p < 0,0001). El mejor efecto en la reducción del índice de masa del ventrículo izquierdo se logró con las dosis máximas de perindopril/indapamida (10 mg/2,5 mg). La presión arterial se redujo más eficazmente en el grupo perindopril/indapamida: la diferencia en la reducción media de la PA entre ambos grupos fue de –5,8 mmHg (IC del 95 %: de –7,9 a –3,7; p < 0,0001) para la PAS y –2,3 mmHg (IC del 95 %: de –3,6 a –0,9; p = 0,0004) para la PAD.

ADVANCE — un estudio internacional, multicéntrico y aleatorizado con diseño bifactorial (2×2), diseñado para determinar las ventajas de reducir la presión arterial con la combinación fija de perindopril/indapamida frente a placebo sobre un fondo de terapia estándar (comparación doble ciego) y las ventajas de una estrategia de control intensivo de la glucemia (nivel de HbA1c ≤ 6,5 %) basada en gliclazida MR (Diabeton® MR) frente al control glucémico estándar (diseño PROBE [estudio prospectivo aleatorizado abierto con evaluación ciega]) sobre eventos macro y microvasculares principales en pacientes con diabetes tipo II. El punto final primario incluyó eventos macrovasculares principales (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal) y microvasculares (nuevos casos o empeoramiento de nefropatía y retinopatía). Participaron en el estudio 11.140 pacientes con diabetes tipo II. La edad media fue de 66 años, el IMC de 28 kg/m², la duración de la diabetes de 8 años, el HbA1c del 7,5 % y la PAS/PAD de 145/81 mmHg. De ellos, el 83 % tenía hipertensión arterial, el 32 % y el 10 % tenían antecedentes de enfermedades micro y macrovasculares respectivamente, y el 27 % presentaba microalbuminuria. La terapia concomitante incluyó medicamentos para reducir la PA (75 %), para reducir lípidos (35 %, principalmente estatinas — 28 %), ácido acetilsalicílico u otros antiagregantes plaquetarios (47 %). Durante las 6 semanas del período de inclusión, los pacientes recibieron la combinación perindopril/indapamida y continuaron con su terapia hipoglucemiante habitual. Posteriormente, los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 5571) o la combinación perindopril/indapamida (n = 5569). Noliprel® arginina fuerte, 5 mg/1,25 mg, comprimidos recubiertos con película, no es adecuado para iniciar el tratamiento. El tratamiento se inició con perindopril arginina 2,5 mg/indapamida 0,625 mg, 1 comprimido una vez al día. Tras 3 meses, si se toleraba bien, la dosis se incrementó, es decir, se administró Noliprel® arginina fuerte, 5 mg/1,25 mg, comprimidos recubiertos con película, 1 comprimido una vez al día. El tratamiento durante 4,3 años con la combinación perindopril/indapamida condujo a una reducción significativa del 9 % en el riesgo relativo de los eventos del punto final primario (IC del 95 % [0,828; 0,996]; p = 0,041). Las ventajas del tratamiento con perindopril/indapamida frente al placebo se debieron a: reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad total en un 14 % (IC del 95 % [0,75; 0,98]; p = 0,025); reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad cardiovascular en un 18 % (IC del 95 % [0,68; 0,98]; p = 0,027); reducción significativa del riesgo relativo de todas las complicaciones renales en un 21 % (IC del 95 % [0,74; 0,86]; p < 0,001). En el subgrupo de pacientes con hipertensión arterial tratados con perindopril/indapamida, se observó una reducción significativa del riesgo relativo de complicaciones macro y microvasculares principales en un 9 % (IC del 95 % [0,82; 1,0]; p = 0,052) frente al grupo placebo. En el subgrupo de pacientes que recibieron perindopril/indapamida frente al grupo placebo también se observó: reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad total en un 16 % (IC del 95 % [0,73; 0,97]; p = 0,019); reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad cardiovascular en un 20 % (IC del 95 % [0,66; 0,97]; p = 0,023); reducción significativa del riesgo relativo de todas las complicaciones renales en un 20 % (IC del 95 % [0,73; 0,87]; p < 0,001). Las ventajas del tratamiento dirigido a reducir la presión arterial no dependieron de las ventajas alcanzadas en pacientes tratados según la estrategia de control intensivo de la glucemia.

Efectos farmacodinámicos relacionados con el perindopril

El perindopril reduce eficazmente la PA en todos los grados de hipertensión arterial: leve, moderada y grave. La reducción de la PAS y la PAD se observa tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla a las 4-6 horas después de la administración de una dosis única y se mantiene más de 24 horas. El perindopril tiene un alto nivel de inhibición residual de la ECA (aproximadamente 80 %) a las 24 horas después de la administración. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la PA se alcanza al mes y se mantiene sin taquifilaxia. La interrupción del tratamiento no se asocia con síndrome de abstinencia. El perindopril tiene propiedades vasodilatadoras, restaura la elasticidad de las arterias grandes, corrige los cambios histomorfométricos en la resistencia arterial y reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. La adición, si es necesario, de un diurético tiazídico conduce a una sinergia adicional. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico reduce el riesgo de hipokalemia que puede ocurrir con el diurético en monoterapia.

Efectos farmacodinámicos relacionados con la indapamida

Cuando se usa como monoterapia, la indapamida ejerce un efecto antihipertensivo que dura 24 horas. Este efecto se manifiesta en dosis en las que las propiedades diuréticas son mínimas. El efecto antihipertensivo de la indapamida es proporcional a la mejora de la elasticidad arterial y a la reducción de la resistencia de las arteriolas y de la resistencia vascular periférica total. La indapamida reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Al superar la dosis, el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y tiazídicos alcanza una meseta, mientras que el número de efectos adversos aumenta. Si el tratamiento no es suficientemente eficaz, no se debe aumentar la dosis del fármaco. Además, como se ha demostrado en estudios de diferente duración (corto, medio y largo plazo) con pacientes con hipertensión arterial, la indapamida no afecta al metabolismo de los lípidos (triglicéridos, lipoproteínas de baja y alta densidad) ni al metabolismo de los hidratos de carbono, incluso en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del perindopril y la indapamida cuando se administran en combinación no difieren de las de cada componente cuando se administran por separado.

Propiedades farmacocinéticas del perindopril

Absorción y biodisponibilidad. Tras la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando su concentración máxima a la 1 hora. El periodo de semivida del perindopril en plasma es de 1 hora. Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato, reduciendo así su biodisponibilidad, el perindopril arginina debe administrarse por vía oral en dosis única diaria por la mañana antes de las comidas.

Distribución. El volumen de distribución del perindoprilato no unido es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, y depende de la concentración.

Biotransformación. El perindopril es un profármaco. Así, el 27 % de la dosis administrada de perindopril llega a la circulación sistémica como el metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril genera otros cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza a las 3-4 horas.

Eliminación. El perindoprilato se elimina por orina, el periodo de semivida de eliminación final de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en 4 días.

Linealidad/no linealidad. Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La eliminación del perindoprilato se reduce en pacientes de edad avanzada y en personas con insuficiencia cardíaca o renal.

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal (clearance de creatinina).

Necesidad de diálisis. El clearance dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

Cirrosis hepática. La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el clearance hepático de la molécula principal se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Propiedades farmacocinéticas de la indapamida

Absorción. La indapamida se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a la 1 hora tras la administración oral.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es del 79 %.

Biotransformación y eliminación. El periodo de semivida es de 14-24 horas (en promedio 18 horas). La administración repetida no conduce a acumulación. La eliminación se produce principalmente por orina (70 % de la dosis) y heces (22 %) en forma de metabolitos inactivos.

Categorías especiales de pacientes

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes adultos.

Noliprel® arginina fuerte está indicado cuando se requiere un control adicional de la presión arterial mediante el uso de perindopril como monoterapia.

Contraindicaciones.

Relacionadas con el perindopril:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro inhibidor de la ECA;
Angioedema (edema de Quincke) en la historia clínica asociado con un tratamiento previo con inhibidores de la ECA (ver sección «Precauciones de uso»);
Angioedema congénito o idiopático;
Embarazo o planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
Administración concomitante con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»);
Administración concomitante con sacubitrilo/valsartán. Noliprel® arginina fuerte no debe administrarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
Estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria de un riñón único funcional (ver sección «Precauciones de uso»).

Relacionadas con la indapamida:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro sulfonamida;
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min);
Encefalopatía hepática;
Insuficiencia hepática grave;
Hipokalemia.

Relacionadas con el medicamento Noliprel® arginina fuerte:

Hipersensibilidad a cualquier excipiente.

Debido a la falta de experiencia clínica suficiente, no se debe administrar Noliprel® arginina fuerte:

A pacientes en hemodiálisis;
A pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada no tratada.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones comunes al perindopril y a la indapamida

Administración concomitante no recomendada

Litio. Durante la administración concomitante con inhibidores de la ECA (iECA), se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y un incremento de su toxicidad. No se recomienda la administración concomitante de perindopril junto con indapamida y litio; sin embargo, si es absolutamente necesario, se debe controlar cuidadosamente la concentración sérica de litio (ver sección «Precauciones de uso»).

Administración concomitante que requiere especial atención

Baclofeno. Aumenta el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y ajustar la dosis del agente antihipertensivo si es necesario.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día). Cuando se administran conjuntamente iECA y AINE, como el ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos, puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo. La administración concomitante de iECA y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda, y elevar el nivel de potasio en suero, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe restablecer el equilibrio hídrico antes de iniciar el tratamiento y controlar la función renal al inicio y durante la terapia combinada.

Administración concomitante que requiere atención

Antidepresivos tricíclicos (tipo imipramina), neurolépticos. Potencian el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Interacciones relacionadas con el perindopril

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la administración concomitante de iECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren, se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Fármacos que aumentan el riesgo de angioedema. La administración concomitante de iECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de iECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Fármacos que provocan hiperkalemia. El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman Noliprel® arginina fuerte puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas, como aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), iECA, antagonistas del receptor de angiotensina II, AINE, heparinas, inmunosupresores (como ciclosporina o tacrolimus) y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio similar a la amilorida, pueden provocar hiperkalemia. La combinación de estos fármacos aumenta el riesgo de hiperkalemia. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento Noliprel® arginina fuerte con los mencionados anteriormente. Si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, debe hacerse con precaución y con un control frecuente del nivel de potasio en suero.

Administración concomitante contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»)

Aliskiren. En pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal, enfermedad cardiovascular y mortalidad.

Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como diálisis o hemofiltración con membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de LDL con dextrano sulfato, debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si es necesario realizar este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar una membrana de diálisis de otro tipo o un fármaco antihipertensivo de otra clase.

Administración concomitante no recomendada

Aliskiren. En todos los demás grupos de pacientes, al igual que en pacientes con diabetes o alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal, enfermedad cardiovascular y mortalidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Terapia concomitante con iECA y bloqueador del receptor de angiotensina. Se ha notificado que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con afectación de órganos diana, la terapia concomitante con iECA y bloqueador del receptor de angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo fármaco que actúa sobre el SRAA. La doble bloqueo (es decir, combinación de iECA y antagonista del receptor de angiotensina II) solo es posible en casos excepcionales y bajo estricto control de la función renal, nivel de potasio en sangre y presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Estromustina. Existe riesgo de aumento en la frecuencia de reacciones adversas, como angioedema.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida), potasio (sales). Existe riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con alteración de la función renal (efecto aditivo hiperkalemizante). No se recomienda la combinación de perindopril con los fármacos mencionados anteriormente (ver sección «Precauciones de uso»). Si la administración concomitante es necesaria, debe hacerse con precaución y con control frecuente del nivel de potasio en suero. La información sobre el uso de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca se encuentra en el apartado «Administración concomitante que requiere especial atención».

Administración concomitante que requiere especial atención

Fármacos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales). La administración concomitante de iECA y fármacos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno puede ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.

Diuréticos. En pacientes que toman diuréticos, especialmente con déficit de agua y sodio, puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con iECA. La probabilidad de efectos hipotensores puede reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento del volumen circulante o la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril, que debe comenzar con una dosis baja y aumentar progresivamente. En pacientes con hipertensión arterial, cuando el tratamiento previo con diuréticos pudo haber causado déficit de agua/sodio, se debe suspender el diurético antes de iniciar el iECA (el uso del diurético puede reanudarse posteriormente) o comenzar el tratamiento con iECA con una dosis baja y aumentarla progresivamente. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que toman diuréticos, el tratamiento con iECA debe comenzar con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En todos los casos, se debe controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con iECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Al administrar conjuntamente eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg/día con bajas dosis de iECA en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA) y fracción de eyección < 40 %, que previamente han tomado iECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia, potencialmente letal, especialmente si no se siguen las recomendaciones para la prescripción de esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, se debe asegurar la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda un control riguroso de la kaliemia y creatininemia semanal durante el primer mes de tratamiento y mensual posteriormente.

Administración concomitante que requiere atención

Agentes antihipertensivos y vasodilatadores. La administración concomitante de estos medicamentos puede potenciar los efectos hipotensores del perindopril. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede favorecer una reducción adicional de la presión arterial.

Allopurinol, citostáticos, inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida. La administración concomitante con iECA puede aumentar el riesgo de leucopenia (ver sección «Precauciones de uso»).

Agentes anestésicos. Los iECA pueden potenciar el efecto hipotensor de algunos anestésicos (ver sección «Precauciones de uso»).

Simpaticomiméticos. Los simpaticomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los iECA.

Preparados de oro. En pacientes tratados con preparados inyectables de oro (tiomalato sódico de oro) y que toman iECA, incluyendo perindopril, en casos raros se han notificado reacciones nitroides (enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial).

Interacciones relacionadas con la indapamida

Administración concomitante que requiere especial atención

Fármacos que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. Debido al riesgo de hipokalemia, la indapamida debe administrarse con precaución en combinación con fármacos que puedan provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, tales como (la lista no es exhaustiva): antiarrítmicos clase IA (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida); clase III (por ejemplo, amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol); algunos antipsicóticos: fenotiazinas (por ejemplo, clorpromacina, tiaciclazina, levomepromacina, tiordazina, trifluperacina), benzamidas (por ejemplo, amisulprida, sulpirida, sulthioprida, tiaprida), butirofenonas (por ejemplo, droperidol, haloperidol), otros antipsicóticos (por ejemplo, pimozida); otras sustancias (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacino, pentamidina, sparfloxacino, vincaína intravenosa, metadona, astemizol, terfenadina). Se debe prevenir la disminución del potasio en plasma y corregirla si es necesario, así como controlar el intervalo QT.

Fármacos que disminuyen el contenido de potasio en sangre. La anfotericina B por vía intravenosa, glucocorticoides y mineralocorticoides (de acción sistémica), tetra-cosactida, laxantes estimulantes del tránsito intestinal, aumentan el riesgo de disminución del nivel de potasio en suero (efecto aditivo). Se debe controlar el contenido de potasio en plasma y corregirlo si es necesario, especialmente durante el tratamiento concomitante con digitálicos. Se deben usar laxantes que no estimulen el tránsito intestinal.

Digitálicos. La hipokalemia y/o hipomagnesemia favorecen la acción tóxica de los digitálicos. Se recomienda realizar monitoreo del nivel de potasio y magnesio en plasma, control electrocardiográfico (ECG) y, si es necesario, ajustar el tratamiento.

Allopurinol. La administración concomitante con indapamida puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Administración concomitante que requiere atención

Diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno). Puede producirse hipokalemia o hiperkalemia (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes). Se debe controlar el nivel de potasio en plasma, realizar monitoreo ECG y, si es necesario, revisar el tratamiento.

Metformina. Puede provocar acidosis láctica debido al desarrollo de insuficiencia renal funcional asociada con el uso de diuréticos, especialmente diuréticos de asa. No se debe usar metformina si el nivel de creatinina en plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) en hombres y 12 mg/l (110 µmol/l) en mujeres.

Agentes de contraste yodados. En caso de deshidratación provocada por el uso de diuréticos, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con la administración de grandes dosis de agentes de contraste yodados. Antes de administrar agentes de contraste yodados, es necesario restablecer el equilibrio hídrico.

Calcio (sales). Existe riesgo de aumento del contenido de calcio en sangre debido a la reducción de su excreción urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Existe riesgo de aumento del nivel de creatinina en sangre sin cambios en la concentración de ciclosporina circulante, incluso en ausencia de déficit de agua y sodio.

Corticosteroides, tetra-cosactida (de acción sistémica). Disminuyen el efecto antihipertensivo (retención de agua e iones de sodio por acción de los corticosteroides).

Características de uso.

Precauciones especiales

Precauciones especiales comunes al perindopril y al indapamida.

Litio. La administración concomitante con la combinación perindopril/indapamida generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones especiales relacionadas con el perindopril

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que indican que la administración concomitante de IECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, no se recomienda el uso de bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de IECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»). Si la terapia con bloqueo dual del SRAA se considera absolutamente necesaria, debe realizarse únicamente bajo supervisión especializada y con un monitoreo frecuente y cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se debe administrar IECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Medicamentos, suplementos o sustitutos salinos que conservan el potasio. La combinación de perindopril con medicamentos que conservan el potasio, suplementos o sustitutos salinos que contienen potasio generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia. En pacientes que han tomado IECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o con combinación de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han observado infecciones graves, a veces resistentes a antibióticos intensivos. Durante el tratamiento con perindopril en estos pacientes se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Además, los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar a su médico cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Hipertensión renovascular. En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con IECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). La administración de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede acompañarse solo de cambios mínimos en los niveles séricos de creatinina, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico (angioedema). En pacientes que han tomado IECA, incluyendo perindopril, se han notificado casos raros de edema angioneurótico del rostro, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe interrumpirse inmediatamente la administración del medicamento y establecerse vigilancia médica hasta la desaparición completa de los síntomas. Si el edema se limita a la zona facial y labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento, aunque el uso de antihistamínicos puede ayudar a aliviar los síntomas. El edema angioneurótico asociado con hinchazón de la laringe puede tener consecuencias fatales. Si el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe, lo que podría provocar obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración subcutánea de solución de epinefrina 1:1000 (0,3-0,5 ml) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. Se han notificado más casos de edema angioneurótico en pacientes de raza negra que toman IECA en comparación con otras razas. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con IECA pertenecen al grupo de riesgo aumentado de desarrollar edema angioneurótico durante el tratamiento con IECA. Se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal en pacientes tratados con IECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); a veces el edema angioneurótico intestinal no se asoció con edema previo del rostro y el nivel del inhibidor de la C1-esterasa fue normal. El diagnóstico de edema angioneurótico se estableció mediante procedimientos como tomografía computarizada abdominal, ecografía o durante cirugía; los síntomas desaparecieron tras la suspensión del IECA. Ante la aparición de dolor abdominal en pacientes que toman IECA, debe realizarse un diagnóstico diferencial para descartar edema angioneurótico intestinal.

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de edema angioneurótico. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de IECA con inhibidores de la encefalopeptidasa neutral (NEP) (por ejemplo, racécadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, hinchazón de las vías respiratorias o lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR y gliptinas en pacientes que ya están tomando IECA.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización. Se han notificado casos aislados de reacciones anafilactoides prolongadas y potencialmente mortales en pacientes que tomaban IECA durante la terapia de desensibilización con productos que contienen veneno de abeja. Los IECA deben administrarse con precaución a pacientes alérgicos tras la desensibilización y deben evitarse durante la inmunoterapia con productos que contienen veneno de abeja. Sin embargo, en pacientes que requieren tanto IECA como desensibilización, estas reacciones pueden evitarse mediante la interrupción temporal del IECA al menos 24 horas antes del inicio de la terapia de desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL). En pacientes que toman IECA durante el aféresis de LDL con dextrano sulfato, rara vez se han notificado reacciones anafilactoides graves. Estas reacciones pueden evitarse mediante la suspensión temporal del tratamiento con IECA antes de cada sesión de aféresis.

Pacientes en hemodiálisis. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que tomaban IECA durante la hemodiálisis con membranas poliacrílicas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®). A estos pacientes se les debe administrar otro tipo de membranas de diálisis o un fármaco antihipertensivo de otra clase.

Aldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Pacientes tras trasplante renal. No existe experiencia en la administración de perindopril arginina a pacientes tras un reciente trasplante de riñón.

Hipotensión arterial. Se han notificado casos de hipotensión arterial sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal concomitante. La hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave, que toman diuréticos de asa en dosis altas, tienen hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Para reducir el riesgo de hipotensión arterial sintomática, los pacientes deben estar bajo supervisión médica cuidadosa al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis. Las mismas precauciones se aplican a personas con enfermedad isquémica cardíaca o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Enfermedad isquémica del corazón. Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril ocurre un episodio de angina inestable (de cualquier gravedad), debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo/beneficio antes de decidir continuar el tratamiento.

Precauciones especiales relacionadas con la indapamida

Encefalopatía hepática. En pacientes con disfunción hepática, el uso de diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos, especialmente con desequilibrio electrolítico, puede provocar encefalopatía hepática, que puede progresar hasta coma hepático. En tal caso, debe interrumpirse inmediatamente el uso de diuréticos.

Fotosensibilidad. Con el uso de diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos se han notificado reacciones de fotosensibilidad (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparece una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda suspender el medicamento. Si es necesario reanudar su uso, se recomienda proteger las áreas sensibles del sol o fuentes artificiales de luz ultravioleta.

Medidas preventivas

Medidas preventivas comunes al perindopril y la indapamida

Alteración de la función renal. En caso de insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento con este medicamento está contraindicado. Si en algunos pacientes con hipertensión arterial sin signos evidentes de alteración renal los análisis de sangre muestran signos de insuficiencia renal funcional, debe interrumpirse el tratamiento, con posibilidad de reanudarlo a una dosis menor o con solo uno de sus componentes. A estos pacientes se les debe realizar un monitoreo frecuente de potasio y creatinina en sangre: a las 2 semanas del inicio del tratamiento y luego cada dos meses durante la estabilización terapéutica. Los casos de insuficiencia renal ocurrieron principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o alteración renal, incluyendo estenosis de la arteria renal. Este medicamento no debe administrarse a pacientes con estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional.

Hipotensión arterial y déficit de agua y electrolitos. En pacientes con déficit de sodio (especialmente con estenosis de arterias renales) existe riesgo de caída brusca de la presión arterial. Es necesario un monitoreo sistemático de signos clínicos de déficit de agua y electrolitos, que pueden surgir en episodios intercurrentes de vómitos o diarrea. En tales pacientes debe controlarse regularmente el nivel de electrolitos en plasma. En caso de hipotensión arterial significativa, puede ser necesaria una infusión intravenosa de solución isotónica de cloruro de sodio. La hipotensión temporal no es contraindicación para continuar el tratamiento. Tras la recuperación del volumen sanguíneo circulante y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reanudarse con dosis reducida o solo con uno de sus componentes.

Nivel de potasio. La combinación de perindopril e indapamida no excluye la posibilidad de hipokalemia, especialmente en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal. Como con cualquier antihipertensivo en combinación con diuréticos, debe realizarse un control regular del nivel de potasio en plasma.

Sustancias auxiliares. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Nivel de sodio.

Noliprel® arginina fuerte contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Medidas preventivas relacionadas con el perindopril

Tos. Se han notificado casos de tos seca durante el tratamiento con IECA. Esta tos es persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. Si aparece este síntoma, debe considerarse su posible etiología iatrogénica. Si la prescripción de IECA es necesaria para el tratamiento del paciente, puede decidirse continuar la terapia.

Riesgo de hipotensión arterial y/o insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardíaca, déficit de agua y electrolitos). Se observó una estimulación significativa del SRAA durante déficit agudo de agua y electrolitos (dieta estricta sin sal o tratamiento prolongado con diuréticos) en pacientes con baja presión arterial, estenosis de arterias renales, insuficiencia cardíaca congestiva o cirrosis hepática con edemas y ascitis. La inhibición de este sistema mediante IECA, especialmente durante la primera administración y las primeras 2 semanas de tratamiento, puede provocar una caída brusca de la presión arterial y/o aumento del nivel de creatinina en plasma, lo que confirma la presencia de insuficiencia renal funcional. A veces, aunque rara vez, esto puede ocurrir en cualquier momento y tener un inicio agudo. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con dosis bajas y aumentarse progresivamente.

Pacientes de edad avanzada. Antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse la función renal y el nivel de potasio en sangre. Para reducir el riesgo de hipotensión arterial repentina, especialmente con déficit de agua o electrolitos, la dosis inicial debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial al tratamiento.

Aterosclerosis. El riesgo de hipotensión arterial existe en todos los grupos de pacientes, pero debe administrarse con especial precaución a pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o insuficiencia de la circulación cerebral, iniciando el tratamiento con dosis bajas.

Hipertensión renovascular. El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, los IECA pueden ser útiles en pacientes con hipertensión renovascular que esperan cirugía o cuando esta no es posible. Si Noliprel® arginina fuerte se prescribe a pacientes con estenosis de la arteria renal conocida o sospechada, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con dosis bajas y bajo control del nivel de potasio en sangre, ya que en algunos pacientes se observó insuficiencia renal funcional, reversible tras la suspensión del tratamiento.

Insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca grave. El tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV) debe iniciarse bajo supervisión médica con dosis iniciales reducidas. No es necesario interrumpir el tratamiento con betabloqueantes en pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia coronaria; debe añadirse el IECA al betabloqueante.

Pacientes con diabetes mellitus. El tratamiento de pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina (con tendencia espontánea al aumento del nivel de potasio en sangre) debe iniciarse bajo supervisión médica con dosis iniciales reducidas. En pacientes con diabetes mellitus que previamente han tomado hipoglucemiantes orales o insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante el primer mes de tratamiento con IECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Características raciales. El perindopril, como otros IECA, es menos eficaz en la reducción de la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en personas de otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en plasma en estos pacientes.

Cirugía/anestesia. Los IECA pueden provocar hipotensión arterial durante la anestesia, especialmente con anestésicos con potencial hipotensor. Por tanto, se recomienda suspender el tratamiento con IECA de acción prolongada, como el perindopril, al menos 1 día antes de la cirugía, si es posible.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica. Debe administrarse IECA con precaución a pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo.

Insuficiencia hepática. Rara vez, el uso de IECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. A los pacientes que desarrollen ictericia con aumento de enzimas hepáticas durante el tratamiento con IECA, debe suspenderse el IECA y proporcionarse vigilancia médica adecuada (ver sección «Reacciones adversas»).

Hiperkalemia. En algunos pacientes que han tomado IECA, incluyendo perindopril, se ha observado aumento del nivel de potasio en suero. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto generalmente es leve. Los factores de riesgo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad superior a 70 años, diabetes mellitus, estados intercurrentes (especialmente deshidratación), descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y administración concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida), suplementos o sustitutos salinos que contienen potasio; o uso de otros medicamentos asociados con aumento del nivel de potasio en suero (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, otros IECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). El uso de suplementos o sustitutos salinos que contienen potasio y diuréticos ahorradores de potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. A los pacientes que toman IECA debe administrarse con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, y debe realizarse un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio en suero y de la función renal. Si se considera apropiado el uso concomitante de estos medicamentos, deben usarse con precaución y con controles frecuentes del nivel de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medidas preventivas relacionadas con la indapamida

Equilibrio de agua y electrolitos

Nivel de sodio. Antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares debe determinarse el nivel de sodio en plasma. La disminución del nivel de sodio en sangre puede ser inicialmente asintomática, por lo que es necesario un monitoreo regular. El control debe realizarse con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y en pacientes con cirrosis hepática (ver secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»). Cualquier tratamiento con diuréticos puede provocar hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia combinada con hipovolemia puede provocar deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica compensatoria secundaria: la frecuencia e intensidad de este efecto son mínimas.

Nivel de potasio. La disminución del nivel de potasio en sangre con desarrollo de hipokalemia es el principal factor de riesgo con el uso de diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos. La hipokalemia puede provocar trastornos musculares. Se han notificado casos de rabdomiólisis, principalmente con hipokalemia grave concomitante. Debe evitarse la disminución del nivel de potasio (< 3,4 mmol/l) en ciertas categorías de pacientes de alto riesgo, como pacientes de edad avanzada y/o con nutrición deficiente, independientemente del uso de otros medicamentos, pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis, pacientes con enfermedad isquémica cardíaca e insuficiencia cardíaca. En tales casos, la hipokalemia aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos cardíacos y el riesgo de arritmias. Los pacientes con intervalo QT prolongado de origen congénito o iatrogénico también pertenecen al grupo de riesgo. La hipokalemia, como la bradicardia, es un factor favorecedor de arritmias graves, especialmente taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, que puede ser fatal. Es necesario un control más frecuente del nivel de potasio en sangre. La primera determinación del nivel de potasio en plasma debe realizarse durante la primera semana de tratamiento. Si el nivel de potasio en sangre está bajo, debe corregirse.

La detección de hipokalemia requiere su corrección. La hipokalemia debida a baja concentración de magnesio en suero puede ser refractaria al tratamiento si no se corrige el nivel de magnesio.

Nivel de calcio. Los diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero aumento temporal del nivel de calcio en sangre. Un aumento significativo del nivel de calcio en sangre puede estar relacionado con hipoparatiroidismo no diagnosticado. En tales casos, debe suspenderse el tratamiento y realizarse un monitoreo de la función de las glándulas paratiroides.

Magnesio en plasma. Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos y relacionados, incluyendo la indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Nivel de glucosa en sangre. El control del nivel de glucosa en sangre es muy importante para pacientes con diabetes mellitus, especialmente con niveles bajos de potasio.

Ácido úrico. En pacientes con niveles elevados de ácido úrico en sangre puede aumentar la frecuencia de ataques de gota.

Función renal y diuréticos. Los diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos son más eficaces cuando la función renal es normal o la alteración es leve (nivel de creatinina en sangre < 25 mg/l, es decir, 220 µmol/l en adultos). En pacientes de edad avanzada, el nivel de creatinina en plasma debe determinarse mediante la fórmula de Cockcroft considerando edad, peso y sexo: clearance de creatinina (clcr) = (140 – edad) × peso / 0,814 × nivel de creatinina en plasma, donde la edad está en años, el peso en kilogramos y el nivel de creatinina en plasma en µmol/l. Esta fórmula es adecuada para determinar el nivel de creatinina en plasma en hombres de edad avanzada, pero para mujeres debe adaptarse multiplicando el resultado por 0,85. La hipovolemia provocada por la pérdida de agua y sodio debido al uso de diuréticos al inicio del tratamiento disminuye la filtración glomerular, lo que puede provocar aumento de urea y creatinina en sangre. Esta insuficiencia renal funcional transitoria no tiene consecuencias adversas en pacientes con función renal normal, pero puede empeorar una insuficiencia renal preexistente.

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, ocurren dentro de horas o semanas tras el inicio del medicamento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal es suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario tratamiento médico, medicamentoso o quirúrgico. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Deportistas. Los deportistas deben recordar que este medicamento contiene una sustancia activa que puede provocar un resultado positivo en controles antidopaje.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El uso de este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas.

Precauciones relacionadas con el perindopril

No existen evidencias epidemiológicas convincentes de riesgo teratogénico con el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo; sin embargo, no puede excluirse un ligero aumento de este riesgo. Si se considera obligatorio continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con datos confirmados de seguridad durante el embarazo. Si durante el tratamiento se confirma un embarazo, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo. Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo tiene efectos tóxicos sobre el feto (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la formación del hueso craneal) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). Si se han usado inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, se recomienda realizar ecografía para evaluar la función renal y la estructura craneal del recién nacido. A los recién nacidos cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA durante el embarazo debe vigilarse para detectar y corregir oportunamente la hipotensión arterial.

Precauciones relacionadas con la indapamida

Los datos sobre el uso de indapamida en mujeres embarazadas son inexistentes o limitados (menos de 300 casos). El uso prolongado de un diurético tiazídico durante el tercer trimestre de embarazo puede provocar disminución del volumen sanguíneo circulante en la embarazada y del flujo sanguíneo materno-placentario, lo que puede provocar isquemia feto-placentaria y retraso en el desarrollo fetal. Los estudios en animales no han mostrado toxicidad directa o indirecta sobre la reproducción. Como medida preventiva, se recomienda evitar el uso de indapamida durante el embarazo.

Lactancia

Noliprel® arginina fuerte no se recomienda durante la lactancia. Debe tomarse una decisión sobre suspender la lactancia durante el tratamiento o suspender el medicamento durante la lactancia, considerando la importancia del tratamiento para la madre.

Precauciones relacionadas con el perindopril

El uso de perindopril durante la lactancia no se recomienda debido a la falta de datos. Debe preferirse un tratamiento alternativo con perfil de seguridad demostrado, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o neonatos prematuros.

Precauciones relacionadas con la indapamida

Los datos sobre la penetración de indapamida/metabolitos en la leche materna son insuficientes. Pueden desarrollarse hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas e hipokalemia. El riesgo para recién nacidos/lactantes no puede excluirse. La indapamida pertenece a los diuréticos tiazidolíticos, cuyo uso durante la lactancia se asocia con disminución o incluso supresión de la lactancia. La indapamida no se recomienda durante la lactancia.

Fertilidad

Precauciones comunes al perindopril y la indapamida

Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron ausencia de efecto sobre la fertilidad de machos y hembras de animales. No se espera efecto sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Las dos sustancias activas, cuando se usan por separado o en combinación como Noliprel® arginina fuerte, no afectan la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos, pero en algunos pacientes pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o con uso concomitante de otros antihipertensivos. Como consecuencia, la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos puede verse afectada negativamente.

Vía de administración y dosis.

Vía oral.

La dosis recomendada del medicamento Noliprel® arginina fuerte es de 1 comprimido al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas. Puede recomendarse un ajuste individual de la dosis de los componentes individuales del fármaco. Si existe conveniencia clínica, es posible pasar directamente del tratamiento con monoterapia al tratamiento con Noliprel® arginina fuerte.

Pacientes de categorías especiales

Pacientes de edad avanzada (ver sección «Precauciones de uso»). El tratamiento debe iniciarse considerando los valores de la presión arterial y la función renal.

Alteración de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). En caso de insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento con este medicamento está contraindicado. En pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina entre 30-60 ml/min), se recomienda iniciar el tratamiento con dosis adecuadas de los componentes individuales del fármaco. Los pacientes con un clearance de creatinina ≥ 60 ml/min no requieren ajuste de la dosis. El seguimiento médico habitual debe incluir controles frecuentes de los niveles plasmáticos de creatinina y potasio.

Alteración de la función hepática (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). En caso de insuficiencia hepática grave, el tratamiento con este medicamento está contrainicado. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada no requieren ajuste de la dosis.

Niños.

Noliprel® arginina fuerte no debe utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia del perindopril arginina/indapamida en pacientes pediátricos. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

Síntomas. En caso de sobredosis, la reacción adversa más frecuente es la hipotensión arterial, que a veces puede ir acompañada de náuseas, vómitos, convulsiones, vértigo, somnolencia, confusión mental, oliguria, que puede progresar hasta anuria (como consecuencia de hipovolemia), así como shock circulatorio. Pueden presentarse alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (disminución de los niveles plasmáticos de potasio y sodio), insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, ansiedad y tos.

Tratamiento. Las medidas de primeros auxilios incluyen la eliminación rápida del fármaco del organismo: lavado gástrico y/o administración de carbón activado. Posteriormente, debe normalizarse el equilibrio hidroelectrolítico en condiciones de hospitalización. Si aparece una hipotensión arterial significativa, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja. Si fuera necesario, debe administrarse por vía intravenosa solución isotónica de cloruro de sodio o cualquier otro método para restablecer el volumen sanguíneo. El perindoprilato, forma activa del perindopril, puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis (ver sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas.

La administración de perindoprilo inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona y favorece la reducción de la pérdida de potasio en el plasma sanguíneo provocada por la indapamida. En el 4 % de los pacientes tratados con el medicamento Noliprel® arginina fuerte se produce hipokalemia (nivel de potasio < 3,4 mmol/l). Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son: con perindoprilo: mareo, cefalea, parestesia, disgeusia, alteraciones visuales, vértigo, acúfenos, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, prurito, erupción cutánea, calambres musculares y astenia; con indapamida: hipokalemia, reacciones de hipersensibilidad, principalmente dermatológicas, en personas con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas, y erupciones máculo-papulares.

Durante estudios clínicos y/o tras la comercialización del medicamento, se han observado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: rinitis (muy rara – perindoprilo).

Trastornos del sistema endocrino: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) (rara – perindoprilo).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: eosinofilia (poco frecuente* – perindoprilo); agranulocitosis (ver sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindoprilo e indapamida); anemia aplásica (muy rara – indapamida); pancitopenia (muy rara – perindoprilo); leucopenia (muy rara – perindoprilo e indapamida); neutropenia (ver sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindoprilo); anemia hemolítica (muy rara – perindoprilo e indapamida); trombocitopenia (ver sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindoprilo e indapamida).

Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad (principalmente reacciones dermatológicas en pacientes con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas) (frecuente – indapamida).

Trastornos del metabolismo y nutrición: hipokalemia (ver sección «Precauciones de uso») (frecuente – indapamida); hipoglucemia (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») (poco frecuente* – perindoprilo); hiperkalemia, reversible al suspender el medicamento (ver sección «Precauciones de uso») (poco frecuente* – perindoprilo); hiponatremia (ver sección «Precauciones de uso») (poco frecuente* – perindoprilo, poco frecuente – indapamida); hipocloremia (rara – indapamida); hipomagnesemia (rara – indapamida); hipercalcemia (muy rara – indapamida).

Trastornos psiquiátricos: alteraciones del estado de ánimo (poco frecuentes – perindoprilo); alteraciones del sueño (poco frecuentes – perindoprilo); depresión (poco frecuente* – perindoprilo); confusión (muy rara – perindoprilo).

Trastornos del sistema nervioso: mareo (frecuente – perindoprilo); cefalea (frecuente – perindoprilo, rara – indapamida); parestesia (frecuente – perindoprilo, rara – indapamida); disgeusia (frecuente – perindoprilo); somnolencia (poco frecuente* – perindoprilo); síncope (poco frecuente* – perindoprilo, frecuencia no conocida – indapamida); debido a hipotensión arterial excesiva en pacientes de alto riesgo, puede ocurrir un accidente cerebrovascular (ver sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindoprilo); en caso de insuficiencia hepática, puede ocurrir encefalopatía hepática (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso») (frecuencia no conocida – indapamida).

Trastornos de la vista: alteraciones visuales (frecuentes – perindoprilo, frecuencia no conocida – indapamida); miopía (ver sección «Precauciones de uso») (frecuencia no conocida – indapamida); visión borrosa (frecuencia no conocida – indapamida); derrame coroideo (frecuencia no conocida – indapamida); glaucoma agudo de ángulo cerrado (frecuencia no conocida – indapamida).

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo (frecuente – perindoprilo, rara – indapamida); acúfenos (frecuentes – perindoprilo).

Trastornos cardíacos: palpitaciones (poco frecuentes* – perindoprilo); taquicardia (poco frecuentes* – perindoprilo); angina de pecho (ver sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindoprilo); arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular) (muy rara – perindoprilo e indapamida); debido a hipotensión arterial excesiva en pacientes de alto riesgo, puede ocurrir infarto de miocardio (ver sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindoprilo); taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes (potencialmente letal) (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») (frecuencia no conocida – indapamida).

Trastornos vasculares: hipotensión arterial (y manifestaciones relacionadas con la hipotensión) (ver sección «Precauciones de uso») (frecuente – perindoprilo, muy rara – indapamida); vasculitis (poco frecuente* – perindoprilo); sofocos (raros* – perindoprilo); fenómeno de Raynaud (frecuencia no conocida – perindoprilo).

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: tos (ver sección «Precauciones de uso») (frecuente – perindoprilo); disnea (frecuente – perindoprilo); broncoespasmo (poco frecuente – perindoprilo); neumonía eosinofílica (muy rara – perindoprilo).

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente – perindoprilo); estreñimiento (frecuente – perindoprilo, rara – indapamida); diarrea (frecuente – perindoprilo); dispepsia (frecuente – perindoprilo); náuseas (frecuentes – perindoprilo, rara – indapamida); vómitos (frecuentes – perindoprilo, poco frecuentes – indapamida); sequedad de boca (poco frecuente – perindoprilo, rara – indapamida); pancreatitis (muy rara – perindoprilo e indapamida).

Trastornos hepatobiliares: hepatitis (ver sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindoprilo, frecuencia no conocida – indapamida); alteraciones de la función hepática (muy rara – indapamida).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito (frecuente – perindoprilo); erupción cutánea (frecuente – perindoprilo); erupciones máculo-papulares (frecuentes – indapamida); urticaria (ver sección «Precauciones de uso») (poco frecuente – perindoprilo, muy rara – indapamida); angioedema (ver sección «Precauciones de uso») (poco frecuente – perindoprilo, muy rara – indapamida); púrpura (poco frecuente – indapamida); hiperhidrosis (poco frecuente – perindoprilo); reacciones de fotosensibilidad (poco frecuente* – perindoprilo, frecuencia no conocida – indapamida); penfigoide (poco frecuente* – perindoprilo); empeoramiento de los síntomas de psoriasis (rara* – perindoprilo); eritema multiforme (muy rara – perindoprilo); necrólisis epidérmica tóxica (muy rara – indapamida); síndrome de Stevens-Johnson (muy rara – indapamida).

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: calambres musculares (frecuentes – perindoprilo, frecuencia no conocida – indapamida); posible empeoramiento de un lupus eritematoso sistémico agudo preexistente (frecuencia no conocida – indapamida); artralgia (poco frecuente* – perindoprilo); mialgia (poco frecuente* – perindoprilo, frecuencia no conocida – indapamida); debilidad muscular (frecuencia no conocida – indapamida); rabdomiólisis (frecuencia no conocida – indapamida).

Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal (poco frecuente – perindoprilo, muy rara – indapamida); insuficiencia renal aguda (rara – perindoprilo); anuria/oliguria (rara* – perindoprilo).

Trastornos de la glándula mamaria y del sistema reproductivo: disfunción eréctil (poco frecuente – perindoprilo e indapamida).

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: astenia (frecuente – perindoprilo); dolor torácico (poco frecuente* – perindoprilo); malestar general (poco frecuente* – perindoprilo); edema periférico (poco frecuente* – perindoprilo); pirexia (poco frecuente* – perindoprilo); fatiga (rara – indapamida).

Resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la urea en sangre (poco frecuente* – perindoprilo); aumento de la creatinina en sangre (poco frecuente* – perindoprilo); aumento de la bilirrubina en sangre (rara – perindoprilo); aumento de las enzimas hepáticas (rara – perindoprilo, frecuencia no conocida – indapamida); disminución del nivel de hemoglobina y hematocrito (ver sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindoprilo); aumento de la glucosa en sangre (frecuencia no conocida – indapamida); aumento del ácido úrico en sangre (frecuencia no conocida – indapamida); prolongación del intervalo QT en el ECG (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») (frecuencia no conocida – indapamida).

Lesiones, envenenamientos y complicaciones en procedimientos: caídas (poco frecuente* – perindoprilo).

* Frecuencia de reacciones adversas notificadas mediante notificaciones espontáneas, calculada a partir de datos de estudios clínicos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar las tabletas en un recipiente bien cerrado. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 tabletas en un recipiente; 1 recipiente en caja de cartón.

30 tabletas en un recipiente; 1 o 3 recipientes en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Fabricante.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlanda / Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Titular del registro.

Les Laboratoires Servier.

Domicilio del titular del registro.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

En caso de tener preguntas, contactar con S.A. Servier Ucrania por teléfono (044) 490 3441.

Noliprel® Arginin Forte

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Noliprel® arginina fuerte (Noliprel® arginine forte)

Composición:

Propiedades farmacológicas.

Características clínicas.

Características de uso.

Vía de administración y dosis.

Reacciones adversas.