Nicorette®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO NICORETTE® (NICOREL)

Composizione:

Principio attivo: nicorandil;

1 compressa contiene 10 mg o 20 mg di nicorandil;

Eccipienti: alcool cetilico, mannitolo (E 421), sodio croscarmellosio, povidone, sodio stearyl fumarato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse rotonde di colore bianco o quasi bianco, con una linea di divisione su un lato e l'incisione «10» sull'altro lato;

compresse da 20 mg: compresse rotonde di colore bianco o quasi bianco, con una linea di divisione su un lato e l'incisione «20» sull'altro lato.

Le compresse da 10 mg e da 20 mg possono essere divise in due metà.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri vasodilatatori utilizzati nelle malattie cardiache. Codice ATC C01D X16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Nicorandil, un etere del nicotinamide, è un vasodilatatore con un doppio meccanismo d'azione che induce il rilassamento della muscolatura liscia dei vasi sanguigni, sia venosi che arteriosi, già in stato di contrazione.

Possiede la capacità di aprire i canali del potassio. Di conseguenza, si verifica un'iperpolarizzazione delle membrane cellulari dei vasi sanguigni, un rilassamento della muscolatura arteriosa, che porta alla dilatazione delle arterie, alla riduzione del post-carico e alla diminuzione della pressione arteriosa. Inoltre, l'attivazione dei canali del potassio, grazie all'effetto di precondizionamento e di adattamento dei cardiomiociti all'ischemia, esercita un effetto cardioprotettivo.

Inoltre, grazie alla frazione nitratata della molecola, il nicorandil rilassa la muscolatura liscia dei vasi sanguigni, in particolare quelli venosi, attraverso l'aumento del guanosina monofosfato ciclico intracellulare (cGMP). Questo porta a un accumulo di sangue nei vasi di capacità e a una riduzione del pre-carico.

Effetti farmacodinamici

È stato dimostrato che il nicorandil agisce direttamente sulle arterie coronarie. Nello stesso tempo, agisce sia sui segmenti vascolari normali che su quelli stenotici, pertanto non provoca il fenomeno del "steal". Inoltre, la riduzione della pressione diastolica finale e della tensione della parete del miocardio riduce il componente extravascolare della resistenza vascolare. Ciò porta infine a un miglioramento dell'equilibrio ossigenato nel miocardio e a un miglioramento del flusso ematico nelle aree post-stenotiche del miocardio.

Inoltre, in studi sia in vitro che in vivo, il nicorandil ha dimostrato un'azione spasmolitica, alleviando lo spasmo coronarico indotto da metacolina e noradrenalina.

Il nicorandil non esercita alcun effetto diretto sulla contrattilità del miocardio.

Efficacia clinica e sicurezza

Nello studio IONA e in uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, sono stati coinvolti 5126 pazienti di età superiore ai 45 anni con angina pectoris cronica stabile, in trattamento con terapia antianginosa standard e con alto rischio di malattie cardiovascolari, definito dai seguenti criteri: 1) infarto miocardico pregresso oppure 2) bypass coronarico oppure 3) malattia coronarica confermata mediante angiografia o test da sforzo positivo negli ultimi due anni, insieme a uno dei seguenti fattori: ipertrofia del ventricolo sinistro all'ECG, frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 45%, diametro di eiezione telediastolico > 55 mm, età ≥ 65 anni, diabete mellito, ipertensione arteriosa, malattia vascolare periferica o malattia cerebrovascolare.

I pazienti sono stati esclusi dallo studio se assumevano sulfoniluree, poiché si riteneva che in questi pazienti il trattamento potesse non essere vantaggioso (le sulfoniluree hanno la capacità di chiudere i canali del potassio, potendo quindi antagonizzare alcuni effetti del nicorandil). Il follow-up per l'analisi dell'endpoint primario è proseguito da 12 a 36 mesi, con una media di 1,6 anni.

L'endpoint primario combinato (decesso per malattia coronarica (CAD), infarto miocardico non fatale o ospedalizzazione non programmata per dolore toracico cardiaco) si è verificato in 337 pazienti (13,1%) che assumevano 20 mg di nicorandil due volte al giorno, rispetto a 389 pazienti (15,5%) che assumevano placebo (rapporto di rischio 0,83; intervallo di confidenza (IC) al 95% da 0,72 a 0,97; p = 0,014).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del nicorandil è lineare nell'intervallo da 5 a 40 mg.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il nicorandil viene rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è di circa il 75%. Non si osserva un significativo effetto di primo passaggio epatico. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta approssimativamente entro 30-60 minuti. La concentrazione plasmatica e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) mostrano una proporzionalità lineare rispetto alla dose.

Con la somministrazione ripetuta per via orale (due volte al giorno), si raggiunge rapidamente uno stato stazionario (entro 4-5 giorni). A stato stazionario, il fattore di accumulo (basato sull'AUC) è di circa 2 per la compressa da 20 mg e di 1,7 per la compressa da 10 mg due volte al giorno.

Distribuzione

La distribuzione del farmaco nell'organismo rimane stabile nell'ambito del range terapeutico, indipendentemente dalla dose.

Il volume di distribuzione del nicorandil dopo somministrazione endovenosa è di 1,04 l/kg di peso corporeo. Il nicorandil si lega in misura trascurabile alle proteine plasmatiche umane (la frazione legata è di circa il 25%).

Bi trasformazione

Il nicorandil viene metabolizzato principalmente nel fegato attraverso denitrazione, formando una serie di composti privi di attività cardiovascolare. Nel plasma, il nicorandil inalterato rappresenta il 45,5% dell'AUC radioattiva, mentre il metabolita alcolico, N-(2-idrossietil)-nicotinamide, rappresenta il 40,5%. Gli altri metaboliti costituiscono il 20% dell'AUC radioattiva.

Il nicorandil viene eliminato principalmente attraverso le urine sotto forma di metaboliti, poiché nelle urine umane è presente meno dell'1% del farmaco in forma inalterata (0-48 ore). Il metabolita più comune è N-(2-idrossietil)-nicotinamide (circa l'8,9% della dose assunta entro 48 ore), seguito da acido nicotinurico (5,7%), nicotinamide (1,34%), N-metil-nicotinamide (0,61%) e acido nicotinico (0,40%). Questi metaboliti rappresentano il principale risultato della trasformazione del nicorandil.

Eliminazione

La riduzione della concentrazione nel plasma avviene in due fasi:

• fase rapida di eliminazione: il tempo di emivita è di circa 2 ore (diverso dal farmaco di riferimento; il tempo di emivita del farmaco di riferimento è di circa 1 ora);
• fase rapida di eliminazione: il tempo di emivita è di circa 1 ora, che rappresenta il 96% dell'esposizione plasmatica;
• fase lenta di eliminazione: inizia circa 12 ore dopo la somministrazione orale della dose di 20 mg due volte al giorno.

Dopo somministrazione endovenosa di 4-5 mg (infusione in 5 minuti), la clearance totale era di circa 40-55 l/ora.

Il nicorandil e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso le urine, mentre l'eliminazione fecale costituisce una frazione molto trascurabile.

Gruppi di pazienti particolari

Nei gruppi a rischio (anziani, pazienti con malattia epatica e pazienti con insufficienza renale cronica) non sono state osservate variazioni clinicamente significative nel profilo farmacocinetico del nicorandil.

Interazioni farmacocinetiche

Il metabolismo del nicorandil non subisce variazioni significative sotto l'influenza di cimetidina o rifampicina, rispettivamente inibitore e induttore delle ossidasi microsomiali epatiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il nicorandil è indicato negli adulti per il trattamento sintomatico dell'angina pectoris stabile quando i farmaci antianginosi di prima linea (come i beta-bloccanti e/o gli antagonisti del calcio) non sono sufficientemente efficaci o sono mal tollerati, oppure in caso di controindicazioni al loro utilizzo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al nicorandil o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Pazienti con shock (incluso lo shock cardiogeno), grave ipotensione arteriosa o disfunzione del ventricolo sinistro con bassa pressione di riempimento o scompenso cardiaco.
• Uso concomitante di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, poiché ciò può causare un grave calo della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Uso concomitante di stimolatori solubili della guanilato ciclasi (ad esempio, riociguat), poiché ciò può causare un grave calo della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Ipovolemia.
• Edema polmonare acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'uso concomitante di nicorandil e inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, come sildenafil, tadalafil e vardenafil, è controindicato poiché può causare un marcato calo della pressione arteriosa (effetto sinergico).

L'uso concomitante di stimolatori solubili della guanilato ciclasi (ad esempio, riociguat) è controindicato poiché può causare un marcato calo della pressione arteriosa.

Dosaggi terapeuti di nicorandil possono ridurre ulteriormente la pressione arteriosa in pazienti con ipotensione arteriosa.

Quando il nicorandil viene somministrato contemporaneamente ad agenti antipertensivi o ad altri farmaci che riducono la pressione arteriosa (ad esempio, vasodilatatori, antidepressivi triciclici, alcol), l'effetto ipotensivo può essere potenziato.

Il dapoxetina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che assumono nicorandil, a causa del possibile ridotto tolleranza ortostatica.

Sono stati riportati casi di perforazione del tratto gastrointestinale in seguito all'uso concomitante di nicorandil e corticosteroidi. Si raccomanda di valutare con cautela l'uso concomitante di questi farmaci, se necessario (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego»).

Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi l'acido acetilsalicilico (a dosi profilattiche per la prevenzione delle malattie cardiovascolari o a dosi terapeutiche per effetto antinfiammatorio), esiste un aumentato rischio di complicanze gravi, come ulcere, perforazioni e sanguinamenti gastrointestinali (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego»).

Si raccomanda di usare il nicorandil con cautela in associazione con altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

La cimetidina (inibitore del CYP) o la rifampicina (induttore del CYP3A4) non hanno un effetto clinicamente significativo sul metabolismo del nicorandil. Il nicorandil non influenza la farmacodinamica dell'acenocumarolo.

Caratteristiche particolari di impiego.

Formazione di ulcere

È stata riportata la formazione di ulcere gastrointestinali, cutanee e delle mucose durante l'uso di nicorandil (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Formazione di ulcere nel tratto gastrointestinale

In alcuni pazienti possono svilupparsi ulcere in seguito all'assunzione di nicorandil. Tali ulcere non rispondono al trattamento convenzionale e nella maggior parte dei casi la risoluzione avviene solo interrompendo il trattamento con nicorandil. In caso di comparsa di ulcere, l'assunzione di nicorandil deve essere sospesa (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I medici devono essere consapevoli dell'importanza di una diagnosi tempestiva delle ulcere indotte da nicorandil e della necessità di interrompere rapidamente il trattamento con nicorandil in caso di comparsa di tali lesioni. Sulla base delle informazioni disponibili, l'intervallo di tempo tra l'inizio del trattamento con nicorandil e l'insorgenza delle ulcere può variare da un breve periodo dopo l'inizio della terapia fino a diversi anni.

Sono stati riportati sanguinamenti gastrointestinali dovuti alla formazione di ulcere gastrointestinali indotte da nicorandil. Nei pazienti che assumono contemporaneamente acido acetilsalicilico o FANS, il rischio di complicanze gravi, inclusa l'emorragia gastrointestinale, è aumentato. Pertanto, l'associazione di acido acetilsalicilico o FANS con nicorandil deve essere prescritta con cautela (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Le ulcere del tratto gastrointestinale possono progredire fino a causare perforazioni, fistole o ascessi. Nei pazienti affetti da malattia diverticolare, il rischio di sviluppare fistole o perforazioni intestinali durante il trattamento con nicorandil è aumentato.

Sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale in seguito all'uso concomitante di nicorandil e corticosteroidi. Pertanto, l'uso concomitante di questi farmaci deve essere effettuato con cautela.

Ulcere oculari

Sono stati riportati casi di sviluppo di congiuntivite, ulcere della congiuntiva e della cornea durante l'uso di nicorandil. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ulcera corneale e devono essere sottoposti a un attento monitoraggio. In caso di comparsa di ulcere, il trattamento con nicorandil deve essere interrotto (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Diminuzione della pressione arteriosa

Il nicorandil deve essere usato con cautela in associazione con altri medicinali che abbassano la pressione arteriosa (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Scompenso cardiaco

A causa della mancanza di dati, si raccomanda di usare nicorandil con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA III o IV.

Iperkaliemia

Molto raramente sono stati riportati casi gravi di iperkaliemia durante l'assunzione di nicorandil. Il nicorandil deve essere usato con cautela in associazione con altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio, specialmente nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Bambini

Nicorandil in compresse non è raccomandato per i bambini poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Le compresse di nicorandil devono essere somministrate con cautela ai pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Nicorandil agisce in parte tramite il componente nitrato organico della molecola. Il metabolismo dei nitrati organici può indurre la formazione di nitriti, che possono causare metemoglobinemia nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non ci sono dati o ci sono dati insufficienti sull'uso di nicorandil in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto negativo diretto o indiretto dovuto alla tossicità riproduttiva.

Si raccomanda di evitare l'uso di nicorandil durante la gravidanza (come misura precauzionale).

Allattamento. Studi sugli animali hanno mostrato che nicorandil passa in piccola quantità nel latte materno. Non è noto se nicorandil venga escreto nel latte materno umano; pertanto, non è raccomandato l'uso di nicorandil durante l'allattamento.

Funzione riproduttiva. Non ci sono dati sufficienti sull'effetto di nicorandil sulla funzione riproduttiva per valutare il rischio nell'uomo.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Nicorandil influenza la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È noto che l'effetto ipotensivo, nonché capogiri e debolezza indotti da nicorandil, possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tale effetto può essere potenziato dall'assunzione contemporanea di nicorandil con alcol o con altri farmaci che abbassano la pressione arteriosa (ad esempio vasodilatatori, antidepressivi triciclici) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia

La dose terapeutica abituale è di 10–20 mg due volte al giorno. La dose iniziale abituale è di 10 mg due volte al giorno, preferibilmente al mattino e alla sera. Se necessario, si raccomanda un aumento del dosaggio fino a 40 mg due volte al giorno, in base alle esigenze del paziente, alla sua risposta e tollerabilità. Nei pazienti predisposti al mal di testa, può essere utilizzata una dose iniziale più bassa di 5 mg due volte al giorno.

Pazienti anziani

Non vi sono requisiti specifici per la posologia nei pazienti anziani; tuttavia, come per tutti i medicinali, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

Pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale

Non vi sono particolari indicazioni per la posologia nei pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale.

Modalità di somministrazione

Nicorandil in compresse va assunto per via orale.

Le compresse devono essere assunte al mattino e alla sera, accompagnate da un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere frantumate né masticate.

La compressa può essere divisa in due metà.

L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Uso nei bambini

Nicorandil in compresse non è raccomandato per l'uso nei pazienti pediatrici, poiché la sicurezza ed efficacia in questo gruppo non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi

In caso di sovradosaggio acuto, la sintomatologia probabile comprende vasodilatazione periferica con abbassamento della pressione arteriosa e tachicardia riflessa.

Trattamento

Si raccomandano il monitoraggio della funzione cardiaca e misure di supporto generali. Se ciò non fosse sufficiente, si raccomanda l'aumento del volume plasmatico circolante mediante sostituti del sangue. In situazioni pericolose per la vita, si dovrà considerare l'opportunità di somministrare farmaci vasocostrittori.

Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più comune riportato negli studi clinici è stato il mal di testa, verificatosi in più del 30% dei pazienti, in particolare nei primi giorni di trattamento, ed è stato la causa principale dell'interruzione del farmaco negli studi.

Un'adeguata titolazione posologica permette di ridurre la frequenza dell'insorgenza del mal di testa (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inoltre, in base ai dati di sorveglianza post-commercializzazione con nicorandil, sono stati riportati effetti indesiderati gravi, inclusa la formazione di ulcere e le loro complicanze (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Gli effetti indesiderati osservati con l'assunzione di nicorandil sono riportati nella tabella seguente, classificati per organo/sistema e per frequenza. La frequenza degli effetti indesiderati può essere: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 - <1/10); non comune (≥1/1.000 - <1/100); raro (≥1/10.000 - <1/1.000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: frequente – ascesso (ascesso cutaneo)* (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»); non comune – ascesso (genitale, anale o fistole in altre sedi gastrointestinali)* (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto raro – iperkaliemia (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l'uso»).

Disturbi del sistema nervoso: molto frequente – cefalea; frequente – vertigini; frequenza non nota – paralisi del III nervo cranico, paralisi del VI nervo cranico (spesso associata al mal di testa).

Disturbi della vista: molto raro – ulcere della cornea*, della congiuntiva, congiuntivite* (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»); frequenza non nota – diplopia, oftalmoplegia (spesso associata al mal di testa).

Disturbi cardiaci: frequente – aumento della frequenza cardiaca.

Disturbi vascolari: frequente – vasodilatazione cutanea con vampate di calore; non comune – ipotensione arteriosa (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Disturbi gastrointestinali: frequente – diverticolite*, emorragie gastrointestinali*, nausea, vomito, formazione di ulcere gastrointestinali (stomatite, afte, ulcere orali, ulcere della lingua, ulcere dell'intestino tenue, ulcere del colon, ulcere anali)* (vedere sotto e il paragrafo «Precauzioni per l'uso»); non comune – perforazione del tratto gastrointestinale*, fistola (fistola anale, genitale, gastrointestinale, cutanea)* (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Disturbi epatobiliari: molto raro – alterazioni della funzionalità epatica, come epatite, colestasi o ittero.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: frequente – ulcere della cute e delle mucose (principalmente ulcere perianali, ulcere genitali e ulcere parastomali) (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»); raro – eruzioni cutanee, prurito; molto raro – angioedema.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: raro – mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequente – sensazione di debolezza.

*La frequenza è stata calcolata sulla base dei risultati di uno studio retrospettivo di coorte post-registrazione sulla sicurezza, condotto utilizzando il database del Regno Unito (CPRD). Tale frequenza è espressa come incidenza di effetti indesiderati nella popolazione del Regno Unito.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Formazione di ulcere nel tratto gastrointestinale

Sono state riportate complicanze delle ulcere gastrointestinali, come perforazione, fistola o formazione di ascessi, che talvolta hanno portato a emorragia gastrointestinale e perdita di peso corporeo (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Informazioni aggiuntive

Inoltre, nello studio IONA («Impatto del nicorandil sulla angina»), in cui il nicorandil è stato somministrato in aggiunta alla terapia standard a pazienti con angina stabile e alto rischio di malattie cardiovascolari, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con diverse frequenze:

Disturbi gastrointestinali: frequente – emorragia rettale; non comune – ulcere orali; molto raro – dolore addominale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – angioedema.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – mialgia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 18 mesi.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nell'imballaggio originale, al riparo dall'umidità, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Dexcel Ltd./Dexcel Ltd.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

1 Dexcel St., Or Akiva, 3060000, Israel

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Dexcel Pharma Technologies Ltd., Israel / Dexcel Pharma Technologies Ltd., Israel.

In caso di effetti indesiderati o domande riguardo alla sicurezza ed efficacia del medicinale, si prega di contattare il dipartimento di farmacovigilanza di ASINO UKRAINE S.R.L. all'indirizzo: Viale Vatslava Havela, 8, 03124, Kiev, telefono/fax: +38 044 281 2333.