Nexium

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale NEXIUM (NEXIUM)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

1 compressa rivestita con film contiene esomeprazolo magnesio triidrato corrispondente a 20 mg di esomeprazolo;

Eccipienti: glicerolo monostearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, magnesio stearato, copolimero di metacrilato (tipo A), cellulosa microcristallina, paraffina sintetica, macrogol, polisorbato 80, crospovidone, stearilfumarato sodico, saccosfere, talco, diossido di titanio (E 171), trietilcitrato;

coloranti: ossido di ferro rosso-brunastro (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compressa ovale, biconvessa, rivestita con film, di colore rosa chiaro, con impresso "20 mG" su un lato e sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02B C05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che riduce la secrezione acida gastrica grazie a un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica (IPP) delle cellule parietali. Gli isomeri R e S dell’omeprazolo mostrano un’attività farmacodinamica simile.

Meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H+/K+-ATPasi (pompa protonica), riducendo sia la secrezione acida basale che quella stimolata.

Effetti farmacodinamici

Dopo somministrazione orale di 20 e 40 mg di esomeprazolo, l’inizio dell’azione si osserva entro un’ora. Dopo somministrazione ripetuta di 20 mg di esomeprazolo una volta al giorno per cinque giorni, al quinto giorno la secrezione acida massima media stimolata dal pentagastrina risulta ridotta del 90% quando misurata 6-7 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Dopo cinque giorni di trattamento con esomeprazolo alle dosi di 20 mg e 40 mg per via orale in pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatico (GERD), il pH intragastrico superiore a 4 è mantenuto in media per 13 e 17 ore rispettivamente nel corso di un periodo di 24 ore. La percentuale di pazienti in cui il pH gastrico è rimasto superiore a 4 per 8, 12 e 16 ore dopo somministrazione di esomeprazolo 20 mg è stata rispettivamente del 76%, 54% e 24%. I corrispondenti valori con la dose di 40 mg sono stati del 97%, 92% e 56%.

Mediante l’AUC come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una relazione tra inibizione della secrezione acida e concentrazione plasmatica di esomeprazolo.

Con l’assunzione di esomeprazolo 40 mg, circa il 78% dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro quattro settimane e il 93% entro otto settimane di trattamento.

Dopo una settimana di trattamento con esomeprazolo 20 mg due volte al giorno in associazione con antibiotici appropriati, circa il 90% dei pazienti presenta un’eradicazione efficace di H. pylori.

Dopo la terapia di eradicazione di una settimana, non è necessaria ulteriore terapia monodose con farmaci antisecretori per un efficace trattamento dell’ulcera e l’eliminazione dei sintomi nei pazienti con ulcere duodenali non complicate.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, pazienti con emorragia da ulcera peptica endoscopicamente confermata di classe Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) secondo la classificazione di Forrest sono stati randomizzati ai gruppi di trattamento con Nexium soluzione per infusione (n = 375) o placebo (n = 389). Dopo emostasi endoscopica, ai pazienti è stato somministrato esomeprazolo 80 mg come infusione endovenosa della durata di 30 minuti seguita da infusione continua a 8 mg/ora, oppure placebo, per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono passati a trattamento orale aperto con Nexium 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L’incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9% nel gruppo Nexium e del 10,3% nel gruppo placebo. A 30 giorni dal trattamento, l’incidenza di emorragia ricorrente è stata rispettivamente del 7,7% nel gruppo Nexium e del 13,6% nel gruppo placebo.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, i livelli sierici di gastrina aumentano in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità del succo gastrico. L’aumento del livello di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per la rilevazione di tumori neuroendocrini. Secondo dati pubblicati, almeno 5-14 giorni prima della misurazione del livello di CgA, è necessario interrompere l’uso di inibitori della pompa protonica. Ciò permette al livello di CgA, che può essere falsamente elevato dopo il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP), di tornare nei valori normali.

Durante il trattamento prolungato con esomeprazolo, sia nei bambini che negli adulti, è stata osservata un’aumentata proliferazione delle cellule enterocromaffini (cellule ECL), probabilmente dovuta all’aumento dei livelli sierici di gastrina. Tali risultati sono considerati clinicamente irrilevanti.

Durante il trattamento prolungato con farmaci antisecretori, si è osservato un lieve aumento della frequenza di cisti ghiandolari gastriche. Tali cambiamenti sono una conseguenza fisiologica di un marcato inibizione della secrezione gastrica; sono benigni e regrediscono dopo la sospensione del trattamento.

La riduzione dell’acidità gastrica per qualsiasi motivo, compresa l’assunzione di inibitori della pompa protonica, determina un aumento della colonizzazione batterica nello stomaco, normalmente presente nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinale causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Efficacia clinica

In due studi con ranitidina come controllo attivo, è stata dimostrata una maggiore efficacia del farmaco Nexium nel trattamento delle ulcere gastriche in pazienti che assumono farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2).

In due studi con placebo come controllo, è stata dimostrata una maggiore efficacia del farmaco Nexium nella prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali in pazienti (età > 60 anni e/o con ulcera preesistente) in trattamento con FANS, compresi gli inibitori selettivi della COX-2.

Bambini

In uno studio condotto su bambini con GERD (età da < 1 a 17 anni) in trattamento prolungato con inibitori della pompa protonica (IPP), l’iperplasia delle cellule ECL di grado lieve è stata osservata nel 61% dei bambini; la rilevanza clinica di tale condizione era sconosciuta. Non è stata osservata alcuna evoluzione verso gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

Farmacocinetica

Assorbimento

L’esomeprazolo è instabile in ambiente acido; pertanto, per somministrazione orale vengono utilizzati granuli con rivestimento gastroresistente. In vivo, solo una piccola parte dell’esomeprazolo si trasforma nell’isomero R. Il farmaco viene rapidamente assorbito: la concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 1-2 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta dell’esomeprazolo dopo una dose singola di 40 mg è del 64% e aumenta all’89% con somministrazione giornaliera. Per la dose di 20 mg, questi valori sono rispettivamente del 50% e del 68%.

L’assunzione di cibo rallenta e riduce l’assorbimento dell’esomeprazolo, ma ciò non influenza in modo significativo l’effetto dell’esomeprazolo sull’acidità intragastrica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario nei volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

Biotrasformazione

L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del suo metabolismo dipende dall’isoforma polimorfica CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil. La restante parte è metabolizzata da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione dell’esomeprazolo solfone, il principale metabolita rilevabile nel plasma.

Eliminazione

I parametri riportati di seguito si riferiscono principalmente al profilo farmacocinetico nei pazienti con enzima CYP2C19 attivo (metabolizzatori rapidi), nei quali il metabolismo avviene velocemente.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita plasmatica è di circa 1,3 ore con assunzione giornaliera. L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra una somministrazione e l’altra e non si osserva tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione acida gastrica. Dopo somministrazione orale, fino all’80% della dose viene eliminata come metaboliti nelle urine e il resto nelle feci. Meno dell’1% di esomeprazolo invariato viene ritrovato nelle urine.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica dell’esomeprazolo è stata studiata con dosi fino a 40 mg due volte al giorno. L’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina un incremento non lineare del rapporto dose-AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza da tempo e dose è attribuita alla riduzione del metabolismo al primo passaggio e della clearance sistemica, probabilmente legata all’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

Gruppi di pazienti particolari

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ± 1,5% della popolazione non possiede l’enzima funzionale CYP2C19 e viene definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo 40 mg una volta al giorno, l’area media sotto la curva concentrazione-tempo è stata circa il 100% più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatica massima media è risultata aumentata di circa il 60%. Questi dati non richiedono modifiche della dose di esomeprazolo.

Sesso

Dopo una dose singola di esomeprazolo 40 mg, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo nelle donne è circa il 30% più alta rispetto agli uomini. Nessuna differenza dipendente dal sesso è osservata con somministrazione ripetuta una volta al giorno. Questi dati non influenzano la dose di esomeprazolo.

Disfunzione epatica

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. In pazienti con grave compromissione epatica, il metabolismo è rallentato, con conseguente raddoppio dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo. Pertanto, la dose massima di Nexium in pazienti con grave compromissione epatica non deve superare i 20 mg. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Disfunzione renale

Non sono stati condotti studi in pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non della sostanza principale, non sono attesi cambiamenti nel metabolismo dell’esomeprazolo in pazienti con compromissione renale.

Pazienti anziani

Il metabolismo dell’esomeprazolo è lievemente alterato nei pazienti anziani (71-80 anni).

Bambini di età compresa tra 12 e 18 anni

Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo alle dosi di 20 mg e 40 mg, l’esposizione totale (AUC) e il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax) nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni è risultato simile a quello osservato negli adulti con entrambe le dosi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nexium, compresse rivestite con film, è indicato negli adulti per le seguenti condizioni:

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

• trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva;
• trattamento a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute;
• trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE).

In associazione con appropriati agenti antibatterici per l'eradicazione di Helicobacter pylori e:

• trattamento dell'ulcera duodenale indotta da Helicobacter pylori;
• prevenzione delle ricadute dell'ulcera peptica nei pazienti con ulcere indotte da Helicobacter pylori.

Pazienti che richiedono un trattamento prolungato con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS):

• guarigione delle ulcere gastriche indotte dai FANS;
• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dai FANS nei pazienti a rischio.

Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison.

Nexium, compresse rivestite con film, è indicato nei bambini di età pari o superiore a 12 anni per le seguenti condizioni:

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

• trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva;
• trattamento a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute;
• trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE).

In associazione con antibiotici per il trattamento dell'ulcera duodenale indotta da Helicobacter pylori.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva, ai benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

L'esomeprazolo non deve essere usato in associazione con la nelfinavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dell'esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. Il significato clinico e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L'aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può alterare l'assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione includono l'inibizione dell'attività del CYP2C19.

È stato riportato che l'associazione con omeprazolo riduce i livelli sierici di atazanavir e nelfinavir; pertanto, l'uso concomitante non è raccomandato. Nell'associazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani, l'esposizione all'atazanavir è significativamente diminuita (AUC, Cmax e Cmin ridotti di circa il 75%). L'aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l'effetto dell'omeprazolo sull'esposizione all'atazanavir. Nell'associazione di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani, si è osservata una riduzione dell'esposizione all'atazanavir di circa il 30% rispetto all'esposizione osservata con l'assunzione giornaliera di 300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir senza omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno. L'associazione di omeprazolo (40 mg al giorno) ha determinato una riduzione media dell'AUC, Cmax e Cmin della nelfinavir del 36-39%, mentre i valori medi dell'AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 sono diminuiti del 75-92%. A causa della simile attività farmacodinamica e delle proprietà farmacocinetiche di omeprazolo ed esomeprazolo, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo con atazanavir (vedere la sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di uso»); l'associazione di esomeprazolo con nelfinavir è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Durante la terapia concomitante con omeprazolo (40 mg al giorno) e saquinavir (in associazione con ritonavir), sono stati riportati aumenti dei livelli sierici di saquinavir (80-100%). Il trattamento con omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione a darunavir (in associazione con ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir e senza). Il trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

In alcuni pazienti è stato osservato un aumento dei livelli di metotrexato in concomitanza con inibitori della pompa protonica. Nella prescrizione di metotrexato ad alte dosi, si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l'esomeprazolo.

Tacrolimus

In seguito all'uso concomitante di esomeprazolo, sono stati riportati aumenti dei livelli sierici di tacrolimus. È necessario effettuare un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, si deve regolare la dose di tacrolimus.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

La riduzione dell'acidità gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri farmaci inibitori della pompa protonica (IPP) può ridurre o aumentare l'assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH del contenuto gastrico. Come con altri farmaci che riducono l'acidità intragastrica, l'assorbimento di farmaci come chetocanazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l'assorbimento di farmaci come digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. L'associazione di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (in due su dieci soggetti fino al 30%). Sono stati raramente riportati casi di tossicità da digossina. Tuttavia, si deve prestare cautela nella prescrizione di alte dosi di esomeprazolo a pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio clinico e terapeutico della digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19, l'enzima principale responsabile del suo metabolismo. Di conseguenza, quando esomeprazolo viene associato a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e può rendersi necessaria una riduzione della loro dose. Ciò è particolarmente importante quando esomeprazolo viene prescritto per un uso "secondo necessità".

Diazepam

L'associazione di esomeprazolo alla dose di 30 mg ha ridotto il clearance del diazepam, substrato del CYP2C19, del 45%.

Fenitoina

Nell'associazione di esomeprazolo alla dose di 40 mg in pazienti con epilessia, si è osservato un aumento della concentrazione minima plasmatica di fenitoina del 13%. Si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di fenitoina all'inizio della terapia con esomeprazolo o alla sua interruzione.

Voriconazolo

L'assunzione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato la Cmax e l'AUCτ del voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

Omeprazolo ed esomeprazolo agiscono come inibitori del CYP2C19. In uno studio incrociato, l'assunzione di omeprazolo alla dose di 40 mg in volontari sani ha aumentato la Cmax e l'AUC del cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

In volontari sani, l'assunzione concomitante di esomeprazolo (40 mg) ha aumentato l'area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica (AUC) della cisapride del 32% e il suo emivita (t½) del 31%, ma non è stato osservato un aumento significativo della concentrazione massima plasmatica della cisapride. Non è stato osservato un prolungamento significativo dell'intervallo QTc, già osservato con la monoterapia con cisapride, durante l'associazione con esomeprazolo (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di uso»).

Warfarin

Uno studio clinico ha dimostrato che, durante l'assunzione concomitante di esomeprazolo alla dose di 40 mg in pazienti in terapia con warfarin, il tempo di coagulazione è rimasto entro limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell'indice normalizzato internazionale (INR). Si raccomanda il monitoraggio all'inizio e dopo la fine dell'uso concomitante di esomeprazolo in pazienti in terapia con warfarin o altri derivati cumarinici.

Clopidogrel

I risultati degli studi di interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), condotti su volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell'esposizione al metabolita attivo del clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione dell'aggregazione piastrinica (indotta da ADP) del 14%.

Durante uno studio su volontari sani in cui clopidogrel è stato somministrato insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (ASA) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente), rispetto alla monoterapia con clopidogrel, è stata osservata una riduzione dell'esposizione al metabolita attivo del clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (indotta da ADP) in questi soggetti sono risultati simili tra il gruppo di monoterapia con clopidogrel e il gruppo con clopidogrel più esomeprazolo e ASA.

Negli studi osservazionali e clinici, i dati riguardo agli aspetti clinici dell'interazione PK/PD tra esomeprazolo e gli eventi cardiovascolari maggiori sono contrastanti. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Medicinali studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina e chinidina

È stato osservato che esomeprazolo non esercita un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'amoxicillina o della chinidina.

Naprossene o rofecoxib

Durante brevi studi sull'assunzione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell'esomeprazolo

Medicinali che inibiscono l'attività del CYP2C19 e/o CYP3A4

L'esomeprazolo è metabolizzato dagli enzimi CYP2C19 e CYP3A4. L'assunzione concomitante di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) raddoppia l'esposizione (AUC) all'esomeprazolo. L'assunzione concomitante di esomeprazolo e un inibitore combinato del CYP2C19 e CYP3A4 può portare a un aumento dell'esposizione all'esomeprazolo superiore al doppio. L'inibitore del CYP2C19 e CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l'AUCτ dell'omeprazolo del 280%. Di norma, non è necessaria alcuna correzione della dose di esomeprazolo in nessuna di queste situazioni. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di regolare la dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento prolungato.

Medicinali che inducono l'attività del CYP2C19 e/o CYP3A4

I medicinali che inducono l'attività del CYP2C19 o CYP3A4 (come la rifampicina e l'Hypericum perforatum) possono ridurre i livelli sierici di esomeprazolo accelerando il suo metabolismo.

Bambini

Gli studi sull'interazione farmacologica sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (ad esempio perdita significativa e inspiegabile di peso corporeo, vomito ricorrente, disfagia, emesi con sangue o melena), nonché in caso di ulcera gastrica nota o sospetta, è necessario escludere la presenza di un tumore maligno, poiché il trattamento con Nexium può attenuare la sintomatologia e ritardare la diagnosi.

Uso a lungo termine del medicinale

I pazienti che assumono il medicinale per un periodo prolungato (in particolare oltre un anno) devono essere sottoposti a un regolare monitoraggio medico.

Trattamento su richiesta

I pazienti che assumono Nexium su richiesta devono essere istruiti a contattare il proprio medico in caso di cambiamento nel tipo di sintomi.

Eradicazione di Helicobacter pylori

Nella prescrizione di esomeprazolo per l'eradicazione di Helicobacter pylori, si deve considerare la possibilità di interazioni farmacologiche tra tutti i componenti della terapia tripla. Il claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4; pertanto, quando si prescrive la terapia tripla a pazienti che assumono altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride), è necessario considerare le eventuali controindicazioni e le interazioni tra claritromicina e tali medicinali.

Infezioni gastrointestinali

L'uso degli inibitori della pompa protonica (IPP) può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i medicinali che bloccano la secrezione acida gastrica, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dello sviluppo di ipo- o acloridria. Questo aspetto deve essere considerato nel caso di trattamenti a lungo termine in pazienti con riserve corporee ridotte di vitamina B12 o in pazienti con fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12.

Ipopotassiemia

Sono stati riportati casi di ipomagnesiemia grave in pazienti trattati con inibitori della pompa protonica (IPP), come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. Possono manifestarsi sintomi gravi di ipomagnesiemia, come astenia, tetania, delirio, crampi, vertigini e aritmia ventricolare, ma questi sintomi possono insorgere in modo insidioso e passare inosservati. Nella maggior parte dei casi, le condizioni dei pazienti affetti da ipomagnesiemia sono migliorate con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione del trattamento con IPP.

Per i pazienti che presumibilmente dovranno essere sottoposti a un trattamento prolungato, o per quelli che ricevono un trattamento con IPP in associazione con digossina o con medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), i professionisti sanitari devono considerare l'opportunità di determinare i livelli di magnesio prima dell'inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante la terapia.

Rischio di fratture

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente quando utilizzati in dosi elevate e per periodi prolungati (> 1 anno), possono aumentare in qualche misura il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio. I dati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10 al 40%. Alcuni di questi casi di aumento delle fratture possono essere associati ad altri fattori di rischio. I pazienti con rischio di osteoporosi devono ricevere un trattamento conforme alle raccomandazioni cliniche vigenti e un'adeguata integrazione di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

I casi di LECS con l'uso degli inibitori della pompa protonica sono stati molto rari. In caso di comparsa di lesioni, specialmente nelle aree esposte al sole, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, il quale deve considerare l'interruzione del trattamento con Nexium. Lo sviluppo di LECS dopo il trattamento con un IPP può aumentare il rischio di LECS con l'uso di altri IPP.

Combinazione con altri medicinali

L'associazione di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. Pertanto, all'inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni tra esomeprazolo e medicinali il cui metabolismo avviene tramite CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel ed esomeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione rimane incerta. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Prescrivendo esomeprazolo per un uso su richiesta, a causa delle fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche di esomeprazolo, si devono considerare le conseguenze delle interazioni del medicinale Nexium con altri medicinali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs)

Sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni avverse cutanee (SCARs) in seguito al trattamento con esomeprazolo, inclusi eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali.

I pazienti devono essere informati sui possibili segni e sintomi di gravi reazioni cutanee (EM/SJS/TEN/DRESS) e devono consultare immediatamente il proprio medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo caratteristico.

In caso di comparsa di segni o sintomi di gravi reazioni cutanee, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente e deve essere fornita assistenza medica aggiuntiva o un rigoroso monitoraggio del paziente.

Non si deve ripetere la somministrazione del medicinale in pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS.

Saccarosio

Questo medicinale contiene saccarosio.

Una compressa rivestita con film da 20 mg contiene 28 mg di saccarosio.

I pazienti con rara intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

A causa dell'aumento dei livelli di cromogranina A (CgA), è possibile un effetto sui risultati degli esami di laboratorio per la rilevazione di tumori neuroendocrini. Per evitare tale effetto, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto almeno 5 giorni prima della misurazione dei livelli di CgA (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Se dopo la prima determinazione i livelli di CgA e gastrina non rientrano nel range di riferimento, l'analisi deve essere ripetuta 14 giorni dopo la fine del trattamento con inibitori della pompa protonica.

Contenuto di sodio

Una compressa di questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), pertanto può essere considerata praticamente priva di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Attualmente non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'uso del medicinale Nexium durante la gravidanza. I dati epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza indicano l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici del farmaco sul feto. Negli studi sull'esomeprazolo condotti sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso diretto o indiretto sullo sviluppo embrionale/fetale. Negli studi sulla miscela racemica condotti sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso diretto o indiretto sul corso della gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Il medicinale deve essere prescritto con cautela alle donne in gravidanza.

Un numero moderato di dati riguardanti donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici dell'esomeprazolo sul feto o sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del medicinale sulla funzione riproduttiva dovuti alla sua tossicità.

Allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno umano. Le informazioni sugli effetti dell'esomeprazolo sui neonati o sui lattanti sono insufficienti. L'esomeprazolo non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo indicano l'assenza di effetto dell'omeprazolo sulla fertilità in seguito a somministrazione orale.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'esomeprazolo ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come vertigini (non comune) e visione offuscata (raro) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se si verificano tali disturbi, i pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia

Adulti

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

• Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

Ai pazienti con esofagite non guarita o con sintomi persistenti si raccomanda un ulteriore trattamento con il medicinale per altre 4 settimane.

• Trattamento a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute:

20 mg una volta al giorno.

• Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

La dose per i pazienti senza esofagite è di 20 mg una volta al giorno.

Se dopo 4 settimane di trattamento non si ottiene un controllo dei sintomi, il paziente deve sottoporsi a ulteriori accertamenti. Dopo la scomparsa dei sintomi, per il loro ulteriore controllo potrebbe essere sufficiente l'assunzione di 20 mg una volta al giorno. Se necessario, si può passare a un regime di assunzione "su richiesta", ovvero assumere il medicinale 20 mg una volta al giorno. Non è raccomandato l'uso del medicinale "su richiesta" per il controllo continuativo dei sintomi nei pazienti a rischio di sviluppare ulcere gastriche e duodenali che assumono FANS.

In combinazione con idonei agenti antibatterici per l'eradicazione di Helicobacter pylori e

• trattamento dell'ulcera duodenale indotta da Helicobacter pylori e
• prevenzione delle ricadute di ulcere peptiche nei pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori:

20 mg di Nexium con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina; questi medicinali devono essere assunti due volte al giorno per 7 giorni.

Pazienti che richiedono un trattamento prolungato con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

• Trattamento delle ulcere gastriche indotte dall'uso di FANS:

la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 4-8 settimane.

• Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dall'uso di FANS, nei pazienti a rischio:

20 mg una volta al giorno.

Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison

La dose iniziale raccomandata del medicinale Nexium è di 40 mg due volte al giorno. Successivamente la dose deve essere aggiustata individualmente; il trattamento prosegue per tutto il tempo richiesto dalle indicazioni cliniche. Sulla base dei dati clinici disponibili, nella maggior parte dei pazienti il controllo della malattia può essere ottenuto con dosi comprese tra 80 e 160 mg di esomeprazolo al giorno. Se le dosi superano gli 80 mg al giorno, la dose deve essere frazionata e somministrata due volte al giorno.

Popolazioni particolari di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, a causa dell'esperienza limitata con il medicinale, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti con insufficienza renale grave (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La dose massima del medicinale Nexium nei pazienti con compromissione epatica grave non deve superare i 20 mg (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della posologia del medicinale.

Popolazione pediatrica

Bambini a partire dai 12 anni di età

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

• Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva:

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

Ai pazienti con esofagite non guarita o con sintomi persistenti si raccomanda un ulteriore trattamento con il medicinale per altre 4 settimane.

• Trattamento a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute:

20 mg una volta al giorno.

• Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)

La dose per i pazienti senza esofagite è di 20 mg una volta al giorno. Se dopo 4 settimane di trattamento non si ottiene un controllo dei sintomi, il paziente deve sottoporsi a ulteriori accertamenti. Dopo la scomparsa dei sintomi, per il loro ulteriore controllo potrebbe essere sufficiente l'assunzione del medicinale alla dose di 20 mg una volta al giorno.

Trattamento dell'ulcera duodenale indotta da Helicobacter pylori

Nella scelta della terapia combinata appropriata, si devono considerare le raccomandazioni ufficiali nazionali, regionali e locali riguardo alla resistenza batterica, alla durata del trattamento (generalmente 7 giorni, talvolta fino a 14 giorni) e al corretto utilizzo degli agenti antibatterici. Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un esperto.

Raccomandazioni per la posologia del medicinale

Popolazione pediatrica fino a 12 anni

Nexium compresse rivestite con film non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni, poiché non sono disponibili dati sull'uso in questa fascia di età.

Modalità di somministrazione

La compressa deve essere deglutita intera con un liquido. Le compresse non devono essere masticate né frantumate. Per i pazienti che hanno difficoltà nella deglutizione, le compresse possono essere disciolte in mezza tazza di acqua non gassata. Non devono essere utilizzati altri liquidi poiché potrebbero sciogliere il rivestimento gastroresistente. Mescolare fino alla disintegrazione delle compresse, quindi bere immediatamente il liquido con le granule o entro 30 minuti. Riempire il bicchiere con altra acqua, mescolare i residui e bere. Le granule non devono essere masticate né frantumate.

Per i pazienti che non possono deglutire, le compresse possono essere disciolte in acqua non gassata ed introdotte attraverso una sonda gastrica. È importante verificare attentamente la compatibilità della siringa e della sonda scelte. Di seguito sono riportate le istruzioni per la preparazione e la somministrazione del medicinale attraverso sonda.

Somministrazione del medicinale attraverso sonda gastrica

1. Posizionare la compressa in una siringa appropriata e aspirare nella siringa circa 25 ml di acqua e circa 5 ml di aria. Per alcune sonde potrebbe essere necessario diluire il medicinale in 50 ml di acqua per evitare l'occlusione della sonda da parte delle granule della compressa.
2. Agitare immediatamente la siringa per circa 2 minuti per sciogliere la compressa.
3. Tenere la siringa con l'estremità rivolta verso l'alto e verificare che l'estremità non sia ostruita.
4. Collegare la siringa alla sonda, mantenendo la siringa rivolta verso l'alto.
5. Agitare la siringa e capovolgerla con l'estremità rivolta verso il basso. Immediatamente somministrare 5-10 ml del medicinale disciolto nella sonda. Dopo la somministrazione, riportare la siringa nella posizione precedente e agitarla (la siringa deve essere mantenuta con l'estremità rivolta verso l'alto per evitare l'occlusione dell'estremità).
6. Capovolgere la siringa con l'estremità verso il basso e somministrare altri 5-10 ml del medicinale nella sonda. Ripetere questa procedura fino allo svuotamento completo della siringa.
7. Aspirare nella siringa 25 ml di acqua e 5 ml di aria e ripetere il punto 5, se necessario, per rimuovere eventuali residui rimasti nella siringa. Per alcune sonde è necessario aspirare 50 ml di acqua.

Popolazione pediatrica

Nexium compresse rivestite con film non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni, poiché non sono disponibili dati sull'uso in questa fascia di età.

Può essere utilizzato nei bambini di età pari o superiore a 12 anni nelle seguenti indicazioni:

Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD)

• trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva;
• trattamento a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita, al fine di prevenire le ricadute;
• trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD).

In associazione con antibiotici nel trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori.

Sovradosaggio

Ad oggi, i dati riguardo a sovradosaggio volontario sono molto limitati. I sintomi osservati dopo l'assunzione di una dose di 280 mg comprendevano disturbi gastrointestinali e debolezza. L'assunzione singola di 80 mg di esomeprazolo non ha causato effetti avversi. Non esiste un antidoto specifico. L'esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche, pertanto l'eliminazione mediante dialisi è scarsa. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto generale.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Tra gli effetti indesiderati più comunemente osservati durante gli studi clinici (nonché nel periodo successivo alla commercializzazione del medicinale) vi sono cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'uso del medicinale risulta coerente tra le diverse forme farmaceutiche, le indicazioni terapeutiche, le fasce d'età e le popolazioni di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate all'esomeprazolo, verificatesi o sospettate durante gli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione del medicinale. Nessuna delle reazioni si è dimostrata dipendente dalla dose. Le reazioni sono elencate in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); occasionali (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette durante il periodo successivo alla registrazione del medicinale. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario hanno l'obbligo di segnalare qualsiasi caso di reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare nella confezione blister per proteggere dal passaggio dell'umidità.

Confezionamento.

7 compresse in un blister; 1 o 2 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca AB.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Svezia / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.