Neogabine 150

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NEOGABIN 75 (NEOGABIN 75) NEOGABIN 150 (NEOGABIN 150)

Composizione:

Principio attivo: pregabalina;

1 capsula contiene 75 mg o 150 mg di pregabalina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, magnesio stearato, talco; capsula rigida in gelatina: gelatina, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di colore bianco. Il contenuto delle capsule è una polvere bianca o quasi bianca. È ammessa la presenza di agglomerati o grumi compattati che si disperdono sotto pressione.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici. Altri analgesici e antipiretici. Gabapentinoidi. Pregabalina.

Codice ATC N02BF02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo – pregabalina, un derivato dell’acido gamma-amminobutirrico ((S)-3-(aminometil)-5-metilexanoico).

Meccanismo d’azione.

La pregabalina si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia e sicurezza clinica.

Neuropatia dolorosa.

È noto che durante gli studi è stata dimostrata l’efficacia del farmaco nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L’efficacia del farmaco in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

La pregabalina è stata studiata in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con regime di somministrazione tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per entrambi i regimi di somministrazione sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati, nel 35% dei pazienti che assumevano pregabalina e nel 18% dei pazienti che ricevevano placebo si è osservato un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore. Tra i pazienti che non presentavano sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti che assumevano pregabalina e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che presentavano sonnolenza, la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalina e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sul dolore neuropatico di origine centrale, nel 22% dei pazienti che assumevano pregabalina e nel 7% dei pazienti che ricevevano placebo si è osservato un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore.

Epilessia.

Trattamento aggiuntivo.

La pregabalina è stata studiata in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane con regime di somministrazione due o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana di trattamento.

Bambini.

L’efficacia e la sicurezza della pregabalina come trattamento aggiuntivo nell’epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nello studio di farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio placebo-controllato della durata di 12 settimane con 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio placebo-controllato della durata di 14 giorni con 175 bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, volti a valutare l’efficacia e la sicurezza della pregabalina come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno con 54 e 431 bambini rispettivamente, di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si sono verificate più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Reazioni avverse»).

In uno studio placebo-controllato della durata di 12 settimane, ai bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) è stata somministrata pregabalina a 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalina a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. Una riduzione di almeno il 50% delle crisi parziali rispetto al livello basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti che ricevevano pregabalina alla dose di 10 mg/kg/die (p = 0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti che ricevevano pregabalina alla dose di 2,5 mg/kg/die (p = 0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% dei pazienti che ricevevano placebo.

In uno studio placebo-controllato della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni) è stata somministrata pregabalina a 7 mg/kg/die, pregabalina a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza media giornaliera delle crisi al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per pregabalina a 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalina a 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per placebo. La pregabalina alla dose di 14 mg/kg/die ha ridotto in modo significativo la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p = 0,0223); la pregabalina alla dose di 7 mg/kg/die non ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo.

In uno studio placebo-controllato della durata di 12 settimane con pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (CTGP), a 219 pazienti di età compresa tra 5 e 65 anni (di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) è stata somministrata pregabalina a 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die) o 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo come terapia aggiuntiva. Una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi CTGP è stata osservata rispettivamente nel 41,3%, 38,9% e 41,7% dei pazienti che ricevevano pregabalina a 5 mg/kg/die, pregabalina a 10 mg/kg/die e placebo.

Monoterapia (in pazienti con diagnosi recente). La pregabalina è stata studiata in un singolo studio clinico controllato della durata di 56 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno. Con l’uso della pregabalina non è stato raggiunto lo stesso livello di efficacia ottenuto con lamotrigina, secondo i risultati di una valutazione comparativa a 6 mesi con l’endpoint assenza di crisi. Tuttavia, pregabalina e lamotrigina sono risultate ugualmente sicure e ben tollerate.

Disturbo d’ansia generalizzato.

La pregabalina è stata studiata in 6 studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane con pazienti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione delle ricadute in doppio cieco della durata di 6 mesi.

La riduzione dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l’ansia (HAM-A) è stata osservata già dalla prima settimana di trattamento con pregabalina.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), nel 52% dei pazienti che assumevano pregabalina e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo si è osservato un miglioramento di almeno il 50% rispetto al valore basale nel punteggio totale della scala HAM-A al termine dello studio.

Durante gli studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalina rispetto a quelli che ricevevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. L’esame oculistico (inclusa la verifica dell’acuità visiva, l’esame formale del campo visivo e l’esame del fondo oculare con pupilla dilatata) è stato effettuato nell’ambito degli studi clinici controllati su oltre 3600 pazienti. Tra questi pazienti, l’acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalina e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti che assumevano pregabalina e nell’11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell’1,7% dei pazienti che assumevano pregabalina e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Fibromialgia.

L’efficacia della pregabalina è stata stabilita in uno studio multicentrico in doppio cieco placebo-controllato della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato di sospensione della durata di 6 settimane (F2). I pazienti arruolati in questi studi avevano diagnosi di «fibromialgia» in base ai criteri dell’American College of Rheumatology (dolore diffuso da almeno 3 mesi e dolore presente in 11 o più punti dolorosi specifici su 18). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala analogica visiva. Un ulteriore miglioramento è stato dimostrato tramite la valutazione generale del paziente e tramite un questionario sull’impatto della fibromialgia sulla qualità della vita.

Bambini.

È stato condotto uno studio placebo-controllato della durata di 15 settimane con 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, che assumevano pregabalina in dosi da 75–450 mg/die. I risultati della valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell’intensità totale del dolore dal livello basale alla settimana 15, calcolato tramite una scala di valutazione a 11 punti) hanno mostrato un miglioramento significativo nei pazienti che assumevano pregabalina rispetto ai pazienti che assumevano placebo, ma questo miglioramento non è stato statisticamente significativo. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo di sicurezza complessivo negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica.

È noto che i parametri farmacocinetici della pregabalina allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento.

La pregabalina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale a digiuno e raggiunge le concentrazioni massime nel plasma entro 1 ora dopo somministrazione singola e ripetuta. La biodisponibilità calcolata della pregabalina dopo somministrazione orale è del 90% e non dipende dalla dose. Dopo somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24-48 ore. La velocità di assorbimento della pregabalina diminuisce quando assunta contemporaneamente al cibo, con una riduzione della concentrazione massima (Cmax) di circa il 25-30% e un ritardo nel tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) di circa 2,5 ore. Tuttavia, l’assunzione di pregabalina con il cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione.

È noto che negli studi preclinici è stato dimostrato che la pregabalina attraversa facilmente la barriera ematoencefalica, la placenta e viene escreta nel latte materno durante l’allattamento. Il volume di distribuzione apparente della pregabalina dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. La pregabalina non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo.

Nell’uomo, la pregabalina subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalina marcati radioattivamente, circa il 98% della radioattività viene escreta nelle urine come pregabalina inalterata. Il derivato N-metilato della pregabalina (il principale metabolita rilevabile nelle urine) costituisce lo 0,9% della dose somministrata. Non si verifica racemizzazione dell’enantiomero S nell’enantiomero R.

Eliminazione.

La pregabalina viene eliminata dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l’escrezione renale in forma inalterata. Il periodo medio di emivita della pregabalina è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale della pregabalina è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. È necessario aggiustare la dose del farmaco nei pazienti con compromissione della funzione renale o sottoposti a emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Linearità/non linearità.

La farmacocinetica della pregabalina è lineare nell’intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità farmacocinetica interindividuale per la pregabalina è bassa (inferiore al 20%). La farmacocinetica delle dosi ripetute è prevedibile sulla base dei dati di somministrazione singola. Pertanto, non è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di pregabalina.

Sesso.

I dati disponibili indicano l’assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulla concentrazione plasmatica di pregabalina.

Compromissione della funzione renale.

La clearance della pregabalina è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, la pregabalina viene efficacemente rimossa dal plasma durante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, le concentrazioni plasmatiche di pregabalina diminuiscono di circa il 50%). Poiché l’eliminazione renale è la principale via di eliminazione della pregabalina, è necessario ridurre la dose del farmaco nei pazienti con compromissione della funzione renale e somministrare una dose aggiuntiva dopo emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Compromissione della funzione epatica.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici su pazienti con compromissione della funzione epatica. Poiché la pregabalina non subisce un significativo metabolismo e viene eliminata principalmente in forma inalterata nelle urine, è improbabile che la compromissione della funzione epatica possa influenzare in modo significativo la concentrazione plasmatica di pregabalina.

Bambini.

La farmacocinetica della pregabalina è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die nello studio di farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale di pregabalina a digiuno, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è stato in generale analogo in tutti i gruppi d’età, variando da 0,5 a 2 ore dopo l’assunzione.

I valori di Cmax e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della pregabalina sono aumentati linearmente con l’aumentare della dose in ciascun gruppo d’età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg.

Il periodo terminale di emivita della pregabalina è stato mediamente di 3–4 ore nei bambini di età inferiore ai 6 anni e di 4–6 ore nei bambini di età superiore ai 7 anni.

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale della pregabalina e che il peso corporeo è una covariata significativa per il volume di distribuzione apparente della pregabalina orale, e questa relazione è risultata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica della pregabalina nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio», «Reazioni avverse» e «Farmacodinamica»).

Anziani.

È noto che la clearance della pregabalina tende a diminuire con l’età. Tale riduzione della clearance della pregabalina con somministrazione orale è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all’aumento dell’età. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose nei pazienti con compromissione renale legata all’età.

Allattamento.

È noto che la farmacocinetica della pregabalina con somministrazione di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera 300 mg) è stata valutata in 10 donne in allattamento, almeno 12 settimane dopo il parto. I dati disponibili indicano che l’allattamento non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica della pregabalina. La pregabalina è passata nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% delle concentrazioni nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalina a una dose di 300 mg/die o alla dose massima di 600 mg/die è rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore neuropatico.

Neogabine 75 è indicato per il trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia.

Neogabine 75 è indicato come terapia aggiuntiva alle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti.

Disturbo d'ansia generalizzato.

Neogabine 75 è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché la pregabalina viene escretata principalmente immodificata nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'organismo umano (≤ 2% della dose viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce in vitro il metabolismo di altri farmaci e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che la pregabalina possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione.

È noto che negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra pregabalina e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che i farmaci antidiabetici orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, la tiagabina e il topiramato non esercitano un effetto clinicamente significativo sul clearance della pregabalina.

Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo.

L'assunzione contemporanea di pregabalina e contraccettivi orali contenenti noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica da stato stazionario di ciascun farmaco.

Medicinali che influenzano il SNC.

La pregabalina può potenziare l'effetto dell'etanolo e del lorazepam. Sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma e esito letale in pazienti che assumevano contemporaneamente pregabalina con oppioidi e/o altri medicinali che deprimono la funzione del SNC, in particolare in pazienti con abuso di tali sostanze. La pregabalina probabilmente intensifica i disturbi delle funzioni cognitive e motorie di base indotti dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacodinamiche che coinvolgano pazienti anziani. Gli studi sull'interazione tra farmaci sono stati effettuati esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Pazienti con diabete mellito.

Secondo la pratica clinica attuale, alcuni pazienti con diabete mellito che hanno avuto un aumento di peso durante il trattamento con pregabalin potrebbero necessitare di un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità.

Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità, inclusi episodi di angioedema. È necessario interrompere immediatamente il trattamento con pregabalin in caso di comparsa di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, della zona periorale o delle vie aeree superiori.

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici.

L'uso di pregabalin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di incidenti e cadute nei pazienti anziani. Sono stati inoltre riportati effetti indesiderati come perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Pertanto, si raccomanda ai pazienti di prestare cautela finché non si conoscono gli effetti del farmaco.

Disturbi visivi.

Sono stati riportati casi di offuscamento temporaneo della vista e altri disturbi visivi nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questi effetti tendono a risolversi con il proseguimento del trattamento.

Negli studi in cui è stata effettuata un'esame oculistico, la frequenza di riduzione dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto al gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è invece risultata maggiore nel gruppo placebo.

Sono stati inoltre riportati effetti indesiderati a carico degli organi visivi, inclusa perdita della vista, offuscamento visivo o altre alterazioni dell'acuità visiva, la maggior parte dei quali di natura temporanea. L'interruzione del pregabalin può contribuire alla scomparsa o attenuazione di tali sintomi.

Insufficienza renale.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale, talvolta reversibile dopo l'interruzione del pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti.

I dati sulla sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti dopo il controllo delle crisi con l'aggiunta di pregabalin al trattamento in corso, al fine di passare alla monoterapia con pregabalin, sono insufficienti.

Sintomi da sospensione.

Dopo l'interruzione del trattamento a breve e a lungo termine con pregabalin, in alcuni pazienti sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati riportati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini, indicativi di dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

Se è necessario interrompere il trattamento con pregabalin, si raccomanda di farlo gradualmente, per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Le convulsioni, in particolare lo stato epilettico e le crisi generalizzate, possono verificarsi durante il trattamento con pregabalin o poco dopo la sua sospensione. I dati sulla sospensione del pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Scompenso cardiaco congestizio.

Sono stati riportati casi di scompenso cardiaco congestizio in pazienti trattati con pregabalin. Tale reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico in pazienti anziani con patologie cardiovascolari. Il pregabalin deve essere usato con cautela in questi pazienti. L'interruzione del trattamento può portare alla risoluzione di questo fenomeno.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale dovuto a lesione del midollo spinale.

È noto che nel trattamento del dolore neuropatico di origine centrale dovuto a lesione del midollo spinale, la frequenza di effetti indesiderati in generale, di effetti indesiderati a carico del SNC e in particolare della sonnolenza è aumentata. Questo può essere spiegato dall'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere considerato quando si prescrive pregabalin a questi pazienti.

Depressione respiratoria.

Sono stati riportati casi di grave depressione respiratoria in seguito all'uso di pregabalin. I pazienti con alterazioni della funzione respiratoria, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, uso concomitante di depressori del SNC e i pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa grave reazione avversa. A questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Pensieri e comportamenti suicidi.

In pazienti trattati con farmaci antiepilettici per determinate indicazioni sono stati osservati casi di pensieri e comportamenti suicidi. I dati di un'analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo hanno mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con l'uso di farmaci antiepilettici. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto. Dopo l'immissione in commercio, sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti trattati con pregabalin (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Uno studio epidemiologico con disegno di autocontrollo (confronto tra periodi di trattamento e periodi senza trattamento nello stesso paziente) ha dimostrato un aumento del rischio di nuovi episodi di comportamento suicida e di morte per suicidio nei pazienti trattati con pregabalin.

È pertanto necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare segni di pensieri e comportamenti suicidi e iniziare un trattamento appropriato in caso di comparsa. Se un paziente sviluppa pensieri o comportamenti suicidi, si deve considerare l'interruzione del trattamento con pregabalin. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere informati della necessità di cercare assistenza medica in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidi.

Peggioramento della funzione delle porzioni inferiori del tratto gastrointestinale.

Sono stati riportati eventi correlati al peggioramento della funzione delle porzioni inferiori del tratto gastrointestinale (come ostruzione intestinale, ileo paralitico, stitichezza) in seguito all'assunzione di pregabalin in associazione con farmaci che possono causare stitichezza, ad esempio analgesici oppioidi. Nell'uso concomitante di pregabalin e oppioidi, si raccomandano misure preventive contro la stitichezza (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi.

Si raccomanda cautela nell'associazione di pregabalin con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Negli studi, nei pazienti che assumevano pregabalin in associazione con oppioidi è stato osservato un aumento del rischio di esiti fatali rispetto all'uso di oppioidi da soli. Questo aumento del rischio è stato osservato anche con basse dosi di pregabalin e si è notata una tendenza a un rischio maggiore con dosi elevate di pregabalin.

Uso improprio, abuso o dipendenza.

L'uso di pregabalin alle dosi terapeutiche può causare dipendenza da farmaci. Sono stati riportati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. Il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di abuso di sostanze. Prima di prescrivere pregabalin, è necessario valutare attentamente il rischio di uso improprio, abuso o dipendenza. I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin (sono stati riportati casi di tolleranza, superamento della dose prescritta, comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco).

Encefalopatia.

I casi di encefalopatia si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che possono causare encefalopatia.

Reazioni cutanee avverse gravi.

Raramente, durante il trattamento con pregabalin, sono state riportate reazioni cutanee avverse gravi (RCAG), inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET), che possono essere potenzialmente letali o fatali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di queste RCAG e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni o sintomi suggerenti queste reazioni, il pregabalin deve essere interrotto immediatamente e deve essere considerato un trattamento alternativo (se necessario).

Donne in età fertile / contraccezione.

L'uso di pregabalin nel primo trimestre di gravidanza può causare malformazioni congenite significative nel feto. Il pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è praticamente privo di sodio. Questo può essere comunicato ai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Donne in età fertile / metodi contraccettivi per donne e uomini.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva.

È stato dimostrato che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Il pregabalin può attraversare la placenta umana.

Malformazioni congenite significative. Secondo uno studio osservazionale condotto nei paesi scandinavi, che ha seguito oltre 2700 gravidanze, l'incidenza di malformazioni congenite significative (MCS) nei bambini (nati vivi o morti) esposti al pregabalin nel primo trimestre è risultata maggiore rispetto ai bambini non esposti (5,9% rispetto al 4,1%).

Il rischio di sviluppare MCS nei bambini di madri che hanno assunto pregabalin nel primo trimestre di gravidanza è risultato leggermente più elevato rispetto ai bambini non esposti in utero [rapporto di prevalenza aggiustato e intervallo di confidenza al 95%: 1,14 (0,96–1,35)] e rispetto ai bambini esposti a lamotrigina [1,29 (1,01–1,65)] o duloxetina [1,39 (1,07–1,82)].

L'analisi delle singole malformazioni ha mostrato un rischio più elevato di malformazioni del sistema nervoso, degli occhi, di fessure orofacciali, delle vie urinarie e degli organi genitali, ma il numero di tali malformazioni è stato ridotto e le stime imprecise.

Il medicinale Neogabine 75 non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il possibile rischio per il feto).

Allattamento.

Piccole quantità di pregabalin sono state riscontrate nel latte materno. Le donne devono essere informate che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con pregabalin.

Fertilità.

Non vi sono dati clinici sull'effetto del pregabalin sulla funzione riproduttiva femminile.

Sono disponibili dati sull'effetto del pregabalin sulla motilità degli spermatozoi negli uomini trattati con una dose di 600 mg/die: dopo 3 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità spermatica.

Negli studi sulla fertilità nei ratti femmine è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva. Negli studi sulla fertilità nei ratti maschi è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo. L'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il pregabalin può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il farmaco può causare vertigini e sonnolenza e può influire sulla capacità di guidare un'auto o di operare macchinari. Ai pazienti si raccomanda pertanto di astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari complessi finché non è noto come il farmaco influenza tale capacità.

Modalità e posologia.

Modalità d'uso.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Questo medicinale è esclusivamente per uso orale.

Posologia.

Il medicinale viene somministrato in una dose da 150 a 600 mg/die, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni.

Dolore neuropatico.

La dose iniziale di pregabalin è di 150 mg/die, suddivisi in 2 o in 3** somministrazioni. In base alla risposta individuale del paziente e alla tollerabilità del medicinale, la dose può essere aumentata dopo 3-7 giorni fino a 300 mg/die e, se necessario, ulteriormente aumentata alla dose massima di 600 mg/die dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia.

La dose iniziale di pregabalin è di 150 mg/die, suddivisi in 2 o in 3** somministrazioni. In base alla risposta individuale del paziente e alla tollerabilità del medicinale, la dose può essere aumentata a 300 mg/die dopo 1 settimana. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg/die.

Disturbo d'ansia generalizzato.

La dose giornaliera varia da 150 a 600 mg, suddivisa in due o tre somministrazioni. La necessità del trattamento con pregabalin deve essere regolarmente rivalutata.

Il trattamento con pregabalin può essere iniziato con una dose di 150 mg/die. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale, la dose può essere aumentata a 300 mg/die dopo la prima settimana di trattamento. Durante la settimana successiva, la dose può essere aumentata a 450 mg/die. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg/die.

Fibromialgia.

La dose del medicinale è generalmente compresa tra 300 e 450 mg/die per la maggior parte dei pazienti. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg/die) e può essere aumentata, in base all'efficacia e alla tollerabilità, a 150 mg due volte al giorno (300 mg/die) entro una settimana. Nei pazienti per i quali la dose di 300 mg/die non risulti sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata a 225 mg due volte al giorno (450 mg/die). Sebbene esistano studi sull'uso della dose di 600 mg/die, non vi sono evidenze che tale dose offra ulteriori vantaggi; inoltre, questa dose ha mostrato una minore tollerabilità. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, l'uso di dosi superiori a 450 mg/die non è raccomandato. Poiché il pregabalin viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere adeguata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Sospensione del trattamento.

Se il pregabalin deve essere sospeso, si raccomanda di interrompere gradualmente il trattamento per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché la clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere la sezione «Farmacocinetica»), la riduzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere effettuata individualmente in base al valore della clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella tabella. La clearance della creatinina viene calcolata mediante la formula:

Il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (50% del farmaco entro 4 ore). Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere adeguata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni sessione di dialisi della durata di 4 ore.

Adeguamento della dose di pregabalin in base allo stato della funzionalità renale.

Clearance della creatinina (CLcr) (ml/min)	Dosaggio giornaliero totale di pregabalin *		Regime di somministrazione
	Dose iniziale (mg/giorno)	Dose massima (mg/giorno)
≥60	150	600	2 - 3 volte al giorno
≥30 – <60	75	300	2 - 3 volte al giorno
≥15 – <30	25-50**	150	1 - 2 volte al giorno
<15	25**	75	1 volta al giorno
Dose aggiuntiva dopo emodialisi (mg)
	25**	100**	Dose singola+

* La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere suddivisa in più somministrazioni per ottenere la quantità di milligrammi per dose.

** Somministrare pregabalina nella dose appropriata.

+ Dose aggiuntiva: dose aggiuntiva singola.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Uso nei pazienti anziani (oltre i 65 anni).

Nei pazienti anziani può essere necessario ridurre la dose di pregabalina a causa della ridotta funzionalità renale.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di pregabalina nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nella sezione «Effetti indesiderati», nonché nelle sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»; tuttavia, sulla base di tali dati non è possibile fornire raccomandazioni sull'uso in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

I più comuni effetti indesiderati osservati in caso di sovradosaggio di pregabalina sono stati sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza.

Raramente sono stati riportati casi di coma. Sono state inoltre segnalate convulsioni.

Il trattamento del sovradosaggio da pregabalina deve includere misure di supporto generali e, se necessario, l'esecuzione di emodialisi.

Effetti indesiderati.

È noto che oltre 8900 pazienti hanno ricevuto pregabalina nei programmi clinici di studio, di cui 5600 partecipanti a studi controllati in doppio cieco con placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state vertigini e sonnolenza. Le reazioni avverse erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, l'interruzione del farmaco a causa di effetti indesiderati si è verificata nel 12% dei pazienti che assumevano pregabalina e nel 5% dei pazienti che ricevevano placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione della pregabalina come farmaco in studio sono state vertigini e sonnolenza.

Le reazioni avverse riportate con l'uso di pregabalina sono elencate di seguito secondo la classificazione per organi e sistemi, con indicazione della loro frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse elencate possono essere correlate anche alla malattia di base e/o ai farmaci concomitanti. Esistono dati che indicano come, durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si verifichi un aumento della frequenza complessiva degli effetti indesiderati, in particolare quelli a carico del sistema nervoso centrale e soprattutto la sonnolenza (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Di seguito sono riportati e sottolineati gli effetti indesiderati segnalati dopo l'immissione in commercio del farmaco.

Infezioni e infestazioni: comune – rinite faringea.

Sistema emolinfopoietico: non comune – neutropenia.

Sistema immunitario: non comune – ipersensibilità; raro – angioedema, reazione allergica, reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – aumento dell'appetito; non comune – anoressia, ipoglicemia.

Disturbi psichici: comune – stato d'animo euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido; non comune – allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore abbattuto, umore elevato, aggressività, alterazioni dell'umore, depersonalizzazione, difficoltà di espressione verbale, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia; raro – disinibizione, ideazione e comportamento suicidario; frequenza non nota – dipendenza da farmaco.

Sistema nervoso: molto comune – vertigini, sonnolenza, cefalea; comune – atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell'attenzione, parestesia, ipoestesia, sedazione, alterazioni dell'equilibrio, letargia; non comune – sincope, stordimento, mioclonia, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, alterazioni delle funzioni cognitive, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeattività, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclono; raro – convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome del "ruota dentata", coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche; disturbi del sonno, parkinsonismo.

Organi della vista: comune – vista offuscata, diplopia, congiuntivite; non comune – perdita della visione periferica, disturbi visivi, gonfiore degli occhi, difetto del campo visivo, riduzione dell'acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, lacrimazione eccessiva, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell'accomodazione, emorragia nell'occhio, fotofobia, edema della retina; raro – perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione visiva della profondità, midriasi, strabismo, ipermetropia visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmo, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, cecità notturna, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: comune – vertigini; non comune – iperacusia.

Apparato cardiaco: non comune – tachicardia; blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio; raro – prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Sistema vascolare: non comune – ipotensione/ipertensione arteriosa, vampate di calore, iperemia, sensazione di freddo agli arti.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – dolore faringo-laringeo; non comune – dispnea, epistassi, tosse, naso chiuso, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale; raro – edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, sbadiglio; frequenza non nota – depressione respiratoria.

Apparato gastrointestinale: comune – vomito, nausea, costipazione, diarrea, bocca secca, distensione addominale, meteorismo, gastroenterite; non comune – malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragie gastrointestinali, melena, emorragia rettale; raro – ascite, pancreatite, edema della lingua, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascessi parodontali.

Disturbi epatobiliari: non comune – aumento degli enzimi epatici*; raro – ittero; molto raro – insufficienza epatica, epatite.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune – lesioni da decubito; non comune – eruzioni papulari, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza della pelle, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzioni vescicolobollose; raro – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sudore freddo, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, alterazioni ungueali, eruzioni petecchiali, porpora, eruzioni pustolose, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo; non comune – gonfiore articolare, mialgia, scatti muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare; raro – rabdomiolisi.

Apparato urinario: non comune – incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite; raro – insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: comune – disfunzione erettile, impotenza; non comune – ritardo nell'eiaculazione, disfunzione sessuale, dismenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, leucorrea, menorragia, metrorragia; raro – amenorrea, secrezione mammaria, ipertrofia delle ghiandole mammarie, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Disturbi generali e condizioni relative al sito di somministrazione: comune – edema periferico, edemi, alterazione della deambulazione, sensazione di ebbrezza, cadute, sensazioni insolite, affaticamento aumentato; non comune – edema generalizzato, edema facciale, sensazione di costrizione al torace, dolore, calore, brividi, malessere, astenia, sete, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità; raro – granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio: comune – aumento del peso corporeo; non comune – aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, aumento del glucosio, riduzione del numero di piastrine, riduzione del potassio nel sangue, perdita di peso; raro – riduzione del numero di leucociti.

* Aumento delle transaminasi alaniniche (ALT) e aspartiche (AST).

Dopo l'interruzione di un trattamento a breve e a lungo termine con pregabalina, in alcuni pazienti sono stati osservati sintomi di astinenza.

Sono state segnalate reazioni quali: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, ideazione suicidaria, dolore, sudorazione aumentata e vertigini, che indicano una dipendenza fisica.

Il paziente deve essere informato di ciò all'inizio della terapia.

Per quanto riguarda la sospensione di pregabalina dopo un trattamento prolungato, non ci sono dati sulla frequenza e gravità dei sintomi di astinenza in relazione alla durata e alla dose del farmaco.

Popolazione pediatrica.

È noto che il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito durante cinque studi condotti con pazienti pediatrici con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sull'efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; uno studio di 14 giorni sull'efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità del farmaco, n=65 e due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno, n=54 e n=431), è stato simile a quello osservato negli studi sugli adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con terapia a base di pregabalina sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell'appetito, aumento del peso corporeo e rinite faringea. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 14 giorni con terapia a base di pregabalina sono stati sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo non accessibile ai bambini, nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 1, 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Pharma Start».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 03124, Kiev, viale Václav Havel, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande riguardo alla sicurezza del medicinale, si prega di contattare il dipartimento di farmacovigilanza della società «ASINO UKRAINA» all'indirizzo: viale Václav Havel, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.