Moncetin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MONCETIN (MONSETIN)

Composizione:

Principio attivo: atomossitina;

1 capsula contiene atomossitina sotto forma di cloridrato di atomossitina 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg o 60 mg;

Eccipienti: amido pregelatinizzato, capsula;

Composizione dell'involucro della capsula:

10 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171);

18 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172);

25 mg, 40 mg, 60 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), blu indaco carminio FD&C n. 2 (E 132), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 10 mg – capsule rigide gelatinose coniche a snap, bianche e opache, con scritte nere «Р» sul cappuccio e «АТХ» sopra «10 mg» sul corpo; le capsule contengono una polvere bianca o quasi bianca;

capsule da 18 mg – capsule rigide gelatinose coniche a snap opache, con scritte nere «Р» su cappuccio dorato e «АТХ» sopra «18 mg» sul corpo bianco; le capsule contengono una polvere bianca o quasi bianca;

capsule da 25 mg – capsule rigide gelatinose coniche a snap opache, con scritte nere «Р» su cappuccio blu e «АТХ» sopra «25 mg» sul corpo bianco; le capsule contengono una polvere bianca o quasi bianca;

capsule da 40 mg – capsule rigide gelatinose coniche a snap opache di colore blu, con scritte nere «Р» sul cappuccio e «АТХ» sopra «40 mg» sul corpo; le capsule contengono una polvere bianca o quasi bianca;

capsule da 60 mg – capsule rigide gelatinose coniche a snap opache, con scritte nere «Р» su cappuccio blu e «АТХ» sopra «60 mg» sul corpo dorato; le capsule contengono una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicostimolanti e nootropi. Simpaticomimetici ad azione centrale. Atomossitina. Codice ATC N06B A09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'atomossatina è un potente e altamente selettivo inibitore del trasportatore presinaptico della noradrenalina; il suo meccanismo d'azione probabile consiste in un effetto indiretto sui trasportatori della serotonina e della dopamina. L'atomossatina ha scarsa affinità per altri recettori noradrenergici o per altri trasportatori o recettori di neurotrasmettitori. L'atomossatina ha due principali metaboliti ossidativi: 4-idrossi-atomossatina e N-desmetil-atomossatina. La 4-idrossi-atomossatina ha un'efficacia equivalente a quella dell'atomossatina come inibitore del trasportatore della noradrenalina, ma, a differenza dell'atomossatina, questo metabolita possiede anche una certa attività inibitoria nei confronti del trasportatore della serotonina. Tuttavia, qualsiasi effetto su questo trasportatore è generalmente minimo, poiché la maggior parte della 4-idrossi-atomossatina subisce un ulteriore metabolismo e quindi circola nel plasma a concentrazioni molto più basse (1% della concentrazione dell'atomossatina nei pazienti metabolizzatori rapidi e 0,1% della concentrazione dell'atomossatina nei pazienti metabolizzatori lenti). L'N-desmetil-atomossatina ha un'attività farmacologica significativamente più bassa rispetto all'atomossatina. Circola nel plasma a concentrazioni più basse nei metabolizzatori rapidi e a concentrazioni paragonabili al farmaco originario nei metabolizzatori lenti allo stato stazionario.

L'atomossatina non è uno stimolante psichico né un derivato dell'anfetamina. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a valutare il potenziale di abuso negli adulti, confrontando gli effetti dell'atomossatina con quelli del placebo, l'atomossatina non è stata associata a un modello di risposta indicativo di proprietà stimolanti o euforizzanti.

Efficacia clinica e sicurezza

Uso nei bambini

È noto che l'atomossatina è stata studiata in studi clinici con bambini e adolescenti affetti da disturbo da deficit di attenzione con iperattività (ADHD). È stata osservata una superiorità statisticamente significativa dell'atomossatina rispetto al placebo nella riduzione dei segni e dei sintomi dell'ADHD, nonché nel mantenimento della risposta.

Dopo un anno di trattamento con atomossatina, i pazienti hanno avuto minori probabilità di recidiva o di parziale ritorno dei sintomi rispetto ai pazienti che hanno interrotto il trattamento attivo e sono passati al placebo. Nei bambini e negli adolescenti deve essere effettuata una valutazione periodica dell'efficacia del trattamento prolungato durante la terapia a lungo termine.

L'atomossatina si è dimostrata efficace sia con somministrazione una volta al giorno sia con dose frazionata in due somministrazioni, mattina e pomeriggio/inizio serata.

Studi con comparatore attivo

È noto che in uno studio volto a dimostrare l'equivalenza di efficacia dell'atomossatina rispetto al metilfenidato standard a rilascio prolungato, il comparatore si è associato a una frequenza di risposta più elevata rispetto all'atomossatina.

Uso negli adulti

È noto che l'uso dell'atomossatina è stato studiato in studi clinici con pazienti adulti la cui diagnosi soddisfaceva i criteri diagnostici DSM-IV per ADHD. È stata osservata una superiorità statisticamente significativa dell'atomossatina rispetto al placebo nella riduzione dei segni e dei sintomi dell'ADHD. Nell'analisi della risposta clinicamente significativa, negli studi sono stati costantemente osservati tassi di risposta statisticamente significativamente più elevati rispetto ai pazienti trattati con placebo.

È noto che in studi con pazienti con ADHD e disturbi concomitanti come alcolismo o disturbo d'ansia sociale, si è osservata una riduzione dei sintomi dell'ADHD. In uno studio con pazienti con abuso di alcol, non è stata osservata alcuna differenza nel consumo di alcol tra i gruppi trattati con atomossatina e con placebo. In uno studio con pazienti con disturbo d'ansia sociale, l'uso dell'atomossatina non ha peggiorato il decorso di quest'ultimo.

È noto che in uno studio è stata dimostrata l'efficacia dell'atomossatina nel mantenimento della risposta al trattamento.

Studio sull'effetto sull'intervallo QT/QTc

In uno studio sull'effetto sull'intervallo QT/QTc condotto su volontari sani metabolizzatori lenti del CYP2D6, ai quali è stata somministrata una dose giornaliera singola di atomossatina fino a 60 mg, è stato dimostrato che, alla concentrazione plasmatica massima attesa, l'effetto dell'atomossatina sull'intervallo QTc non differiva statisticamente in modo significativo rispetto al gruppo placebo. È stato osservato un lieve aumento dell'intervallo QTc con l'aumentare della concentrazione di atomossatina.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici dell'atomossatina nei bambini sono simili a quelli negli adulti. La farmacocinetica dell'atomossatina non è stata valutata nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Assorbimento. L'atomossatina viene rapidamente e quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione media massima nel plasma (Cmax) circa 1-2 ore dopo l'assunzione della dose. La biodisponibilità assoluta dell'atomossatina dopo somministrazione orale è compresa tra il 63% e il 94%, a seconda delle differenze tra pazienti nel metabolismo presistemico moderato. L'atomossatina può essere somministrata indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. L'atomossatina è ampiamente distribuita e si lega fortemente (98%) alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Biotrasformazione. L'atomossatina subisce biotrasformazione principalmente attraverso il percorso del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). I pazienti con metabolismo lento del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) rappresentano circa il 7% della popolazione di origine europea e presentano concentrazioni plasmatiche di atomossatina più elevate rispetto a quelle dei pazienti con attività normale (metabolizzatori rapidi). Nei pazienti con metabolismo lento, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'atomossatina è circa 10 volte maggiore e la Css,max circa 5 volte maggiore rispetto ai pazienti con metabolismo rapido. Il principale metabolita ossidativo è la 4-idrossi-atomossatina, che viene rapidamente coniugata mediante glucuronidazione.

La 4-idrossi-atomossatina ha un'attività equivalente a quella dell'atomossatina, ma circola nel plasma a concentrazioni molto più basse. Sebbene la 4-idrossi-atomossatina sia prodotta principalmente dal CYP2D6, in soggetti con carenza di attività del CYP2D6 essa può essere formata da diversi altri enzimi citocromo P450, ma a una velocità inferiore. L'atomossatina non inibisce né induce il CYP2D6 alle dosi terapeutiche.

Eliminazione. L'emivita media dell'atomossatina dopo somministrazione orale è di 3,6 ore nei pazienti con metabolismo rapido e di 21 ore nei pazienti con metabolismo lento. L'atomossatina viene eliminata principalmente come 4-idrossi-atomossatina-O-glucuronide, principalmente attraverso le urine.

Linearità/non linearità della farmacocinetica. La farmacocinetica dell'atomossatina è lineare nell'intervallo di dosi studiato sia nei pazienti con metabolismo rapido che in quelli con metabolismo lento.

Popolazioni speciali

Il danno epatico determina una riduzione della clearance dell'atomossatina, un aumento dell'esposizione all'atomossatina (AUC aumentata di 2 volte nel danno epatico moderato e di 4 volte nel danno epatico grave) e un prolungamento dell'emivita del farmaco originario rispetto ai volontari sani con lo stesso genotipo di metabolizzatore rapido del CYP2D6. Nei pazienti con danno epatico moderato o grave (classe B e C secondo la scala di Child-Pugh) sono necessari aggiustamenti della dose iniziale e della dose obiettivo.

La concentrazione media plasmatica di atomossatina nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) è stata in generale più elevata rispetto ai volontari sani, con aumenti dei valori di Cmax (differenza del 7%) e di AUC0-∞ (differenza di circa il 65%). Dopo correzione per il peso corporeo, le differenze tra i due gruppi si riducono al minimo. La farmacocinetica dell'atomossatina e dei suoi metaboliti nei pazienti con ESRD indica che non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del disturbo da deficit di attenzione con iperattività (ADHD) nei bambini a partire dai 6 anni di età e negli adulti, come parte di un programma terapeutico complessivo.

Il trattamento deve essere iniziato da uno specialista esperto nel trattamento dell'ADHD, ad esempio un pediatra, uno psichiatra infantile/adolescenziale o uno psichiatra. La diagnosi deve essere formulata in base ai criteri DSM (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali) o alle linee guida della Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD) attualmente in vigore.

Negli adulti, è necessario confermare la presenza di sintomi di ADHD insorti nell'infanzia. È opportuno coinvolgere una persona terza non interessata nel processo decisionale; non si deve iniziare il trattamento con atomoxetina se non è confermata la presenza di sintomi di ADHD in età infantile. La diagnosi non può essere formulata sulla base della sola presenza di uno o più sintomi di ADHD. Sulla base di una valutazione clinica, i pazienti devono presentare sintomi di ADHD di almeno moderata gravità, confermati da un compromissione funzionale di grado moderato in almeno due aree (ad esempio sociale, scolastica e/o professionale), che influiscono su diversi aspetti della vita della persona.

Informazioni aggiuntive sulla sicurezza dell'uso di questo medicinale

Un programma terapeutico complessivo comprende generalmente interventi psicologici, educativi e sociali e mira a stabilizzare i pazienti con un disturbo comportamentale caratterizzato da sintomi che possono includere instabilità cronica dell'attenzione, distrazione patologica, labilità emotiva, impulsività, iperattività moderata o grave, lievi segni neurologici e anomalie all'EEG. In alcuni casi, può essere presente un disturbo dell'apprendimento.

Il trattamento farmacologico non è indicato per tutti i pazienti con questo disturbo; pertanto, la decisione di utilizzare il medicinale deve basarsi su una valutazione molto accurata della gravità dei sintomi e del grado di compromissione, tenendo conto dell'età del paziente e della durata dei sintomi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'atomoxetina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

L'atomoxetina non deve essere utilizzata in combinazione con inibitori della monoamminoossidasi (MAO).

L'atomoxetina non deve essere somministrata entro almeno 2 settimane dal termine della terapia con inibitori delle MAO. L'assunzione di inibitori delle MAO non deve essere iniziata prima di 2 settimane dal termine del trattamento con atomoxetina.

L'atomoxetina non deve essere utilizzata nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, poiché durante gli studi clinici l'effetto dell'atomoxetina è stato associato a un aumento della frequenza dei casi di midriasi.

L'atomoxetina non deve essere utilizzata nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari o disturbi cerebrovascolari. Le gravi malattie cardiovascolari possono includere grave ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca, danno arterioso occlusivo, angina pectoris, malformazioni cardiache congenite emodinamicamente significative, cardiomiopatia, infarto del miocardio, aritmie potenzialmente letali e canalopatie (disturbi causati da alterazioni della funzione dei canali ionici). I gravi disturbi cerebrovascolari possono includere aneurisma dei vasi cerebrali o ictus.

L'atomoxetina non deve essere utilizzata nei pazienti con feocromocitoma, anche in anamnesi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sull'atomoxetina

Inibitori delle MAO. L'atomoxetina non deve essere utilizzata con inibitori delle MAO.

Inibitori del CYP2D6 (inibitori della ricaptazione della serotonina, ad esempio fluoxetina, paroxetina, chinidina, terbinafina). Nei pazienti che assumono questi medicinali, l'effetto dell'atomoxetina è circa 6-8 volte maggiore e la Css, max è circa 3-4 volte superiore, poiché l'atomoxetina è metabolizzata principalmente tramite il CYP2D6. Nei pazienti che assumono medicinali inibitori del CYP2D6, si raccomanda un'escalation più lenta e una riduzione finale della dose di atomoxetina. Se l'assunzione di un inibitore del CYP2D6 viene iniziata o interrotta dopo il raggiungimento della dose ottimale di atomoxetina, è necessario rivalutare la risposta clinica e la tollerabilità del medicinale in ogni singolo paziente per determinare la necessità di un aggiustamento della dose.

Si raccomanda cautela nell'associare l'atomoxetina a potenti inibitori degli enzimi citocromo P450 diversi dal CYP2D6 nei pazienti con metabolismo lento del CYP2D6, poiché il rischio di un aumento clinicamente significativo dell'effetto dell'atomoxetina in vivo non è stato studiato.

Salbutamolo e altri agonisti β2. L'atomoxetina deve essere prescritta con cautela nei pazienti che assumono alte dosi di salbutamolo (o di altri agonisti β2) in forma aerosolica o per via sistemica, poiché l'effetto del salbutamolo sul sistema cardiovascolare può essere potenziato.

Negli studi clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo a questa interazione. L'assunzione sistemica di salbutamolo (600 mcg per via endovenosa nell'arco di 2 ore) in combinazione con atomoxetina (60 mg due volte al giorno per 5 giorni) ha causato un aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. Questo effetto si è verificato più frequentemente dopo un precedente uso concomitante di salbutamolo e atomoxetina, ma i parametri sono tornati ai valori basali entro la fine dell'ottava ora dopo la somministrazione. Allo stesso tempo, in un altro studio condotto su volontari sani di razza mongoloide, metabolizzatori attivi di atomoxetina, l'effetto sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca della dose inalatoria standard di salbutamolo (200 mcg) non è risultato potenziato con l'uso concomitante a breve termine di atomoxetina (80 mg una volta al giorno). Analogamente, il ritmo cardiaco dopo più inalazioni di salbutamolo (800 mcg) non è risultato diverso, indipendentemente dalla presenza o assenza di atomoxetina.

È necessario monitorare la frequenza cardiaca (FC) e la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare le dosi di atomoxetina o di salbutamolo (o di altri agonisti β2) in caso di significativo aumento della FC e della pressione arteriosa con l'uso concomitante di questi medicinali.

Esiste una probabilità di aumento del rischio di allungamento dell'intervallo QT se l'atomoxetina viene utilizzata con altri medicinali che allungano l'intervallo QT (come neurolettici, antiaritmici di classe IA e III, moxifloxacina, eritromicina, metadone, meflochina, antidepressivi triciclici, litio o cisapride), medicinali che causano squilibrio elettrolitico (come diuretici tiazidici) e medicinali che inibiscono il CYP2D6.

L'uso dell'atomoxetina è associato a un potenziale rischio di insorgenza di crisi epilettiche. L'atomoxetina deve essere utilizzata con cautela insieme a medicinali che abbassano la soglia convulsiva (come antidepressivi triciclici o inibitori della ricaptazione della serotonina, neurolettici, fenotiazine o butirrofenoni, meflochina, clorochina, bupropione o tramadolo). Inoltre, è necessario prestare cautela nell'interruzione della terapia concomitante con benzodiazepine a causa della potenziale possibilità di sviluppare crisi epilettiche legate al sindrome da astinenza.

Farmaci antipertensivi. L'atomoxetina deve essere utilizzata con cautela insieme ai farmaci antipertensivi. A causa del possibile effetto sulla pressione arteriosa, l'atomoxetina può ridurre l'efficacia dei farmaci antipertensivi o di quelli utilizzati per il trattamento dell'ipertensione arteriosa. È necessario monitorare la pressione arteriosa nei pazienti e, in caso di variazioni significative, aggiustare le dosi di atomoxetina o dei farmaci antipertensivi.

Farmaci vasopressori e farmaci che aumentano la pressione arteriosa. A causa del possibile effetto sulla pressione arteriosa, l'atomoxetina deve essere utilizzata con cautela in associazione a farmaci vasopressori e a farmaci che possono aumentare la pressione arteriosa (ad esempio salbutamolo). È necessario monitorare la pressione arteriosa nei pazienti e, in caso di variazioni significative, aggiustare le dosi di atomoxetina o dei farmaci vasopressori e di quelli che possono aumentare la pressione arteriosa.

Farmaci che influenzano la noradrenalina. È necessaria cautela nell'uso concomitante di farmaci che influenzano la noradrenalina con l'atomoxetina, a causa della possibile sommatoria o potenziamento dell'effetto farmacologico. Esempi di tali farmaci includono antidepressivi come imipramina, venlafaxina e mirtazapina, o decongestionanti come pseudoefedrina o fenilefrina.

Farmaci che influenzano il pH gastrico. Farmaci che aumentano il pH gastrico (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio, omeprazolo) non hanno influenzato la biodisponibilità dell'atomoxetina.

Farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche. Sono stati condotti studi in vitro di spiazzamento farmacologico tra atomoxetina e altri farmaci con elevato legame alle proteine a concentrazioni terapeutiche. Warfarin, acido acetilsalicilico, fenitoina o diazepam non hanno influenzato il legame dell'atomoxetina all'albumina umana. Analogamente, l'atomoxetina non ha influenzato il legame di questi farmaci all'albumina umana.

Enzimi citocromo P450. L'atomoxetina non ha causato un'inibizione o induzione clinicamente significativa degli enzimi citocromo P450, inclusi CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 e CYP2C9.

Caratteristiche d'uso.

Comportamento suicidario

Nei pazienti in trattamento con atomossitina sono stati osservati comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e pensieri suicidari). Durante studi clinici in doppio cieco, tali comportamenti sono stati rari, ma più frequenti nei bambini trattati con atomossitina rispetto ai pazienti che assumevano placebo, nei quali non sono stati segnalati casi. Negli studi clinici in doppio cieco condotti su adulti, la frequenza di comportamenti suicidari è risultata simile sia nei pazienti in trattamento con atomossitina sia in quelli che assumevano placebo. I pazienti in trattamento per il DDAI devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di comportamenti suicidari.

Morte improvvisa e patologie cardiache preesistenti

Sono stati segnalati casi di morte improvvisa in pazienti con malformazioni cardiache strutturali in trattamento con atomossitina alle dosi abituali. Nonostante alcune gravi malformazioni strutturali possano singolarmente aumentare il rischio di morte improvvisa, l'atomossitina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con note malformazioni cardiache strutturali e solo dopo consultazione con un cardiologo.

Alterazioni cardiovascolari

L'atomossitina può influenzare la frequenza cardiaca (FC) e la pressione arteriosa (PA). Nella maggior parte dei pazienti che assumono atomossitina si osserva un lieve aumento della FC (in media < 10 bpm) e/o della PA (in media < 5 mmHg).

Tuttavia, i dati aggregati di studi clinici controllati e non controllati sul DDAI indicano che circa l'8-12% dei bambini e degli adolescenti e il 6-10% degli adulti sperimentano aumenti più marcati della FC (20 bpm o superiore) e/o della PA (15-20 mmHg o superiore). L'analisi dei dati di questi studi clinici ha mostrato che circa il 15-26% dei bambini e degli adolescenti e il 27-32% degli adulti hanno mostrato tali variazioni dei valori di FC e PA durante il proseguimento del trattamento con atomossitina o hanno manifestato un peggioramento della condizione. Alterazioni a lungo termine e sostenute della PA possono influenzare esiti clinici come l'ipertrofia del miocardio. I dati disponibili indicano che i pazienti che necessitano di atomossitina devono sottoporsi a un'accurata raccolta dell'anamnesi e a un esame fisico per escludere patologie cardiache prima dell'inizio del trattamento; qualora dopo la visita iniziale si sospetti o si confermi la presenza di una tale patologia, è necessario un ulteriore esame da parte di un cardiologo.

Si raccomanda un monitoraggio regolare della FC e della PA, con registrazione dei risultati prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e dopo ogni aggiustamento della dose, e successivamente almeno una volta ogni 6 mesi, al fine di individuare possibili aumenti clinicamente significativi di questi parametri. Nei bambini si raccomanda l'uso del metodo percentilare per la valutazione della PA. Negli adulti si devono seguire le attuali linee guida per il controllo dell'ipertensione arteriosa.

L'atomossitina non deve essere somministrata a pazienti con gravi patologie cardiovascolari o disturbi cerebrovascolari. L'atomossitina deve essere usata con cautela in pazienti la cui condizione di base potrebbe peggiorare a causa di un aumento della PA e della FC, ad esempio pazienti con ipertensione arteriosa, tachicardia, malattie cardiovascolari o disturbi cerebrovascolari.

I pazienti che sviluppano sintomi durante l'assunzione di atomossitina che possano indicare una patologia cardiaca, come palpitazioni, dolore toracico indotto da sforzo, sincope inspiegabile, dispnea o altri sintomi, devono rivolgersi immediatamente a un cardiologo.

L'atomossitina deve essere usata con cautela in pazienti con sindrome congenita o acquisita di allungamento dell'intervallo QT o con storia familiare di allungamento dell'intervallo QT.

A causa di segnalazioni di episodi di ipotensione ortostatica, l'atomossitina deve essere usata con cautela in qualsiasi condizione in cui il paziente possa sviluppare una predisposizione all'ipotensione arteriosa o in condizioni associate a un improvviso aumento della PA o della FC.

Disturbi cerebrovascolari

È necessario monitorare i segni e i sintomi neurologici nei pazienti con ulteriori fattori di rischio per disturbi cerebrovascolari (anamnesi di malattia cardiovascolare, terapia concomitante con farmaci che aumentano la pressione arteriosa) a ogni visita medica dopo l'inizio del trattamento con atomossitina.

Alterazioni epatiche

Molto raramente sono stati segnalati casi di danno epatico, caratterizzati da aumento degli enzimi epatici, della bilirubina e sviluppo di ittero. Sono stati osservati molto raramente anche casi di grave danno epatico, inclusa insufficienza epatica acuta. L'uso di atomossitina deve essere interrotto nei pazienti con ittero o con danno epatico confermato da esami di laboratorio e non deve essere ripreso.

Sintomi psicotici e mania

Durante il trattamento alle dosi abituali, possono manifestarsi sintomi psicotici e mania, come allucinazioni, deliri, mania e agitazione, anche in pazienti senza anamnesi pregressa di tali disturbi. In caso di comparsa di tali sintomi, si deve considerare la possibilità di un legame causale con l'atomossitina e l'interruzione del trattamento. Non si può escludere la possibilità di un peggioramento di disturbi psicotici o mania preesistenti legato al trattamento con atomossitina.

Comportamento aggressivo, ostilità, labilità emotiva

L'ostilità (soprattutto aggressività, opposizione e rabbia) è stata osservata più frequentemente negli studi clinici condotti su bambini che assumevano atomossitina rispetto a quelli che assumevano placebo. La labilità emotiva è stata osservata più frequentemente negli studi clinici condotti su bambini che assumevano atomossitina rispetto a quelli che assumevano placebo. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di comportamenti suicidari, ostilità e labilità emotiva.

Reazioni allergiche possibili

Nei pazienti che assumevano atomossitina sono state segnalate raramente reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche, prurito, angioedema e orticaria.

Crisi epilettiche

L'atomossitina è associata a un potenziale rischio di crisi epilettiche. L'atomossitina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di crisi. L'interruzione del trattamento con atomossitina è indicata in qualsiasi paziente in cui si sviluppi una crisi o aumenti la frequenza delle crisi, qualora non sia identificata un'altra causa.

Crescita e sviluppo

La crescita e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti devono essere monitorati durante il trattamento con atomossitina. I pazienti che necessitano di un trattamento a lungo termine devono essere attentamente seguiti; può essere opportuno ridurre la dose o interrompere il trattamento nei pazienti che non crescono o non aumentano adeguatamente di peso.

I dati clinici non indicano effetti dannosi dell'atomossitina sulle capacità cognitive o sulla maturazione sessuale, sebbene i dati di studi a lungo termine siano limitati. Pertanto, i pazienti che necessitano di un trattamento prolungato devono essere attentamente monitorati.

Sviluppo o peggioramento di condizioni comorbide di depressione, ansia o tic

Negli studi controllati condotti su bambini con DDAI e tic cronico motorio comorbido o sindrome di Tourette, i pazienti che assumevano atomossitina non hanno mostrato un peggioramento del tic rispetto ai pazienti in trattamento con placebo. Negli studi controllati condotti su adulti con DDAI e disturbo depressivo maggiore comorbido, i pazienti in trattamento con atomossitina non hanno mostrato peggioramento della depressione rispetto ai pazienti in trattamento con placebo. In due studi controllati con placebo (uno condotto su bambini e adolescenti, l'altro su adulti) su pazienti con DDAI e disturbo d'ansia comorbido, i pazienti in trattamento con atomossitina non hanno mostrato peggioramento dell'ansia rispetto ai pazienti in trattamento con placebo.

Nei rapporti post-marketing sono stati segnalati raramente ansia e depressione o umore depressivo, e molto raramente casi di tic in pazienti che assumevano atomossitina. È necessario monitorare i pazienti con DDAI per la comparsa o il peggioramento di sintomi di ansia, abbassamento dell'umore, depressione o tic.

I pazienti in trattamento per il DDAI devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di sintomi di ansia, peggioramento dell'umore e depressione o tic.

Uso in bambini di età inferiore a 6 anni

L'atomossitina non deve essere somministrata a pazienti di età inferiore a 6 anni, poiché l'efficacia e la sicurezza di questo medicinale in questa fascia d'età non sono state stabilite.

Altri usi terapeutici

L'atomossitina non è indicata per il trattamento della depressione profonda e/o dell'ansia, poiché gli studi clinici condotti su adulti con queste condizioni non hanno evidenziato alcun effetto del farmaco rispetto al placebo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Gli studi sugli animali in generale non indicano effetti dannosi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale, il parto e lo sviluppo postnatale. I dati clinici sull'effetto dell'atomossitina durante la gravidanza sono limitati. Tali dati sono insufficienti per confermare o escludere un legame tra l'assunzione di atomossitina e esiti sfavorevoli durante la gravidanza e/o l'allattamento. L'atomossitina non deve essere somministrata durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso non giustifichi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento. L'atomossitina e/o i suoi metaboliti sono stati riscontrati nel latte di ratto. Non è noto se l'atomossitina venga escreta nel latte materno umano. A causa della scarsità di dati, si deve evitare l'uso di atomossitina durante l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I dati sull'effetto dell'atomossitina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari sono limitati. L'atomossitina ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Nei pazienti pediatrici e adulti, l'uso di atomossitina è stato associato a un aumento della stanchezza, sonnolenza e capogiri rispetto al placebo. Si raccomanda ai pazienti di prestare cautela nella guida di autoveicoli e nell'uso di macchinari finché non si saranno assicurati che l'atomossitina non influisca sulla loro attenzione e capacità lavorativa.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è destinato per somministrazione orale.

Il medicinale può essere assunto una volta al giorno, al mattino, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Ai pazienti nei quali l’assunzione di atomossitina una volta al giorno non produce un effetto clinico soddisfacente (tollerabilità [nausea o sonnolenza] o efficacia), si può raccomandare l’assunzione del medicinale due volte al giorno, al mattino e dopo pranzo o all’inizio della sera, con suddivisione uniforme della dose giornaliera.

Pediatria

Dosaggio per bambini con peso corporeo fino a 70 kg. Il trattamento deve iniziare con una dose giornaliera totale di circa 0,5 mg/kg di peso corporeo. Questa dose deve essere mantenuta per almeno 7 giorni prima di un eventuale aumento della dose, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. La dose giornaliera di mantenimento raccomandata è di circa 1,2 mg/kg/die (in base al peso del paziente e alle dosi disponibili di atomossitina). Non si osserva un effetto aggiuntivo con dosi superiori a 1,2 mg/kg/die. La sicurezza di dosi singole superiori a 1,8 mg/kg/die e di dosi giornaliere totali superiori a 1,8 mg/kg non è stata valutata sistematicamente. In alcuni casi può essere opportuno continuare il trattamento nell’età adulta.

Dosaggio per bambini con peso corporeo superiore a 70 kg. Il trattamento deve iniziare con una dose giornaliera di 40 mg. Questa dose deve essere mantenuta per almeno 7 giorni prima di un eventuale aumento della dose, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. La dose giornaliera di mantenimento raccomandata è di 80 mg. Non si osserva un effetto aggiuntivo con dosi superiori a 80 mg. La dose giornaliera massima raccomandata è di 100 mg. La sicurezza di dosi singole superiori a 120 mg e di dosi giornaliere superiori a 150 mg non è stata valutata sistematicamente.

Dosaggio negli adulti. Il trattamento deve iniziare con una dose giornaliera di 40 mg. Questa dose deve essere mantenuta per almeno 7 giorni prima di un eventuale aumento della dose, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. La dose giornaliera di mantenimento raccomandata è compresa tra 80 mg e 100 mg. La dose giornaliera massima raccomandata è di 100 mg. La sicurezza di dosi singole superiori a 120 mg e di dosi giornaliere superiori a 150 mg non è stata valutata sistematicamente.

Informazioni aggiuntive sulla sicurezza dell’uso di questo medicinale

Valutazione del paziente prima del trattamento. Prima di prescrivere il medicinale, è necessario esaminare l’anamnesi e effettuare una valutazione iniziale dello stato cardiovascolare del paziente, compresa la misurazione della PA e della FC (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà particolari di impiego»).

Monitoraggio continuo. I pazienti devono essere sottoposti a controlli regolari dello stato cardiovascolare, della PA e del polso, i cui risultati devono essere registrati dopo ogni aggiustamento della dose e successivamente almeno una volta ogni sei mesi. Nei bambini si raccomanda l’uso del metodo percentile per la valutazione della PA. Negli adulti si devono seguire le linee guida correnti per il controllo dell’ipertensione arteriosa (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Sospensione del trattamento

Nel programma di studi non sono stati descritti sintomi di astinenza marcati. In caso di effetti negativi significativi, l’uso di atomossitina può essere interrotto immediatamente o gradualmente riducendo la dose.

Il trattamento con atomossitina non deve essere a lungo termine. È necessario effettuare una rivalutazione sulla necessità di continuare il trattamento oltre l’anno, specialmente se il paziente ha raggiunto una risposta stabile e soddisfacente.

Informazioni aggiuntive sulla sicurezza dell’uso di questo medicinale

Il programma di trattamento integrato comprende generalmente interventi psicologici, educativi e sociali volti a stabilizzare i pazienti con sindrome comportamentale caratterizzata da sintomi che possono includere deficit cronico e prolungato dell’attenzione, tendenza alla distrazione, labilità emotiva, impulsività, iperattività moderata o marcata, lievi segni neurologici e alterazioni nell’elettroencefalogramma. La presenza di disturbi dell’apprendimento non è obbligatoria.

Il trattamento farmacologico non è indicato per tutti i pazienti con questa sindrome; pertanto, la decisione di utilizzare il medicinale deve basarsi su una valutazione molto accurata della gravità dei sintomi e della patologia, tenendo conto dell’età del paziente e della persistenza della sintomatologia.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh), le dosi iniziali e finali devono essere ridotte al 50% della dose abituale. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh), la dose iniziale e le dosi finali devono essere ridotte al 25% della dose abituale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con insufficienza renale. I pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale hanno mostrato un’esposizione sistemica all’atomossitina più elevata rispetto ai volontari sani (aumento di circa il 65%), ma non si è osservata differenza quando l’esposizione è stata corretta in base alla dose per unità di peso corporeo. Pertanto, l’atomossitina può essere somministrata ai pazienti con ADHD allo stadio terminale di insufficienza renale o con grado inferiore di insufficienza renale, utilizzando il consueto regime di dosaggio. L’atomossitina può aggravare l’ipertensione arteriosa nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Circa il 7% della popolazione di origine caucasica presenta un genotipo corrispondente a un enzima non funzionale CYP2D6 (cosiddetti metabolizzatori lenti CYP2D6). I pazienti con questo genotipo mostrano un’esposizione all’atomossitina di molte volte superiore rispetto ai pazienti con enzima funzionale. Di conseguenza, i metabolizzatori lenti sono maggiormente esposti al rischio di effetti avversi (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse»). Nei pazienti con genotipo corrispondente a metabolizzatori lenti, si raccomanda una dose iniziale più bassa e un aumento più lento della dose.

Pazienti anziani. L’uso di atomossitina nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stato valutato sistematicamente.

Bambini di età inferiore a 6 anni. La sicurezza e l’efficacia dell’uso di atomossitina nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini di questa fascia d’età (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Modalità di somministrazione

Per assunzione orale. Il medicinale Moncetin può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Le capsule di atomossitina devono essere inghiottite intere; non devono essere aperte. L’atomossitina è una sostanza irritante per gli occhi. In caso di contatto del contenuto della capsula con la mucosa oculare, lavare immediatamente l’occhio colpito con acqua e consultare un medico. Mani e superfici potenzialmente contaminate devono essere lavate con acqua.

Sovradosaggio.

Sintomi. Durante gli studi post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto e cronico, non letali, con atomossitina da sola. I sintomi più comuni associati a sovradosaggio acuto e cronico sono stati disturbi gastrointestinali, sonnolenza, capogiri, tremore, alterazioni del comportamento. Sono stati inoltre riportati iperattività e ansia. Sono stati osservati segni e sintomi corrispondenti a un’attivazione lieve o moderata del sistema nervoso simpatico (ad esempio, tachicardia, aumento della pressione arteriosa, midriasi, secchezza delle fauci) e sono stati segnalati prurito ed eruzioni cutanee. La maggior parte dei casi è stata da lieve a moderata. In alcuni casi di sovradosaggio associato all’atomossitina sono stati riportati episodi epilettiformi, molto raramente prolungamento dell’intervallo QT. Sono stati inoltre riportati casi letali in seguito a sovradosaggio acuto associato all’assunzione concomitante di atomossitina e di almeno un altro medicinale.

L’esperienza clinica sugli studi di sovradosaggio con atomossitina è limitata.

Trattamento. È necessario garantire la ventilazione polmonare. Entro 1 ora dal sovradosaggio, si può somministrare carbone attivo per ridurre l’assorbimento. Si raccomanda il monitoraggio della funzione cardiaca e dei parametri vitali fondamentali, nonché l’adozione di misure sintomatiche e di supporto appropriate. I pazienti devono essere osservati per almeno 6 ore. L’atomossitina ha un’elevata affinità con le proteine plasmatiche, pertanto il trattamento del sovradosaggio mediante dialisi sarà probabilmente inefficace.

Effetti indesiderati.

Bambini e adolescenti. Nei studi controllati con placebo che hanno coinvolto bambini, le reazioni avverse più comuni sono state cefalea, dolore addominale¹ e riduzione dell'appetito, che si sono verificate più frequentemente con l'uso di atomoxetina e sono state osservate rispettivamente in circa il 19%, 18% e 16% dei pazienti, ma raramente hanno portato all'interruzione del trattamento (la frequenza di interruzione del trattamento è stata dello 0,1% per cefalea, 0,2% per dolore addominale e 0,0% per riduzione dell'appetito). I casi di dolore addominale e riduzione dell'appetito erano generalmente di natura transitoria.

Nei primi stadi della terapia si è osservata una riduzione della velocità media di aumento del peso corporeo e della crescita nei pazienti trattati con atomoxetina, a causa della riduzione dell'appetito. Tuttavia, con un trattamento prolungato, dopo un'iniziale riduzione nell'aumento di peso o crescita, si è osservato un lieve recupero verso i valori medi normali con un trattamento a lungo termine.

Nausea, vomito e sonnolenza² possono verificarsi rispettivamente in circa il 10% e 11% dei pazienti, principalmente durante il primo mese di terapia. Tuttavia, questi episodi erano generalmente di gravità lieve o moderata, di natura transitoria e non hanno causato l'interruzione del trattamento in un numero significativo di casi (la percentuale di interruzione del trattamento è risultata ≤ 0,5%).

Nei studi controllati con placebo che hanno coinvolto sia bambini che adulti, si è osservato un aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa sistolica e diastolica nei pazienti che assumevano atomoxetina (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

A causa dell'effetto sul tono noradrenergico, nei pazienti trattati con atomoxetina sono state osservate ipotensione ortostatica (0,2%) e sincope (0,8%). L'atomoxetina deve essere usata con cautela in pazienti con predisposizione a condizioni che possono portare a ipotensione ortostatica.

La Tabella 1 delle reazioni avverse è stata elaborata sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse e degli esami di laboratorio effettuati durante gli studi clinici, nonché delle segnalazioni spontanee post-marketing provenienti da bambini.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Valutazione della frequenza: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 - < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Tabella 1

Classi di sistemi e organi	Molto frequente	Frequente	Non comune	Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell'appetito	Anoressia (perdita di appetito)
Disturbi psichiatrici		Irritabilità, instabilità dell'umore, insonnia3, eccitazione*, ansia, depressione e umore abbattuto*, tic*	Eventi correlati al suicidio, aggressività, ostilità, labilità emotiva*, psicosi (incluso allucinazioni)*
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, sonnolenza2	Vertigini	Perdita di coscienza, tremore, emicrania, parestesia*, ipoestesia*, crisi epilettiche **
Disturbi della vista		Midriasi	Offuscamento della vista
Disturbi cardiaci			Aumento della frequenza cardiaca, tachicardia sinusale, allungamento dell'intervallo QT**
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico			Dispnea (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Disturbi vascolari				Malattia di Raynaud
Disturbi del sistema gastrointestinale	Dolore addominale1, vomito, nausea	Stitichezza, dispepsia
Disturbi epatobiliari			Aumentato livello di bilirubina nel sangue*	Alterato/aumentato livello di test epatici, ittero, epatite, danno epatico, insufficienza epatica acuta*
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo		Dermitite, prurito, eruzione cutanea	Iperidrosi, reazioni allergiche
Disturbi del rene e del sistema urinario				Difficoltà nella minzione, ritenzione urinaria
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie				Prapismo, dolore genitale nei pazienti di sesso maschile
Disturbi generali e condizioni in rapporto al sito di somministrazione		Stanchezza, apatia, dolore al petto (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)	Astenia
Indagini	Aumento della pressione arteriosa4, aumento della frequenza cardiaca4	Diminuzione del peso corporeo

1Include anche dolore nell'area superiore dell'addome, disagio gastrico, disagio addominale e disagio epigastrico.

2Include anche sedazione.

3Include difficoltà ad addormentarsi, disturbi del sonno durante la notte e risveglio (risveglio precoce al mattino).

4I risultati relativi alla FC e alla PA sono riportati in base ai parametri vitali principali.

*Vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche».

**Vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacodinamiche».

Metabolizzatori lenti (PM) CYP2D6. Le seguenti reazioni avverse si sono verificate in almeno il 2% dei pazienti con metabolismo lento (PM) CYP2D6 ed erano statisticamente significative in misura maggiore nei pazienti PM rispetto ai pazienti con metabolismo efficiente (EM) CYP2D6: riduzione dell'appetito (24,1% PM, 17% EM); insonnia complessiva (inclusa insonnia, insonnia moderata, insonnia mattutina, 14,9% PM, 9,7% EM); depressione complessiva (inclusa depressione, disturbo depressivo maggiore, sintomi depressivi, umore depresso e disforia, 6,5% PM, 4,1% EM); perdita di peso (7,3% PM, 4,4% EM); stitichezza (6,8% PM, 4,3% EM); tremore (4,5% PM, 0,9% EM); sedazione (3,9% PM, 2,1% EM); escoriazione (3,9% PM, 1,7% EM); enuresi (3% PM, 1,2% EM); congiuntivite (2,5% PM, 1,2% EM); perdita di coscienza (2,5% PM, 0,7% EM); risveglio precoce al mattino (2,3% PM, 0,8% EM); midriasi (2% PM, 0,6% EM). La seguente reazione non soddisfaceva i criteri definiti ma è stata riportata: disturbo d'ansia generalizzato (0,8% PM, 0,1% EM). Inoltre, in studi della durata fino a 10 settimane, la perdita di peso è risultata più pronunciata nei pazienti PM (in media 0,6 kg negli EM e 1,1 kg nei PM).

Adulti

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici condotti in adulti con ADHD, le reazioni avverse più frequenti durante il trattamento con atomossitina sono state nei seguenti sistemi e organi: sistema gastrointestinale, sistema nervoso e psiche. Le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) sono state riduzione dell'appetito (14,9%), insonnia (11,3%), cefalea (16,3%), bocca secca (18,4%) e nausea (26,7%). La maggior parte di queste reazioni avverse erano di intensità lieve o moderata. Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate sono state nausea, insonnia, affaticamento e cefalea. I sintomi di ritenzione urinaria o difficoltà di minzione negli adulti devono essere considerati potenzialmente correlati all'uso di atomossitina.

La Tabella 2 delle reazioni avverse è stata elaborata sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse e degli esami di laboratorio effettuati durante gli studi clinici, nonché delle segnalazioni spontanee post-marketing provenienti da adulti.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Valutazione della frequenza: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 - < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Tabella 2

Classi di sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell'appetito
Disturbi psichiatrici	Insonnia2	Agitazione*, riduzione del libido, disturbi del sonno, depressione e umore abbattuto*, ansia	Eventi correlati al suicidio*, aggressività, ostilità e labilità emotiva*, preoccupazione, tic*	Psicosi (inclusi allucinazioni)*
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea	Vertigini, alterazione del gusto, parastesia, sonnolenza (inclusa sedazione), tremore	Svenimento, emicrania, ipoestesia*	Crisi epilettiche**
Disturbi della vista			Offuscamento della vista
Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino			Dispnea (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»)
Disturbi cardiaci		Aumento della frequenza cardiaca, tachicardia	Allungamento dell'intervallo QT**
Disturbi vascolari		Iperemia, vampate	Raffreddamento degli arti	Malattia di Raynaud
Disturbi gastrointestinali	Secchezza della bocca, nausea	Dolore addominale1, costipazione, dispepsia, meteorismo, vomito
Disturbi epatobiliari				Livelli anomali/elevati dei test epatici, ittero, epatite, lesione epatica, insufficienza epatica acuta, aumento del livello ematico di bilirubina*
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo		Dermitite, iperidrosi, eruzioni cutanee	Reazioni allergiche4, prurito, orticaria
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Tic muscolare
Disturbi renali e urinari		Disuria, polachiuria, difficoltà nella minzione, ritenzione urinaria	Impulsi urinari
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie		Dismenorrea, disturbi dell'eiaculazione, disfunzione erettile, prostatite, dolore genitale negli uomini	Impossibilità di eiaculare, ciclo mestruale irregolare, disturbi dell'orgasmo	Prurito
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione		Astenia, affaticamento, letargia, brividi, irritabilità, sensazione di sete	Sensazione di freddo, dolore al petto (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»)
Indagini	Aumento della pressione arteriosa3, aumento della frequenza cardiaca3	Diminuzione del peso corporeo

1Include pain in the upper abdomen, stomach discomfort, abdominal discomfort, and epigastric discomfort.

2Includes difficulty falling asleep, nocturnal sleep disturbances, and awakening (early morning awakening).

3Heart rate and blood pressure results are reported according to vital sign parameters.

4Including anaphylactic reactions and angioneurotic edema.

*See section "Special precautions for use"

**See sections "Interaction with other medicinal products and other forms of interaction" and "Special precautions for use".

Poor metabolizers (PM) of CYP2D6. The adverse events listed below occurred in at least 2% of patients who were poor metabolizers (PM) of CYP2D6 and were statistically significantly more frequent in PM patients compared to patients who were extensive metabolizers (EM) of CYP2D6: blurred vision (3.9% PM, 1.3% EM); dry mouth (34.5% PM, 17.4% EM); constipation (11.3% PM, 6.7% EM); chills (4.9% PM, 1.9% EM); decreased appetite (23.2% PM, 14.7% EM); tremor (5.4% PM, 1.2% EM); insomnia (19.2% PM, 11.3% EM); sleep disorders (6.9% PM, 3.4% EM); disturbances during sleep (5.4% PM, 2.7% EM); early morning awakening (3% PM, 0.9% EM); urinary retention (5.9% PM, 1.2% EM); erectile dysfunction (20.9% PM, 8.9% EM); ejaculation disorder (6.1% PM, 2.2% EM); hyperhidrosis (14.8% PM, 6.8% EM); cold extremities (3% PM, 0.5% EM).

Reporting of adverse reactions after marketing authorization is of great importance. It allows continuous monitoring of the benefit-risk balance of this medicinal product. Medical and pharmaceutical professionals, as well as patients or their legal representatives, should report all suspected adverse reactions and lack of efficacy through the Automated Pharmacovigilance Information System at: https://aisf.dec.gov.ua.

Shelf life. 2 years.

Storage conditions.

Store at temperatures from 15 °C to 30 °C.

Keep out of reach and sight of children.

Packaging. 15 capsules in a blister, 2 blisters in a carton.

Prescription status. Prescription only.

Manufacturer.

Pharmascience Inc.

Manufacturer's address and location of operations.

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada /
6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.