Milurit®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MILURIT® (MILURIT®)

Composizione:

Principio attivo: allopurinolo;

1 compressa contiene 150 mg o 200 mg di allopurinolo;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (tipo A), gelatina, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 150 mg: compresse ovali di colore bianco o bianco-grigiastro, con faccia bisellata e una linea di divisione su un lato e l'incisione di una lettera E stilizzata e del numero 353 sull'altro lato, inodoro o quasi inodoro;

compresse da 200 mg: compresse ovali di colore bianco o bianco-grigiastro, con faccia bisellata e una linea di divisione con la scritta «SNAP» su un lato e l'incisione di una lettera E stilizzata e del numero 354 sull'altro lato, inodoro o quasi inodoro.

Le compresse possono essere divise in dosi uguali.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che inibiscono la formazione dell'acido urico. Codice ATC M04A A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi. L'allopurinolo e il suo metabolita principale, l'ossipurinolo, interferiscono con la sintesi dell'acido urico, esercitando un'azione uricastatica dovuta principalmente alla capacità di inibire l'enzima xantina ossidasi, che catalizza l'ossidazione dell'ipoxantina in xantina e della xantina in acido urico, determinando così una riduzione della concentrazione di acido urico e favorendo la solubilizzazione degli urati.

Farmacocinetica.

L'allopurinolo viene rapidamente assorbito nelle porzioni superiori del tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale, l'allopurinolo è rilevabile nel plasma ematico entro 30-60 minuti. La biodisponibilità del farmaco è compresa tra il 67% e il 90%.

Le concentrazioni plasmatiche di picco di allopurinolo e del suo metabolita ossipurinolo si raggiungono rispettivamente dopo 1,5 ore e dopo 3-5 ore dall'assunzione. L'allopurinolo si lega in misura trascurabile alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di circa 1,3 l/kg.

L'allopurinolo viene rapidamente ossidato (emivita plasmatica di 1-2 ore) tramite la xantina ossidasi e l'aldeide ossidasi a ossipurinolo, che è anch'esso un potente inibitore della xantina ossidasi; tuttavia, l'emivita del metabolita può variare da 13 a 30 ore. Data la lunga emivita dell'ossipurinolo, all'inizio della terapia è possibile un suo progressivo accumulo fino al raggiungimento della concentrazione plasmatica di regime. Nei pazienti con funzione renale normale, la concentrazione media plasmatica di ossipurinolo è generalmente di 5-10 mg/l dopo una dose singola di 300 mg di allopurinolo.

L'allopurinolo viene eliminato principalmente attraverso i reni, con meno del 10% del farmaco escreto in forma inalterata. Circa il 20% dell'allopurinolo viene eliminato con le feci. L'ossipurinolo viene escreto invariato nelle urine dopo il riassorbimento tubulare.

L'insufficienza renale determina un prolungamento dell'emivita dell'ossipurinolo; pertanto, nei pazienti con insufficienza renale è necessario seguire le raccomandazioni relative al dosaggio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti:

• tutte le forme di iperuricemia non controllate con la dieta, compresa l’iperuricemia secondaria di varia origine, e le complicanze cliniche dell’iperuricemia, in particolare la gotta, nonché la dissoluzione e la prevenzione della formazione di cristalli di acido urico (calcoli renali);
• trattamento delle recidive di calcoli misti di ossalato di calcio associati a iperuricemia, quando l’assunzione di liquidi, la dieta e altre misure analoghe non risultano efficaci.

Bambini e adolescenti:

• iperuricemia secondaria di varia origine;
• nefropatia uratica sviluppatasi in seguito a trattamento per leucemia;
• carenza enzimatica congenita, in particolare sindrome di Lesch-Nyhan (deficit parziale o totale di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi) e deficit di adenina fosforibosiltransferasi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’allopurinolo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 2 ml/min) e epatica. Le compresse da 300 mg non devono essere utilizzate quando il clearance della creatinina è inferiore a 20 ml/min.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

6-mercaptopurina e azatioprina. Quando l’allopurinolo viene assunto contemporaneamente alla 6-mercaptopurina o all’azatioprina, la dose di queste ultime deve essere ridotta fino al 25%, poiché il loro metabolismo è rallentato a causa dell’inibizione della xantina ossidasi e il loro effetto risulta prolungato.

Vidarabina (adenina arabinoside). Quando l’allopurinolo viene somministrato contemporaneamente alla vidarabina, si prolunga il tempo di emieliminazione di quest’ultima dal plasma; pertanto, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela per evitare un potenziamento degli effetti tossici.

Salicilati e farmaci che favoriscono l’escrezione dell’acido urico. L’efficacia dell’allopurinolo può essere ridotta quando somministrato insieme a farmaci in grado di favorire l’escrezione dell’acido urico (sulfipirazone, probenecide, benzbromarone o salicilati).

L’allopurinolo rallenta l’eliminazione del probenecide.

Clorpropamide. In caso di alterazione della funzionalità renale, specialmente se associata all’allopurinolo, l’effetto ipoglicemizzante della clorpropamide può essere prolungato, richiedendo una riduzione della dose.

Anticoagulanti (derivati cumarinici). L’effetto del warfarin e di altri anticoagulanti derivati cumarinici può essere potenziato; pertanto è necessario un controllo più frequente della coagulazione del sangue e, se necessario, una riduzione della dose degli anticoagulanti.

Fenitoina. L’allopurinolo può inibire il metabolismo epatico della fenitoina, ma il significato clinico di questa interazione non è stato dimostrato.

Teofillina, caffeina. In dosi elevate, l’allopurinolo inibisce il metabolismo e aumenta la concentrazione plasmatica di teofillina e caffeina. All’inizio del trattamento con allopurinolo o in caso di aumento della dose, è necessario monitorare il livello plasmatico di teofillina.

Ampicillina/amoxicillina. Quando l’allopurinolo viene assunto contemporaneamente ad ampicillina o amoxicillina, aumenta la probabilità di reazioni allergiche cutanee (esantema); pertanto, nei pazienti in trattamento con allopurinolo, si raccomanda l’uso di altri antibiotici.

Citostatici. Quando l’allopurinolo viene somministrato insieme a citostatici (ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, mechloretamina), si è osservata una maggiore soppressione della funzione del midollo osseo; pertanto, nei pazienti in trattamento combinato, i parametri ematici devono essere monitorati a intervalli ravvicinati.

Ciclosporina. Quando somministrata insieme all’allopurinolo, può aumentare la concentrazione plasmatica della ciclosporina e la sua tossicità.

Didanosina. In volontari sani e in pazienti con HIV che assumevano didanosina contemporaneamente all’allopurinolo (300 mg al giorno), i valori di Cmax e AUC nel plasma sono raddoppiati, senza effetto sul periodo terminale di emieliminazione. Generalmente non è raccomandato l’uso concomitante di questi due farmaci. Se l’associazione è necessaria, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di didanosina e un rigoroso monitoraggio del paziente.

Captopril. L’uso concomitante di allopurinolo e captopril può aumentare il rischio di reazioni cutanee, specialmente in caso di malattie renali croniche.

Diuretici. L’associazione di allopurinolo e furosemide può aumentare la concentrazione plasmatica di urati e ossipurinolo. È stato segnalato un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità con l’uso di allopurinolo insieme a diuretici, in particolare tiazidici, specialmente in caso di alterazione della funzionalità renale.

Inibitori dell’ACE. È stato osservato un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità con l’uso concomitante di allopurinolo e inibitori dell’ACE, specialmente in caso di alterazione della funzionalità renale.

Idrossido di alluminio. L’effetto dell’allopurinolo può essere ridotto quando somministrato contemporaneamente all’idrossido di alluminio. Deve essere rispettato un intervallo di almeno 3 ore tra l’assunzione dei due farmaci.

Caratteristiche di utilizzo.

In caso di reazioni di ipersensibilità, compreso il sindromo di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed esantema maculopapulare, l'allopurinolo deve essere immediatamente sospeso e non deve essere riassunto.

La presenza dell'allele HLA-B*5801 (marcatore genetico) nei pazienti in trattamento con allopurinolo è associata al rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità. La frequenza di questo marcatore genetico varia notevolmente tra gruppi etnici diversi (è presente nel 20% della popolazione cinese Han, nell'8-15% dei turchi, nel 12% della popolazione coreana, nell'1-2% dei giapponesi e della razza caucasica). Se si sa che il paziente è portatore dell'allele HLA-B*5801, la somministrazione di allopurinolo può essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi.

Tali pazienti devono essere informati della necessità di interrompere immediatamente il trattamento alla comparsa dei primi sintomi di un sindromo di ipersensibilità.

L'allopurinolo non è raccomandato se il livello di acido urico nel plasma è inferiore a 535 µmol/l (9 mg/100 ml), quando vengono seguite le raccomandazioni dietetiche e in assenza di coinvolgimento renale. Evitare alimenti ricchi di purine (ad esempio, frattaglie: reni, cervello, fegato, cuore e lingua; brodi di carne e alcol, specialmente birra).

In caso di reazioni di ipersensibilità (ad esempio, eczema), l'uso di allopurinolo deve essere immediatamente interrotto.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica o con precedenti disturbi dell'emopoiesi è necessario un monitoraggio medico particolarmente accurato. Per i pazienti con alterazioni della funzione renale o epatica, devono essere considerate le raccomandazioni specifiche relative al dosaggio. I pazienti affetti da ipertensione arteriosa o insufficienza cardiaca e che assumono inibitori dell'ACE o diuretici devono assumere allopurinolo con particolare cautela.

Nel trattamento della gotta e della litiasi urica, il volume urinario giornaliero dovrebbe essere di almeno 2 litri.

Per prevenire l'aumento della concentrazione di acido urico nel siero o nelle urine, che può verificarsi durante radioterapia o chemioterapia per neoplasie, così come nel sindrome di Lesch-Nyhan, oltre all'uso di allopurinolo si raccomanda un elevato apporto di liquidi per mantenere un'adeguata diuresi. Inoltre, per migliorare l'escrezione dell'acido urico, si può alcalinizzare l'urina, favorendo così la solubilizzazione degli urati/acido urico.

Se la nefropatia uratica o altre alterazioni patologiche hanno già causato un danno alla funzionalità renale, la dose deve essere aggiustata in base ai parametri di funzionalità renale.

Il trattamento con allopurinolo non deve essere iniziato in presenza di attacchi acuti di gotta fino alla completa scomparsa degli stessi. All'inizio della terapia con allopurinolo, gli attacchi acuti di gotta possono peggiorare a causa della mobilizzazione di elevate quantità di acido urico. Pertanto, durante le prime 4 settimane di trattamento, è necessario un trattamento concomitante con analgesici o colchicina.

In presenza di grandi calcoli di acido urico nelle pelvi renali, non si può escludere che durante il trattamento con allopurinolo alcuni calcoli possano sciogliersi e raggiungere la vescica, con possibile successiva ostruzione dell'uretere.

Durante un trattamento prolungato con allopurinolo, in pazienti (5,8%) sono stati osservati disturbi della funzione tiroidea, in particolare un aumento dei livelli di ormone tireotropo (TSH) (>5,5 µUI/ml). È necessaria cautela nell'uso di allopurinolo in pazienti con alterazioni della funzione tiroidea.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non vi sono dati sufficienti sull'uso di allopurinolo durante la gravidanza. Poiché l'allopurinolo influenza il metabolismo delle purine e il rischio potenziale per l'uomo non è noto, l'allopurinolo non è raccomandato durante la gravidanza.

L'allopurinolo passa nel latte materno; pertanto, il farmaco non deve essere assunto durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Fino a quando non si conosce la risposta individuale all'allopurinolo, è necessario prestare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari a causa della possibile insorgenza di vertigini, sonnolenza e atassia.

Modalità e posologia

Posologia

Adulti. Il medicinale deve essere assunto in dosi ridotte, ad esempio 100 mg/die, al fine di ridurre il rischio di reazioni avverse, aumentando la dose solo qualora la concentrazione di urati nel siero non risulti soddisfacente. Particolare cautela deve essere esercitata in caso di insufficienza renale (vedere la sezione «Modalità e posologia. Insufficienza renale»). Si raccomandano i seguenti regimi posologici:

• in caso di forme lievi: da 100 mg a 200 mg al giorno;
• in caso di forme moderate: da 300 mg a 600 mg al giorno;
• in caso di forme gravi: da 700 mg a 900 mg al giorno.

Nel calcolo della dose in base al peso corporeo del paziente, si applicano dosi di 2–10 mg/kg di peso corporeo al giorno.

Bambini. Bambini di età inferiore a 15 anni: da 10 a 20 mg/kg di peso corporeo al giorno. Dose massima giornaliera: 400 mg. L'allopurinolo è raramente utilizzato nella pratica pediatrica. Eccezioni sono rappresentate dalle neoplasie (in particolare leucemia) e da alcune enzimopatie (ad esempio, sindrome di Lesch-Nyhan).

Anziani. In assenza di dati specifici, si deve utilizzare la dose minima in grado di garantire un adeguato abbassamento dei livelli di urati. Occorre considerare la possibile riduzione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Modalità e posologia. Insuffici游戏副本

Effetti indesiderati

Per il medicinale non esistono dati clinici aggiornati che possano essere utilizzati per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. La frequenza degli effetti indesiderati può variare in base alla dose, nonché in caso di somministrazione concomitante con altri medicinali.

Di seguito sono riportate le categorie stimative di frequenza delle reazioni avverse: per la maggior parte delle reazioni, non sono disponibili dati adeguati per il calcolo dell'incidenza. Le reazioni avverse identificate attraverso la sorveglianza post-marketing sono considerate rare o molto rare. La frequenza delle reazioni avverse è stata valutata nel modo seguente:

Gli effetti collaterali associati all'allopurinolo sono rari e di lieve entità nella maggior parte della popolazione. La frequenza della loro comparsa è maggiore in presenza di patologia renale e/o epatica.

1 Sono stati riportati molto raramente casi di trombocitopenia, agranulocitosi e anemia aplastica, in particolare in pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o epatica, pertanto tali pazienti richiedono una maggiore attenzione.

2 Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato (sindrome DRESS) con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgie, leucopenia, epatomegalia eosinofila, alterazioni della funzionalità epatica, compresa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici, in varie combinazioni. Possono essere coinvolti anche altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio e intestino crasso). In caso di comparsa di tali reazioni, l'allopurinolo deve essere immediatamente sospeso e non deve essere riutilizzato. In caso di reazioni di ipersensibilità, comprese SCAR/SJS/TEN, l'allopurinolo non deve essere riutilizzato. Per il trattamento delle reazioni cutanee da ipersensibilità possono essere utilizzati corticosteroidi. Nelle reazioni di ipersensibilità generalizzate sono generalmente presenti alterazioni renali e/o epatiche, specialmente nei casi fatali.

3 È stato riportato molto raramente il caso di linfoma T angioimmunoblastico dopo biopsia di linfadenopatia generalizzata. Tale patologia si è dimostrata reversibile alla sospensione dell'allopurinolo.

4 Negli studi clinici iniziali sono stati riportati nausea e vomito durante il trattamento con allopurinolo. Tale problema può essere evitato assumendo l'allopurinolo dopo i pasti.

5 Sono stati riportati casi di disfunzione epatica in assenza di reazione generalizzata di ipersensibilità.

6 Le reazioni cutanee sono le più comuni e possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Tali reazioni possono presentarsi come eruzioni purpuriche, maculopapulari, squamose o esfoliative (SCAR/SJS/TEN). Il rischio maggiore di sviluppare SCAR/SJS/TEN o altre gravi reazioni di ipersensibilità si verifica nelle prime settimane di trattamento. Una diagnosi precoce e la sospensione immediata di qualsiasi farmaco sospetto permettono di evitare conseguenze più gravi. In caso di comparsa di tali reazioni, l'allopurinolo deve essere immediatamente sospeso. Dopo la ripresa del trattamento con allopurinolo, si raccomanda di iniziare con una dose ridotta (ad esempio 50 mg/giorno) e aumentarla gradualmente. L'allele HLA-B*5801 è stato associato al rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità e SCAR/SJS/TEN durante il trattamento con allopurinolo. Tuttavia, l'utilizzo del genotipaggio come strumento di screening per decidere sul trattamento con allopurinolo non è stato ancora stabilito. Se durante il trattamento con allopurinolo si verificano ripetutamente eruzioni cutanee, il farmaco deve essere immediatamente sospeso poiché potrebbe svilupparsi una ipersensibilità più grave. Se non è possibile escludere lo sviluppo di SCAR/SJS/TEN o altre gravi reazioni di ipersensibilità, non è consigliabile riutilizzare l'allopurinolo, poiché ciò potrebbe causare reazioni gravi o addirittura letali. La diagnosi clinica di SCAR/SJS/TEN rimane il criterio principale per le decisioni terapeutiche. Se tali reazioni si manifestano durante il trattamento, l'uso di allopurinolo deve essere immediatamente interrotto.

7 Sono stati riportati casi di angioedema con e senza segni e sintomi di reazione generalizzata di ipersensibilità.

8 Sono stati riportati casi di febbre con e senza segni e sintomi di reazione generalizzata di ipersensibilità.

9 Il rilevamento di un aumento del livello di TSH negli esami appropriati non indica alcun effetto sul livello di T4 libero, oppure tale livello di TSH indica ipotiroidismo subclinico.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

30, oppure 50, oppure 60, oppure 70, oppure 80, oppure 90, oppure 100, oppure 120 compresse in un flacone di vetro di colore ambra chiuso con tappo di plastica in polietilene con funzione di controllo dell'apertura;

1 flacone in confezione di cartone e 10 compresse in blister; 3, oppure 4, oppure 5, oppure 6, oppure 7, oppure 8, oppure 9, oppure 10, oppure 12 blister inseriti in confezioni di cartone con foglietto illustrativo.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Egis Pharmaceuticals Ltd, Ungheria.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

9900 Kormend, Matyas kiraly utca 65, Ungheria.

1165 Budapest, Bekenyfeldi utca 118-120, Ungheria.