Милурит

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МИЛУРИТ® (MILURIT®)

Состав:

действующее вещество: аллопуринол;

1 таблетка содержит аллопуринола 150 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), желатин, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 150 мг: овальные таблетки белого или серовато-белого цвета с фаской и риской с одной стороны и гравировкой стилизованной буквы Е и числом 353 с другой стороны, без запаха или почти без запаха;

таблетки по 200 мг: овальные таблетки белого или серовато-белого цвета с фаской и риской «SNAP» с одной стороны и гравировкой стилизованной буквы Е и числом 354 с другой стороны, без запаха или почти без запаха.

Таблетки можно разделить на равные дозы.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы. Аллопуринол и его основной метаболит оксипуринол нарушают синтез мочевой кислоты, обладают уростатическими свойствами, которые основаны преимущественно на способности подавлять фермент ксантиноксидазу, катализирующий окисление гипоксантинa до ксантинa и ксантинa до мочевой кислоты, что приводит к снижению концентрации мочевой кислоты и способствует растворению уратов.

Фармакокинетика.

Аллопуринол быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. После перорального применения аллопуринол обнаруживается в плазме крови через 30–60 минут. Биодоступность препарата составляет 67–90 %.

Пиковые концентрации аллопуринола и его метаболита оксипуринола в плазме крови достигаются соответственно через 1,5 часа и через 3–5 часов после приема. Аллопуринол почти не связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет приблизительно 1,3 л/кг.

Аллопуринол быстро (период полувыведения из плазмы крови составляет 1–2 часа) окисляется с помощью ксантиноксидазы и альдегидоксидазы до оксипуринола, который также является мощным ингибитором ксантиноксидазы, однако период полувыведения метаболита может продолжаться от 13 до 30 часов. С учетом длительного периода полувыведения оксипуринола в начале терапии возможно его постепенное накопление до достижения равновесной концентрации в плазме крови. У пациентов с нормальной функцией почек средняя концентрация оксипуринола в плазме крови обычно составляет 5–10 мг/л после приема однократной дозы 300 мг аллопуринола.

Аллопуринол выводится преимущественно почками, причем менее 10 % препарата выводится в неизмененном виде. Около 20 % аллопуринола выводится с калом. Оксипуринол выводится с мочой в неизмененном виде после тубулярной реабсорбции.

Нарушение функции почек приводит к удлинению периода полувыведения оксипуринола, поэтому пациентам с почечной недостаточностью необходимо соблюдать рекомендации по дозировке.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые:

• все формы гиперурикемии, которые не контролируются диетой, включая вторичную гиперурикемию различного происхождения, а также клинические осложнения гиперурикемии, в частности подагра, а также растворение и профилактика образования кристаллов мочевой кислоты (камней в почках);
• лечение рецидивирующих смешанных кристаллов оксалата кальция, сопровождающихся гиперурикемией, если применение различных жидкостей, соблюдение диеты и аналогичные меры не оказывают эффекта.

Дети и подростки:

• вторичная гиперурикемия различного происхождения;
• уратная нефропатия, возникшая в результате лечения лейкоза;
• врожденная ферментативная недостаточность, в частности синдром Леша–Нихана (частичный или полный дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы) и дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к аллопуринолу или к любому из компонентов препарата. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 2 мл/мин) и печени. При клиренсе креатинина менее 20 мл/мин таблетки по 300 мг не применяют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

6-меркаптопурин и азатиоприн. При одновременном приеме аллопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует снижать до 25 %, поскольку метаболизм этих препаратов замедляется в связи с ингибированием ксантиноксидазы, а их эффект удлиняется.

Видарбин (аденина арабинозид). При одновременном применении аллопуринола с видарбином удлиняется период полувыведения последнего из плазмы крови, поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью, чтобы избежать возможного усиления токсических эффектов.

Салицилаты и препараты, способствующие выведению мочевой кислоты. Эффективность аллопуринола может снижаться при совместном применении с препаратами, способными выводить мочевую кислоту (сульфинпиразоном, пробенецидом, бензбромароном или салицилатами).

Аллопуринол замедляет выведение пробенецида.

Хлорпропамид. При нарушении функции почек, особенно при одновременном применении с аллопуринолом, может удлиняться гипогликемический эффект хлорпропамида, что требует снижения дозы.

Антикоагулянты (производные кумарина). Может усиливаться действие варфарина и других антикоагулянтов — производных кумарина, поэтому необходим более частый контроль свертываемости крови, а также снижение дозы антикоагулянтов.

Фенитоин. Аллопуринол может подавлять метаболизм фенитоина в печени, однако клиническое значение этого взаимодействия не доказано.

Теофиллин, кофеин. В высоких дозах аллопуринол ингибирует метаболизм и повышает плазменную концентрацию теофиллина и кофеина. В начале лечения аллопуринолом или при повышении его дозы необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме крови.

Ампициллин/амоксициллин. При одновременном применении аллопуринола с ампициллином или амоксициллином возможно возникновение кожных аллергических реакций (экзантема), поэтому пациентам, принимающим аллопуринол, следует применять другие антибиотики.

Цитостатики. При применении аллопуринола с цитостатиками (циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлоретамин) наблюдалось усиленное угнетение функции костного мозга, поэтому у таких пациентов показатели крови следует контролировать через короткие интервалы времени.

Циклоспорин. При применении с аллопуринолом может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови и увеличиваться его токсичность.

Диданозин. У здоровых добровольцев и пациентов с ВИЧ, получавших диданозин одновременно с аллопуринолом (300 мг ежедневно), значения Cmax и AUC в плазме крови удвоились, не влияя на терминальный период полувыведения. Обычно не рекомендуется одновременное применение этих двух препаратов. Если сопутствующее применение необходимо, может потребоваться снижение дозы диданозина, а пациентам необходим тщательный мониторинг.

Каптоприл. Одновременное применение аллопуринола и каптоприла может повысить риск кожных реакций, особенно при хронических заболеваниях почек.

Диуретики. Одновременное применение аллопуринола и фуросемида может повысить концентрацию уратов и оксипуринола в плазме крови. Сообщалось о повышенном риске развития гиперчувствительности при применении аллопуринола с диуретиками, в частности с тиазидами, особенно при нарушении функции почек.

Ингибиторы АПФ. Зафиксирован повышенный риск развития гиперчувствительности при применении аллопуринола с ингибиторами АПФ, особенно при нарушении функции почек.

Гидроксид алюминия. При одновременном применении с гидроксидом алюминия эффект аллопуринола может ослабляться. Между приемом обоих лекарственных средств следует соблюдать интервал не менее 3 часов.

Особенности применения.

При появлении реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и макулопапулезную экзантему, аллопуринол следует немедленно отменить и не назначать его повторно.

Наличие у пациентов, получающих аллопуринол, аллеля HLA-B*5801 (генетический маркер) ассоциировано с риском развития реакций гиперчувствительности. Частота наличия этого генетического маркера в различных этнических группах значительно различается (он присутствует у 20 % китайской этнической группы хань, у 8–15 % тайцев, у 12 % населения Кореи, у 1–2 % японцев и представителей европеоидной расы). Если известно, что пациент является носителем аллеля HLA-B*5801, вопрос о назначении аллопуринола может рассматриваться только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает возможные риски.

Таких пациентов необходимо информировать о необходимости прекращения лечения при появлении первых симптомов синдрома гиперчувствительности.

Аллопуринол не рекомендуется применять, если уровень мочевой кислоты в плазме крови ниже 535 мкмоль/л (9 мг/100 мл), при соблюдении диетических рекомендаций и отсутствии поражения почек. Не следует употреблять продукты с высоким содержанием пуринов (например, субпродукты: почки, мозг, печень, сердце и язык; мясные бульоны и алкоголь, особенно пиво).

При возникновении реакций повышенной чувствительности (например, экземы) применение аллопуринола следует немедленно прекратить.

При нарушении функции почек и печени или ранее выявленных нарушениях гемопоэза требуется особенно тщательное врачебное наблюдение. Для пациентов с нарушением функции почек или печени необходимо учитывать соответствующие рекомендации по дозировке. Пациентам, страдающим от артериальной гипертензии или сердечной недостаточности и получающим ингибиторы АПФ или диуретики, следует применять аллопуринол с особой осторожностью.

При лечении подагры и мочекаменной болезни объем выделяемой мочи должен быть не менее 2 л в сутки.

Для предотвращения повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови или моче, которое может возникать при лучевой терапии или химиотерапии новообразований, а также при синдроме Леша–Найхана, помимо применения аллопуринола, следует принимать большое количество жидкости для поддержания достаточного диуреза. Кроме того, для улучшения выведения мочевой кислоты возможно щелочение мочи, способствующее растворению уратов/мочевой кислоты.

Если уратная нефропатия или другие патологические изменения уже привели к нарушению функции почек, дозу следует корректировать в соответствии с показателями функции почек.

При наличии приступов острой подагры начинать лечение аллопуринолом не следует до полного их исчезновения. В начале лечения аллопуринолом острые приступы подагры могут усиливаться вследствие мобилизации большого количеств游戏副本

Способ применения и дозы.

Дозы

Взрослым. Лекарственное средство следует применять в небольших дозах, например, 100 мг/сут, с целью снижения риска возникновения побочных реакций, и повышать дозу только в случае, если концентрация уратов в сыворотке крови является неудовлетворительной. Особую осторожность следует соблюдать при почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы. Почечная недостаточность»). Рекомендуются следующие режимы дозирования:

при лёгких состояниях — от 100 мг до 200 мг в сутки;

при умеренно тяжёлых состояниях — от 300 мг до 600 мг в сутки;

при тяжёлых состояниях — от 700 мг до 900 мг в сутки.

При расчёте дозы препарата по массе тела пациента применять дозы 2–10 мг/кг массы тела в сутки.

Дети. Дети в возрасте до 15 лет: от 10 до 20 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза — 400 мг. Аллопуринол в педиатрической практике используется редко. Исключения составляют злокачественные заболевания (особенно лейкозы) и некоторые энзимопатии (например, синдром Леша–Найхана).

Пациенты пожилого возраста. В связи с отсутствием специфических данных следует применять минимальную дозу, обеспечивающую удовлетворительное снижение уровня уратов. Следует учитывать возможное снижение функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы. Почечная недостаточность» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность.

Поскольку аллопуринол и его метаболиты выводятся почками, нарушение их функции может привести к накоплению препарата и/или его метаболитов с удлинением периода полувыведения из плазмы крови. При тяжёлой почечной недостаточности может быть целесообразным применение дозы менее 100 мг в сутки или применение разовых доз по 100 мг с более длительными интервалами, чем один день. Если возможно проведение мониторинга концентрации оксипуринола в плазме крови, дозу следует скорректировать для поддержания плазменной концентрации оксипуринола ниже 100 мкмоль/л (15,2 мг/л). Аллопуринол и его метаболиты выводятся при гемодиализе. Если диализ необходим 2–3 раза в неделю, следует рассмотреть альтернативный режим дозирования — 300–400 мг аллопуринола сразу после каждого сеанса диализа без промежуточных интервалов.

Печеночная недостаточность. Пациентам с нарушением функции печени следует назначать более низкие дозы. В начале лечения рекомендуется периодический контроль показателей функциональных проб печени.

Лечение при высокой скорости обмена уратов, например, при неоплазиях, синдроме Леша–Найхана. Перед началом цитотоксической терапии целесообразно скорректировать имеющуюся гиперурикемию и/или гиперурикозурию с помощью аллопуринола. Важно обеспечить правильную гидратацию для поддержания оптимального диуреза, а также провести щелочение мочи для повышения растворимости мочевой кислоты и её солей. Дозирование аллопуринола должно находиться на нижнем уровне рекомендованного диапазона.

Если выявлена уратная нефропатия или другое нарушение функции почек, следует соблюдать рекомендации, приведённые в разделе «Способ применения и дозы. Почечная недостаточность».

Эти меры могут уменьшить риск накопления ксантина и/или оксипуринола, что может усугубить клиническую ситуацию (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рекомендации по мониторингу. Дозы должны корректироваться с помощью мониторинга концентраций уратов в сыворотке крови и уровня мочевой кислоты и её солей в моче через соответствующие интервалы.

Способ применения

Лекарственное средство принимается перорально 1 раз в сутки после еды. Препарат хорошо переносится, особенно при применении после еды. Если суточная доза превышает 300 мг и проявляются симптомы непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта, может быть целесообразным разделение дозы.

Дети. Дети в возрасте до 15 лет. Аллопуринол в педиатрической практике используется редко. Исключения составляют злокачественные заболевания (особенно лейкозы) и некоторые энзимопатии (например, синдром Леша–Найхана).

Передозировка.

Симптомы. После приёма однократной дозы 20 г у одного пациента наблюдались такие симптомы, как тошнота, рвота, диарея и головокружение; у другого пациента доза 22,5 г аллопуринола не вызвала нежелательных эффектов. При длительном приёме 200–400 мг аллопуринола в сутки пациентами с нарушениями функции почек описаны тяжёлые симптомы интоксикации (кожные реакции, лихорадка, гепатит, эозинофилия и обострение почечной недостаточности). При передозировке аллопуринола значительно подавляется активность ксантиноксидазы, однако только при одновременном применении с 6-меркаптопурином и азатиоприном действие препарата сопровождается выраженным побочным эффектом.

При подозрении на передозировку, особенно при одновременном приёме 6-меркаптопурина и азатиоприна, можно промыть желудок, вызвать рвоту или принять активированный уголь и фосфат натрия, если после приёма препарата прошло не более 1 часа.

Лечение. Терапия симптоматическая. При необходимости — гемодиализ. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции.

Для препарата отсутствуют современные клинические данные, которые могут быть использованы для определения частоты нежелательных эффектов. Частота нежелательных эффектов может варьироваться в зависимости от дозы, а также при одновременном назначении с другими лекарственными средствами.

Приведены оценочные категории частоты побочных реакций: для большинства реакций отсутствуют соответствующие данные для расчета заболеваемости. Побочные реакции, выявленные с помощью послепримаркетингового наблюдения, считаются редкими или очень редкими. Частота побочных реакций оценивалась следующим образом:

Побочные реакции, связанные с аллопуринолом, редки и у большинства населения являются незначительными. Частота их возникновения выше при наличии почечной и/или печеночной патологии.

1 Очень редко сообщалось о развитии тромбоцитопении, агранулоцитоза и апластической анемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, что требует более тщательного наблюдения за такими пациентами.

2 Могут возникать реакции гиперчувствительности замедленного типа (синдром DRESS) с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофильной гепатомегалией, нарушением функции печени, включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков, в различных сочетаниях. Также могут поражаться и другие органы (например, печень, лёгкие, почки, поджелудочная железа, миокард и толстая кишка). При возникновении таких реакций аллопуринол следует немедленно отменить и не назначать повторно. При развитии реакций гиперчувствительности, включая ССД/ТЕН, повторное назначение аллопуринола недопустимо. Для купирования кожных реакций гиперчувствительности могут применяться кортикостероиды. При развитии генерализованных реакций гиперчувствительности обычно присутствуют нарушения функции почек и/или печени, особенно в случае летальных исходов.

3 Очень редко сообщалось о развитии ангиоиммунобластической Т-клеточной лимфомы после биопсии генерализованной лимфаденопатии. Это заболевание оказалось обратимым после отмены аллопуринола.

4 В ранних клинических исследованиях сообщалось о тошноте и рвоте при лечении аллопуринолом. Избежать этой проблемы можно, принимая аллопуринол после еды.

5 Сообщалось о дисфункции печени без развития генерализованной реакции гиперчувствительности.

6 Кожные реакции являются наиболее частыми и могут возникать в любой момент во время лечения. Они могут проявляться в виде пурпуроподобной, макулопапулезной, сквамозной или эксфолиативной сыпи (ССД/ТЕН). Наибольший риск развития ССД/ТЕН или других серьёзных реакций гиперчувствительности существует в первые недели лечения. Ранняя диагностика и немедленное прекращение применения любого подозреваемого препарата позволяют избежать более серьёзных последствий. Если такие реакции возникают, аллопуринол следует немедленно отменить. После восстановления применения аллопуринола лечение желательно начинать с низкой дозы (например, 50 мг/сут) и постепенно её повышать. Установлено, что аллель HLA-B*5801 ассоциирована с риском развития реакций гиперчувствительности и возникновения ССД/ТЕН при применении аллопуринола. Однако использование генотипирования в качестве скринингового метода для принятия решения о лечении аллопуринолом не установлено. Если при лечении аллопуринолом сыпь возникает повторно, препарат следует немедленно отменить, поскольку может развиться более тяжёлая гиперчувствительность. Если развитие ССД/ТЕН или других серьёзных реакций гиперчувствительности нельзя исключить, повторное применение аллопуринола не требуется, поскольку это может привести к серьёзным или даже летальным реакциям. Клинический диагноз ССД/ТЕН остаётся основным для принятия решений. Если такие реакции возникают во время лечения, применение аллопуринола следует немедленно прекратить.

7 Сообщалось о развитии ангионевротического отёка с/без признаков и симптомов генерализованной реакции гиперчувствительности.

8 Сообщалось о развитии лихорадки с/без признаков и симптомов генерализованной реакции гиперчувствительности.

9 Выявление повышенного уровня ТТГ в соответствующих исследованиях не свидетельствует о каком-либо влиянии на уровень свободного Т4, либо этот уровень ТТГ указывает на субклинический гипотиреоз.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30, или по 50, или по 60, или по 70, или по 80, или по 90, или по 100, или по 120 таблеток в стеклянном флаконе коричневого цвета, закрытом пластиковой крышкой из полиэтилена с функцией контроля вскрытия;

по 1 флакону в картонной упаковке и по 10 таблеток в блистере; по 3, или по 4, или по 5, или по 6, или по 7, или по 8, или по 9, или по 10, или по 12 блистеров, помещённых в картонные упаковки с инструкцией по медицинскому применению.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

9900, г. Керменд, ул. Матьяш кираю, 65, Венгрия.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118-120, Венгрия.