Mildraleks-Zdorovya

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO MILDRALEX-ZDOROVYE (MILDRALEX-ZDOROVYE)

Composizione:

principio attivo: meldonium;

1 capsula contiene meldonio diidrato 250 mg oppure 500 mg;

eccipienti: amido di patate, stearato di calcio, biossido di silicio colloidale anidro; la capsula contiene biossido di titanio (E 171), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di colore bianco.

Il contenuto delle capsule è una miscela contenente granuli e polvere di colore bianco con debole odore. È ammessa la presenza di agglomerati. Sulla capsula è ammesso applicare il marchio commerciale dell'azienda – ZT.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La mildronato è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-betainobutirrina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

Effetto sulla biosintesi della carnitina

La mildronato, inibendo reversibilmente la gamma-betainobutirrina idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina, impedendo così il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari e prevenendo l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina in condizioni di ischemia, viene rallentata la beta-ossidazione degli acidi grassi e ottimizzato il consumo di ossigeno cellulare, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citoplasma). In pratica, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di tali sostanze.

D'altra parte, con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Con la diminuzione della concentrazione di mildronato, la biosintesi della carnitina riprende e gradualmente aumenta la quantità di acidi grassi all'interno delle cellule.

Si ritiene che l'efficacia della mildronato si basi sull'aumento della tolleranza cellulare al carico (con il cambiamento della quantità di acidi grassi).

Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura il passaggio dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. Per effetto della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nei testicoli, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

La mildronato, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce la mildronato, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Così, la mildronato, sia sostituendo il "mediatore" che favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare. È stato stabilito che la mildronato ha un effetto positivo sulla funzione contrattile del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa quella contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie cardiache e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo). L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico della mildronato nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

La mildronato ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico. È stata osservata la capacità della mildronato di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e al volume di lavoro compiuto nei pazienti con insufficienza cardiaca.

È stata studiata l'efficacia della mildronato nello scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA I-III di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con mildronato, il 59-78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II, sono stati spostati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso della mildronato migliora la funzione inotropa del miocardio, aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliora la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi. Tuttavia, si è osservato che la mildronato può causare una lieve ipotensione. Altri possibili effetti collaterali della mildronato sono reazioni allergiche cutanee, cefalea e sensazione di disagio nell'epigastrio.

Nello scompenso cardiaco grave, la mildronato deve essere utilizzata in combinazione con altri trattamenti tradizionali per l'insufficienza cardiaca.

Effetto sul SNC. Sono stati dimostrati l'effetto antipossico della mildronato e il suo effetto favorevole sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Il farmaco ha un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali – nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche. È stato dimostrato che la mildronato è un agente efficace nella terapia complessa dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). La mildronato normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato il processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica della mildronato indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di recupero.

L'analisi dei cambiamenti di funzioni intellettive singole e complessive dopo l'uso del farmaco ha dimostrato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di convalescenza.

È stato stabilito che la mildronato migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) ed elimina i disturbi psicologici.

La mildronato ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso – riduzione dei disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paralisi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo una singola dose orale, la Cmax è di 2,23-2,43 µg/ml e dopo dosi ripetute è di 2,77 µg/ml. La Tmax è di 1-3 ore. La biodisponibilità per via orale è del 78%. Il cibo rallenta leggermente l'assorbimento.

Distribuzione. La mildronato si distribuisce rapidamente nei tessuti dal circolo ematico. Il volume di distribuzione è di 88,07±8,56 l, il legame con le proteine plasmatiche è del 78%. La mildronato e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare.

Biotrasformazione. È stato stabilito che la mildronato viene principalmente metabolizzata nel fegato.

Eliminazione. L'escrezione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione della mildronato e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo una singola dose orale, la semivita iniziale di eliminazione della mildronato è di circa 3,5-4 ore. Con l'applicazione di dosi ripetute, la semivita di eliminazione differisce. Questi risultati indicano un possibile accumulo della mildronato nel plasma sanguigno.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani con alterazioni della funzione epatica o renale, in cui aumenta la biodisponibilità, si deve ridurre la dose di mildronato.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, in cui aumenta la biodisponibilità, si deve ridurre la dose di mildronato. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale della mildronato o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimildronato) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non è stato osservato alcun effetto diretto della mildronato, della GBB e della combinazione mildronato/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzione epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, si deve ridurre la dose di mildronato. Con l'uso di mildronato in dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Dopo l'uso di alte dosi di mildronato (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo l'uso di alte dosi (400-800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini. Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso della mildronato nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa nei seguenti casi:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina pectoris stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I-IIІ), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• periodo di convalescenza dopo patologie cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d'uso).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a lunga durata d'azione e altri farmaci antianginosi (angina pectoris stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca). Può essere combinato anche con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.
Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica che assumono meldonio e lisinopril per ridurre i sintomi, è stata osservata un'azione positiva della terapia combinata (vasodilatazione delle arterie principali, miglioramento della circolazione periferica e della qualità della vita, riduzione dello stress psichico e fisico).

Nel corso dell'uso concomitante di farmaci a base di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro, si è osservato un miglioramento del profilo degli acidi grassi nei globuli rossi.

L'uso concomitante di meldonio e acido orotico per contrastare i danni indotti da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a eliminare le alterazioni cardiache indotte dalla zidovudina (AZT) e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con zidovudina o altri farmaci per il trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) ha un effetto positivo nel trattamento dell'AIDS.
Nel test di perdita del riflesso dell'equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio riduce la durata del sonno. Durante le convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. A sua volta, l'uso preliminare di iohimbina, un alfa2-bloccante, alla dose di 2 mg/kg e dell'inibitore della sintasi dell'ossido nitrico (NO-sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l'effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non deve essere usato in associazione con altri medicinali contenenti meldonio, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale di grado lieve o moderato anamnestico, è necessario osservare cautela durante l'uso del medicinale (è necessario effettuare un controllo della funzionalità epatica e/o renale).

L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della cardiopatia ischemica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il mildronato non è un farmaco di prima linea nel trattamento del sindrome coronarico acuto.

A causa del possibile effetto eccitante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del mildronato sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto; pertanto, il mildronato è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento.

I dati disponibili ottenuti da studi sugli animali indicano che il mildronato passa nel latte materno. Non è noto se il mildronato passi nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il mildronato è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per somministrazione orale, durante o dopo i pasti. Inghiottire la capsula con acqua. A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di assumere il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti.

Malattie del cuore e del sistema circolatorio, disturbi della circolazione cerebrale.

La dose è di 500-1000 mg al giorno. La dose giornaliera può essere assunta tutta insieme o suddivisa in due somministrazioni. La dose massima giornaliera è di 1000 mg.

In caso di ridotta capacità lavorativa, affaticamento, periodo di convalescenza.

Non superare la dose giornaliera di 500 mg.

La durata del trattamento è di 4-6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2-3 volte all'anno.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di mildronato.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Poiché il medicinale viene eliminato attraverso i reni, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata si deve assumere una dose ridotta di mildronato.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata si deve assumere una dose ridotta di mildronato.

Fanciulli.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di mildronato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso di mildronato è controindicato in questa categoria di pazienti.

Intossicazione (sopradosaggio).

Non sono stati riportati casi di intossicazione da mildronato. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti collaterali pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, capogiri, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di grave intossicazione, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa nell'intossicazione da mildronato a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa MedDRA: comune (≥1/100, <1/10), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-registrazione:

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Capsule da 250 mg n. 10×4 in blister in una scatola oppure da 500 mg n. 10×6 in blister in una scatola.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società con responsabilità limitata «Farmaceutica Azienda «Zdorovya».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 61013, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, viale Shevchenko, 22.