Mifortik

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO MIFORTIK (MYFORTIC®)

Composizione:

Principio attivo: acido micofenolico (mycophenolic acid (as mycophenolate sodium);

1 compressa da 180 mg contiene 192,4 mg di sodio micofenolato, corrispondente a 180 mg di acido micofenolico;

1 compressa da 360 mg contiene 384,8 mg di sodio micofenolato, corrispondente a 360 mg di acido micofenolico;

Sostanze ausiliarie: nucleo della compressa – lattosio anidro, crospovidone, povidone (K-30), amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato; rivestimento – ftalato di ipromellosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indigotina (indigocarminio) (E 132) – per le compresse da 180 mg oppure ossido di ferro rosso (E 172) – per le compresse da 360 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite gastroresistenti.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 180 mg – di colore verde limone, rotonde, con bordi smussati, con impresso «C» su un lato;

compresse da 360 mg – di colore arancione-rosa pallido, ovali, con impresso «CT» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Agenti immunosoppressori selettivi. Acido micofenolico.

Codice ATC L04A A06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Mifortik è il sale sodico dell'acido micofenolico (AM). L'acido micofenolico è un potente inibitore selettivo, non competitivo e reversibile della inosina monofosfato deidrogenasi e, di conseguenza, inibisce la via de novo della sintesi dei nucleotidi di guanosina senza incorporazione nel DNA.

Poiché la proliferazione dei linfociti T e B dipende fortemente dalla sintesi de novo delle purine, mentre altri tipi cellulari possono utilizzare vie di salvataggio, l'acido micofenolico esercita un effetto citostatico più potente sui linfociti rispetto ad altre cellule. Pertanto, il meccanismo d'azione dell'AM integra quello degli inibitori della calcineurina, che impediscono la trascrizione dei citochine e l'attivazione dei linfociti T in stato di riposo.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il mifortik viene ampiamente assorbito. A causa del rivestimento gastroresistente, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) dell'acido micofenolico nel plasma è di circa 1,5–2 ore. Circa il 10% dei profili farmacocinetici mattutini mostra un ritardo nell'insorgenza del Tmax, talvolta di diverse ore, senza alcun effetto atteso sull'esposizione giornaliera all'acido micofenolico.

In pazienti con trapianto renale stabile che assumevano ciclosporina in forma di microemulsione, l'assorbimento dell'acido micofenolico nell'apparato gastrointestinale era del 93% e la biodisponibilità assoluta del 72%. I parametri farmacocinetici di Mifortik erano proporzionali alla dose e mostrarono un andamento lineare alle dosi studiate comprese tra 180–2160 mg. L'esposizione sistemica (AUC) dell'acido micofenolico (AM), parametro farmacocinetico più rilevante in relazione all'efficacia, non differiva significativamente quando il farmaco veniva assunto a digiuno rispetto all'assunzione di una dose singola di Mifortik 720 mg assieme a un pasto molto ricco di grassi (55 g di grassi, 1000 calorie). Tuttavia, la concentrazione massima (Cmax) dell'acido micofenolico diminuiva del 33%. Inoltre, Tlag e Tmax aumentavano mediamente di 3–5 ore, con alcuni pazienti che raggiungevano un Tmax > 15 ore. L'effetto del cibo può causare un sovrapposizione dell'assorbimento di Mifortik da un intervallo di dosaggio al successivo. Tuttavia, non è stato dimostrato che questo effetto sia clinicamente rilevante.

Distribuzione. Il volume di distribuzione all'equilibrio dell'acido micofenolico è di 50 l. L'acido micofenolico e il glucuronide dell'acido micofenolico sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, rispettivamente al 97% e all'82%. La concentrazione libera di acido micofenolico può aumentare in condizioni di ridotto legame proteico (uremia, insufficienza epatica, ipoalbuminemia, co-somministrazione di farmaci ad alto grado di legame proteico). Ciò può portare a un aumento del rischio di reazioni avverse associate all'AM nei pazienti.

Eliminazione. La maggior parte dell'AM viene escreta nelle urine sotto forma di glucuronide dell'acido micofenolico (GAM). Il GAM escreto nella bile subisce circolazione enteroepatica.

Il tempo di dimezzamento dell'AM è di 11,7 ore e la clearance è di 8,6 l/ora. Il tempo di dimezzamento del GAM è più lungo rispetto all'AM e si attesta a circa 15,7 ore. La sua clearance è di 0,45 l/ora.

Biotrasformazione. L'AM viene metabolizzato principalmente dalla glucuroniltransferasi con formazione del glucuronide fenolico dell'AM, glucuronide dell'acido micofenolico (GAM). Il GAM è il metabolita principale dell'AM, privo di attività biologica. In pazienti con trapianto renale stabile che assumevano ciclosporina in forma di microemulsione come parte di una terapia immunosoppressiva combinata, circa il 28% della dose orale di Mifortik veniva convertito in GAM attraverso il metabolismo presistemico. Il tempo di dimezzamento del GAM è più lungo rispetto all'AM e si attesta a circa 16 ore, con una clearance di 0,45 l/ora.

Escrezione. Sebbene nelle urine sia presente solo una quantità trascurabile di AM (< 1%), la maggior parte dell'AM viene escreta nelle urine sotto forma di GAM. Il GAM escreto nella bile viene scisso dalla flora intestinale. L'acido micofenolico risultante da questa deconjugazione può essere riassorbito. Circa 6–8 ore dopo l'assunzione di Mifortik, può verificarsi un secondo picco di concentrazione di AM, corrispondente al riassorbimento dell'AM deconjugato. Esiste una notevole variabilità nei livelli minimi di acido micofenolico, tipica dei farmaci a base di acido micofenolico. Alti livelli minimi mattutini (C0 > 10 µg/ml) si osservano in circa il 2% dei pazienti trattati con Mifortik. Tuttavia, in tutti gli studi, l'AUC allo stato stazionario (0–12 ore), indicatore dell'esposizione totale, ha mostrato una minore variabilità rispetto a quella corrispondente al Ctrough.

Farmacocinetica in pazienti con trapianto renale in terapia immunosoppressiva di base con ciclosporina in forma di microemulsione

Nelle tabelle seguenti sono riportati i valori medi dei parametri farmacocinetici dell'AM dopo somministrazione orale di Mifortik in pazienti con trapianto renale in terapia immunosoppressiva di base con ciclosporina in forma di microemulsione. Nel periodo post-trapianto precoce, i valori medi di AUC e Cmax dell'AM erano circa la metà rispetto ai valori determinati a 6 mesi dal trapianto.

* Valori mediani.

* Valori mediani.

* Valori mediani.

Insufficienza renale. La farmacocinetica di MFC non varia in base alla funzionalità renale. L'esposizione a GMFC aumenta con il ridursi della funzionalità renale; l'esposizione a GMFC è circa 8 volte più elevata in caso di anuria. L'emodialisi non influenza il clearance di MFC e GMFC. Le concentrazioni di MFC libera possono aumentare significativamente in caso di insufficienza renale. Ciò può essere correlato alla riduzione del legame di MFC alle proteine plasmatiche in presenza di elevate concentrazioni ematiche di urea.

Insufficienza epatica. In volontari con cirrosi epatica alcolica, non è stato osservato alcun effetto delle lesioni parenchimali esistenti sui processi di glucuronizzazione di MFC. L'effetto delle malattie epatiche su questo processo può dipendere dalla specifica patologia. Tuttavia, malattie epatiche associate al sistema biliare, come la cirrosi biliare primaria, potrebbero avere un effetto differente.

Bambini e adolescenti. L'esperienza d'uso di Mifortik nel trattamento di bambini e adolescenti è limitata. Nella tabella 3 sopra riportata sono indicati i valori medi dei parametri farmacocinetici di MFC in bambini (5–16 anni) con trapianto renale stabile, in terapia immunosoppressiva basale con ciclosporina. I valori medi di AUC di MFC alla dose di 450 mg/m² erano simili a quelli rilevati negli adulti alla dose abituale di Mifortik di 720 mg. Il valore medio del clearance apparente di MFC è stato di 6,7 l/ora/m².

Sesso. Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nei parametri farmacocinetici in base al sesso dei pazienti.

Pazienti anziani. La farmacocinetica nei pazienti anziani non è stata ufficialmente studiata. L'esposizione all'acido micofenolico probabilmente non cambia in modo clinicamente significativo in relazione all'età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mifortik è indicato in associazione con ciclosporina (in forma di microemulsione) e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto del trapianto in pazienti con trapianto renale allogenico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al mofetilato di micofenolo, micofenolato sodico, lattosio, galattosio o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Mifortik è controindicato durante la gravidanza a causa del potenziale mutageno e teratogeno del medicinale. Deve essere utilizzato un trattamento alternativo per prevenire il rigetto del trapianto.

Allattamento al seno.

Mifortik è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi ad elevata efficacia.

Per evitare un uso non desiderato durante la gravidanza, Mifortik è controindicato nelle donne che non abbiano fornito un risultato negativo al test di gravidanza.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto del medicinale su altre sostanze

Negli studi clinici, Mifortik è stato utilizzato in associazione con i seguenti farmaci: globulina antilinfocitaria, basiliximab, microemulsione di ciclosporina e corticosteroidi.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Mifortik con altri immunosoppressori (ad esempio tacrolimus) non sono state studiate.

Non è raccomandato l'uso concomitante di Mifortik con azatioprina poiché entrambi i farmaci possono causare aplasia del midollo osseo.

Farmaci gastroprotettivi

Antiacidici contenenti magnesio o idrossido di alluminio

È stato dimostrato che l'assunzione concomitante di Mifortik e di una singola dose di antiacidici contenenti magnesio e alluminio riduce l'AUC dell'acido micofenolico (AMF) del 37% e la concentrazione massima (Cmax) dell'AMF del 25%. Gli antiacidici contenenti magnesio e alluminio possono essere utilizzati occasionalemente per il trattamento di singoli episodi di dispepsia. Tuttavia, l'uso cronico e quotidiano di antiacidici contenenti magnesio e alluminio con Mifortik non è raccomandato a causa del rischio di riduzione dell'esposizione all'acido micofenolico e conseguente riduzione dell'efficacia.

Inibitori della pompa protonica

In volontari sani, l'assunzione concomitante di Mifortik e 40 mg di pantoprazolo due volte al giorno per i quattro giorni precedenti non ha determinato variazioni nella farmacocinetica dell'AMF. Non sono disponibili dati sugli altri inibitori della pompa protonica utilizzati a dosi elevate.

Colestiramina e medicinali che legano gli acidi biliari

Grazie alla sua capacità di bloccare il riassorbimento intestinale e il circolo enteroepatico dei farmaci, la colestiramina può ridurre la biodisponibilità dell'AMF. L'uso concomitante di colestiramina o di altri farmaci che influenzano il circolo enteroepatico, come gli antibiotici, potrebbe ridurre l'efficacia di Mifortik e pertanto deve essere accompagnato da un attento monitoraggio dei livelli di AMF. Studi con antibiotici non sono stati condotti.

L'uso concomitante di medicinali o trattamenti che possono legare gli acidi biliari, come sequestranti degli acidi biliari o formulazioni orali di carbone attivo, deve essere effettuato con cautela a causa del potenziale rischio di riduzione dell'esposizione all'acido micofenolico e conseguente riduzione dell'efficacia di Mifortik.

Tacrolimus

In uno studio incrociato su pazienti con trapianto renale in terapia di mantenimento, la farmacocinetica dell'AMF e del glucuronide dell'acido micofenolico (GAMF) allo stato stazionario è stata valutata durante il trattamento sia con ciclosporina che con tacrolimus. Il valore medio dell'AUC dell'AMF è risultato superiore del 19% (IC 90%: -3, +47), mentre la Cmax era circa il 20% inferiore con tacrolimus rispetto alla ciclosporina; l'AUC del GAMF (IC 90%: 16, 42) era invece circa il 30% inferiore con tacrolimus rispetto alla ciclosporina. Inoltre, la variabilità dell'AUC dell'acido micofenolico in un singolo paziente raddoppiava nel passaggio dalla ciclosporina al tacrolimus. I medici devono prestare attenzione all'aumento sia dell'AUC che della variabilità, e la correzione della dose di Mifortik deve essere determinata in base alla situazione clinica. Quando si passa a un altro inibitore della calcineurina, è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico.

Nel passaggio dalla combinazione ciclosporina + Mifortik a tacrolimus + Mifortik, è necessario monitorare i livelli di AMF e, se necessario, aggiustare la dose di Mifortik.

Ciclosporina A. Nei pazienti con trapianto renale stabile e concentrazioni stabili di Mifortik, la farmacocinetica della ciclosporina non viene modificata. È noto che, quando somministrata concomitantemente al mofetilato di micofenolo, la ciclosporina riduce l'esposizione all'acido micofenolico. Anche quando somministrata concomitantemente a Mifortik, la ciclosporina potrebbe ridurre la concentrazione di acido micofenolico (circa il 20%, estrapolato dai dati del mofetilato di micofenolo), ma l'entità esatta di questa riduzione non è nota poiché tale interazione non è stata studiata. Tuttavia, poiché gli studi di efficacia sono stati condotti in combinazione con ciclosporina, questa interazione non modifica la dose raccomandata di Mifortik. In caso di interruzione o sospensione della ciclosporina, la dose di Mifortik deve essere rivalutata in base allo schema di terapia immunosoppressiva.

Effetto di altre sostanze sul medicinale

Aciclovir e ganciclovir

Il potenziale mielosoppressivo nei pazienti che ricevono sia Mifortik che aciclovir o ganciclovir non è stato studiato. Un aumento dei livelli plasmatici del glucuronide dell'acido micofenolico (GAMF) e di aciclovir/ganciclovir è prevedibile quando questi farmaci vengono somministrati concomitantemente a Mifortik, probabilmente a causa di una competizione per il percorso tubulare di escrezione. È pertanto necessario un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono queste combinazioni.

Le variazioni nella farmacocinetica del GAMF sono improbabili ad avere rilevanza clinica nei pazienti con funzione renale normale. Tuttavia, in caso di compromissione della funzione renale, vi è un potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di GAMF e di aciclovir/ganciclovir; in questi casi, si devono seguire le raccomandazioni posologiche per aciclovir/ganciclovir e monitorare attentamente il paziente.

Contraccettivi orali

Poiché l'effetto della terapia con Mifortik sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali non è noto, non si può escludere un effetto negativo sull'efficacia dei contraccettivi orali.

Vaccini vivi attenuati

I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con risposta immunitaria compromessa. Anche la risposta umorale ad altri vaccini può essere inibita.

Particolari precauzioni per l'uso.

Neoplasie maligne

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva combinata, inclusa Mifortik, hanno un aumentato rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare della cute. Esistono ulteriori evidenze di attività genotossica del medicinale Mifortik. Tale rischio è probabilmente correlato all'intensità e alla durata della terapia immunosoppressiva piuttosto che all'uso di una specifica sostanza. Per ridurre il rischio di cancro della pelle, è necessario limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni UV, utilizzando abbigliamento adeguato e una crema solare con un alto fattore di protezione.

I pazienti che assumono Mifortik devono informare il medico di qualsiasi infezione, comparsa improvvisa di ematomi, emorragie o qualsiasi altro segno di soppressione del midollo osseo.

Infezioni

I pazienti che ricevono immunosoppressori, incluso Mifortik, hanno un rischio aumentato di infezioni opportuniste (batteriche, fungine, virali e protozoarie), infezioni letali e sepsi. Tra le infezioni opportuniste vi sono la nefropatia associata al virus BK e l'encefalopatia multifocale progressiva (EMP) associata al virus JC. Tali infezioni sono spesso correlate a un alto carico immunosoppressivo generale e possono portare a conseguenze gravi, comprese quelle letali, che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale nei pazienti immunocompromessi con peggioramento della funzione renale o sintomi neurologici.

Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B (HBV) o dell'epatite C (HCV) in pazienti che assumono immunosoppressori, inclusi l'acido micofenolico (AMF) e suoi derivati (Mifortik). Si raccomanda il monitoraggio clinico e di laboratorio dei pazienti infetti per segni di attività di HBV o HCV.

Sono stati riportati casi di encefalopatia multifocale progressiva (EMP), talvolta con esito fatale, in pazienti trattati con derivati dell'acido micofenolico, inclusi il micofenolato mofetile e Mifortik. L'encefalopatia multifocale progressiva è un'infezione opportunistica del sistema nervoso centrale causata dal virus JC. La malattia di base, l'uso concomitante di altri immunosoppressori e il lungo periodo di latenza dell'encefalopatia complicano la valutazione del legame causale, ma non si può escludere un possibile coinvolgimento dell'acido micofenolico nella patogenesi di questa condizione. Nei pazienti immunocompromessi con sintomi neurologici, i medici devono considerare l'encefalopatia multifocale progressiva nella diagnosi differenziale.

La nefropatia associata al poliomavirus (NAPV), in particolare dovuta all'infezione da virus BK, deve essere inclusa nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con peggioramento della funzione renale.

L'acido micofenolico esercita un'azione citostatica su linfociti B e T, il che potrebbe aggravare la gravità del COVID-19. Pertanto, si deve considerare l'opportunità di adottare misure cliniche adeguate.

Vaccinazione

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con AMF la vaccinazione potrebbe essere meno efficace e che si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati. La vaccinazione antinfluenzale può essere utile. Tale questione deve essere concordata con le raccomandazioni nazionali sulla vaccinazione antinfluenzale.

Disturbi gastrointestinali

Poiché i derivati dell'AMF spesso causano effetti indesiderati a livello del tratto gastrointestinale, inclusi rari casi di ulcere gastrointestinali, emorragie gastrointestinali e perforazioni, Mifortik deve essere somministrato con cautela ai pazienti con patologie gastrointestinali preesistenti gravi.

Disturbi ematici

Nei pazienti che assumono Mifortik, devono essere effettuati controlli regolari per i disturbi ematici (ad esempio neutropenia o anemia), che possono essere correlati all'AMF stesso, alla terapia concomitante, a infezioni virali o a una combinazione di questi fattori.

Ai pazienti che assumono Mifortik deve essere eseguito un emocromo completo settimanalmente durante il primo mese, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese di trattamento, poi mensilmente durante il primo anno. In caso di comparsa di discrasia ematica (neutropenia con numero assoluto di neutrofili < 1,5 × 10³/µL o anemia), è opportuno sospendere o interrompere la terapia con Mifortik.

Sono stati riportati casi di aplasia pura dei globuli rossi (APGR) in pazienti trattati con derivati dell'AMF (inclusi micofenolato mofetile e micofenolato sodico) in combinazione con altri immunosoppressori (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il meccanismo di induzione dell'APGR da parte dei derivati dell'AMF non è noto. L'APGR può essere reversibile con la riduzione della dose o l'interruzione della terapia. Al fine di minimizzare il rischio di rigetto del trapianto, i cambiamenti nella terapia con Mifortik devono essere effettuati con un adeguato monitoraggio dello stato del ricevente del trapianto.

I pazienti che assumono Mifortik devono essere istruiti a informare immediatamente il medico di qualsiasi segno di infezione, ecchimosi inspiegabili, emorragie o qualsiasi altro sintomo di soppressione del midollo osseo.

Mifortik contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale Mifortik, compresse rivestite con film, a rilascio gastroresistente, 180 mg contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa ed è considerato praticamente privo di sodio.

Il medicinale Mifortik, compresse rivestite con film, a rilascio gastroresistente, 360 mg contiene 26 mg di sodio per compressa, pari al 1,3% del consumo giornaliero massimo raccomandato dall'OMS di sodio per l'adulto (2 g).

È stata riportata ipogammaglobulinemia associata a infezioni ricorrenti in pazienti trattati con Mifortik in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, la sostituzione dei derivati dell'acido micofenolico (AMF) con un altro immunosoppressore ha portato al ritorno dei livelli sierici di IgG alla normalità. Nei pazienti che assumono Mifortik e sviluppano infezioni ricorrenti, è necessario misurare gli immunoglobulini sierici. In caso di ipogammaglobulinemia persistente clinicamente significativa, si devono considerare adeguate misure cliniche, tenendo conto dell'effetto citostatico potente dell'acido micofenolico sui linfociti T e B.

Sono stati riportati casi di bronchiectasie in pazienti trattati con Mifortik in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni casi, la sostituzione del derivato dell'acido micofenolico con un altro farmaco immunosoppressivo ha portato a un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere correlato all'ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sui polmoni. Sono stati inoltre riportati casi di malattie polmonari interstiziali. Ai pazienti che sviluppano sintomi polmonari persistenti, come tosse e dispnea, si raccomanda un esame per qualsiasi segno di malattia polmonare interstiziale.

Non è raccomandato l'uso concomitante di Mifortik con azatioprina, poiché l'associazione di questi farmaci non è stata studiata.

L'acido micofenolico (sotto forma di sale sodico) e il micofenolato mofetile non devono essere usati in modo intercambiabile a causa dei loro diversi profili farmacocinetici.

L'uso concomitante di Mifortik con farmaci che interferiscono con la circolazione enteroepatica, come la colestiramina o il carbone attivo, può portare a un'esposizione sistemica subterapeutica di AMF e a una riduzione dell'efficacia.

Pazienti con rara carenza ereditaria di ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi

Mifortik è un inibitore della inosina monofosfato deidrogenasi; pertanto, teoricamente, non dovrebbe essere somministrato a pazienti con rara carenza ereditaria di ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi, come nel sindrome di Lesch-Nyhan e di Kelly-Seymour.

Donne in età fertile, donne in gravidanza e donne che allattano

L'uso del medicinale Mifortik è associato a un rischio aumentato di perdita della gravidanza, compresi casi di aborto spontaneo e malformazioni congenite. La terapia con Mifortik in donne in età fertile non deve essere iniziata prima di ottenere un test di gravidanza negativo (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»). Mifortik è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace prima dell'inizio della terapia con Mifortik, durante il trattamento e per almeno sei settimane dopo l'interruzione della terapia.

Ulteriori misure di sicurezza

I pazienti non devono donare sangue durante la terapia e per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del micofenolato. Gli uomini non devono donare sperma durante la terapia o per almeno 90 giorni dopo l'interruzione del micofenolato.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza

Il micofenolato è un potente teratogeno umano.

L'uso del medicinale Mifortik durante la gravidanza è controindicato; l'assunzione del farmaco è possibile solo in caso di contraccezione sicura. Come regola generale, si raccomanda di iniziare il trattamento con Mifortik in donne in età fertile solo dopo aver ottenuto un test di gravidanza negativo (misurazione della beta-gonadotropina corionica umana nel siero o nelle urine con sensibilità di almeno 25 mUI/mL) prima dell'inizio della terapia; un secondo test deve essere eseguito 8-10 giorni dopo il primo e immediatamente prima dell'inizio del trattamento con Mifortik. I test di gravidanza devono essere ripetuti durante i controlli programmati o in caso di necessità clinica (ad esempio dopo segnalazione di interruzione della contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con il paziente. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di gravidanza. Metodi contraccettivi efficaci devono essere utilizzati prima, durante e per almeno sei settimane dopo la fine della terapia con Mifortik a causa del potenziale mutageno e teratogeno del farmaco, anche se la donna è sterile, a meno che la sterilità non sia dovuta a isterectomia o sterilizzazione (mediante legatura di entrambe le tube uterine). Se il metodo scelto non è l'astinenza totale dai rapporti sessuali, devono essere utilizzati due metodi contraccettivi, di cui almeno uno ad alta efficacia. In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve discutere con il medico la possibilità di proseguire la gravidanza.

Si raccomanda agli uomini sessualmente attivi di utilizzare il preservativo durante la terapia e per 90 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di Mifortik. L'uso del preservativo si applica sia agli uomini con potenziale riproduttivo che a quelli sottoposti a vasectomia, poiché i rischi legati al trasferimento del liquido seminale riguardano anche gli uomini sottoposti a vasectomia. Inoltre, si raccomanda alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del partner e per 90 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di Mifortik.

La letteratura medica riporta malformazioni congenite nel 23-27% dei parti a seguito dell'esposizione a micofenolato mofetile durante la gravidanza. Il rischio di malformazioni congenite è stimato circa al 2% nella popolazione generale e al 4-5% nei riceventi di trapianti di organi solidi che assumono altri immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile. Sono stati registrati casi di aborto spontaneo (frequenza 45-49%) in donne esposte a composti dell'acido micofenolico, prevalentemente nel primo trimestre di gravidanza.

Nella letteratura medica, il rischio di effetti avversi legati all'esposizione a micofenolato mofetile è stimato tra il 45 e il 49%, rispetto a un tasso del 12-33% nei riceventi di trapianti di organi solidi che assumono altri immunosoppressori. Poiché il micofenolato mofetile si trasforma in acido micofenolico dopo somministrazione orale o endovenosa, i rischi sopra indicati devono essere considerati anche per il medicinale Mifortik.

Prima dell'inizio del trattamento, donne e uomini in età fertile devono essere informati del rischio aumentato di perdita della gravidanza e di malformazioni congenite e devono ricevere consigli su come prevenire la gravidanza e pianificarla.

I dati disponibili sull'uso di Mifortik in donne in gravidanza sono limitati. Tuttavia, malformazioni congenite (circa 23-27%) sono state osservate nei figli di madri trattate con micofenolato durante la gravidanza.

Malformazioni congenite, comprese malformazioni multiple, sono state osservate nei figli di pazienti trattati con Mifortik in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni più frequentemente riportate includono:

• difetti dell'orecchio esterno (ad esempio orecchio esterno o medio anomalo o assente, atresia del condotto uditivo esterno);
• malformazioni cardiache congenite, come difetti del setto interatriale e interventricolare;
• malformazioni facciali, come labio leporino, palatoschisi, micrognatia, ipertelorismo orbitale;
• anomalie oculari (ad esempio colobo, microftalmia);
• difetti dello sviluppo degli arti, forme anomale delle dita (ad esempio polidattilia, sindattilia);
• anomalie tracheo-esofagee (ad esempio atresia esofagea), ernia diaframmatica congenita;
• malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida;
• anomalie renali.

Inoltre, sono stati riportati singoli casi di:

• microftalismo;
• cisti congenita del plesso coroideo;
• agenesia del setto pellucido;
• agenesia del nervo olfattivo.

I risultati degli studi preclinici hanno dimostrato tossicità riproduttiva negli animali.

Allattamento

Studi su ratti hanno mostrato che il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno. Tuttavia, non è noto se Mifortik penetri nel latte materno umano. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi dell'acido micofenolico nei neonati allattati al seno, Mifortik è controindicato nelle donne che allattano a causa del rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Mifortik e per 6 mesi dopo la fine della terapia.

Fertilità

Non esistono studi specifici sulla valutazione dell'effetto di Mifortik sulla fertilità nell'uomo. Negli studi su ratti maschi e femmine non è stato osservato alcun effetto alle dosi di 40 mg/kg e 20 mg/kg rispettivamente.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono disponibili studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Il meccanismo d'azione di Mifortik, il profilo farmacodinamico e gli effetti indesiderati riportati indicano una bassa probabilità di tale effetto.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La terapia con Mifortik deve essere iniziata e condotta esclusivamente da medici specializzati nel trapianto.

Il trattamento con Mifortik deve essere iniziato entro 48 ore dal trapianto. La dose raccomandata è di 720 mg (4 compresse da 180 mg oppure 2 compresse da 360 mg) due volte al giorno (dose giornaliera: 1440 mg). Questa dose di micofenolato sodico corrisponde a 1 g di micofenilato mofetile due volte al giorno (dose giornaliera: 2 g) in termini di contenuto di acido micofenolico.

Nei pazienti de novo, la somministrazione di Mifortik deve essere iniziata entro 72 ore dal trapianto.

Mifortik può essere assunto indipendentemente dai pasti. I pazienti possono scegliere una delle due opzioni, ma devono sempre seguire la modalità scelta.

Per preservare l'integrità del rivestimento gastroresistente, le compresse di Mifortik non devono essere frantumate.

Quando è necessario dividere le compresse di Mifortik, si deve evitare l'inalazione della polvere o il contatto diretto della polvere con la pelle o le mucose.

In caso di contatto accidentale, lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone; gli occhi devono essere sciacquati con acqua pulita. Ciò è dovuto all'effetto teratogeno del micofenolato.

Nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Mifortik nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate. Pertanto, l'uso di questo medicinale in questa popolazione non può essere raccomandato.

Pazienti anziani

Per questa categoria di pazienti non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

La dose raccomandata per i pazienti anziani è di 720 mg due volte al giorno.

Uso nei pazienti con compromissione renale

I pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml/min × 1,73 m²) devono essere attentamente monitorati; la dose giornaliera di Mifortik non deve superare i 1440 mg.

Nei pazienti con ritardo della funzione del trapianto renale dopo l'intervento chirurgico, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con grave insufficienza renale cronica (clearance della creatinina < 10 ml/min).

Uso nei pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con significativa compromissione della funzionalità epatica, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Trattamento durante il rigetto del trapianto

Il rigetto del trapianto non determina variazioni nella farmacocinetica dell'acido micofenolico (AMM); pertanto, non è necessario modificare la dose né interrompere la terapia con Mifortik.

Bambini.

I dati sulla sicurezza e sull'efficacia di Mifortik nei bambini sono insufficienti. I dati farmacocinetici nei bambini con trapianto renale sono limitati.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio intenzionale o accidentale di Mifortik, tuttavia non tutti i pazienti hanno manifestato reazioni avverse.

Le reazioni avverse osservate corrispondono al noto profilo di sicurezza di questa classe di composti. In caso di sovradosaggio di Mifortik, è possibile un'eccessiva soppressione del sistema immunitario, con conseguente aumento della suscettibilità a infezioni, inclusi infezioni opportunistiche, malattie infettive con esito fatale e sepsi. In caso di discrasia ematica (ad esempio neutropenia con conteggio assoluto di neutrofili < 1,5 × 10²³/µl o anemia), può essere opportuno sospendere temporaneamente o interrompere definitivamente la terapia con Mifortik.

Sebbene la dialisi possa essere utilizzata per eliminare il metabolita inattivo GMPA, essa non è in grado di rimuovere quantità clinicamente significative del componente attivo AMM. Ciò è principalmente dovuto all'elevatissimo grado di legame dell'AMM alle proteine plasmatiche, pari al 97%. Sostanze che aumentano l'escrezione degli acidi biliari, come la colestiramina, possono ridurre l'esposizione sistemica all'AMM agendo sul circolo entericopatico dell'AMM.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante due studi clinici controllati con Mifortik o micofenolato mofetile (randomizzazione 1:1) in combinazione con ciclosporina in forma di microemulsione e corticosteroidi, nei quali hanno partecipato 423 pazienti precedentemente non trattati e 322 pazienti in terapia di mantenimento (oltre 6 mesi dopo il trapianto).

Gli effetti indesiderati più comuni sono leucopenia (19,2%) e diarrea (23,5%).

Pazienti anziani

I pazienti anziani generalmente possono presentare un rischio aumentato di reazioni avverse ai farmaci a causa dell'immunosoppressione.

Neoplasie maligne

I pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva combinata, inclusa Mifortik, hanno un rischio aumentato di sviluppare linfomi e altre neoplasie, in particolare della cute. Disturbi linfoproliferativi o linfomi si sono verificati in 2 pazienti de novo (0,9%) e in 2 pazienti in terapia di mantenimento (1,3%) che assumevano Mifortik per un periodo fino a 1 anno; carcinomi cutanei non melanoma si sono verificati nello 0,9% dei pazienti de novo e nell'1,8% dei pazienti in terapia di mantenimento che assumevano Mifortik per un periodo fino a 1 anno; altri tipi di neoplasie maligne si sono verificati nello 0,5% dei pazienti de novo e nello 0,6% dei pazienti in terapia di mantenimento.

Infezioni opportuniste

Tutti i pazienti trapiantati hanno un rischio aumentato di sviluppare infezioni opportuniste, rischio che aumenta con un alto grado di immunosoppressione. Tra le infezioni opportuniste più comuni nei pazienti de novo con trapianto renale che assumevano Mifortik insieme ad altri immunodepressori negli studi clinici controllati di 1 anno di durata, vi sono citomegalovirus (CMV), candidiasi ed herpes simplex. L'infezione da CMV (confermata da sierologia, viremia o dati clinici) è stata osservata nel 21,6% dei pazienti de novo e nell'1,9% dei pazienti con trapianto renale in terapia di mantenimento.

Altre reazioni avverse al farmaco

Di seguito è riportato un elenco di reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate a Mifortik, segnalate durante studi clinici controllati in ≥ 10% o da 1 a < 10% dei pazienti dopo trapianto renale, ai quali Mifortik è stato somministrato insieme a ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi alla dose di 1440 mg/giorno per 12 mesi. Le reazioni avverse sono raggruppate secondo le classi di organi e sistemi MedDRA.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse sono stati utilizzati i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, <1/1000); molto raro (< 1/10000).

Disturbi del sistema cardiaco: non comune – tachicardia; non comune – edema polmonare*, extrasistole ventricolare*.

Disturbi vascolari: molto comune – ipertensione, ipotensione; comune – peggioramento dell'ipertensione.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: molto comune – leucopenia (19,2%); comune – anemia, trombocitopenia; non comune – linfopenia*, neutropenia*, linfoadenopatia*, linfocelo*.

Disturbi del sistema nervoso: comune – vertigini, cefalea; non comune – tremore.

Disturbi dell'occhio: non comune – congiuntivite*, visione offuscata*.

Disturbi dell'apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – tosse, dispnea, dispnea da sforzo; non comune – malattie interstiziali polmonari, inclusa fibrosi polmonare fatale, iperemia polmonare*, respiro difficoltoso*, edema polmonare*. Sono stati segnalati casi isolati di stasi polmonare e crepitii.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – diarrea (23,5%); comune – meteorismo, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, flatulenza, gastrite, feci molli, nausea, vomito; non comune – dolore addominale, emorragie gastrointestinali, eruttazione, alito cattivo*, ostruzione intestinale*, ulcere labiali*, infiammazione dell'esofago*, subileo*, cambiamento del colore della lingua*, secchezza orale*, malattia da reflusso gastroesofageo*, gengivite ipertrofica*, ostruzione della ghiandola parotide*, ulcera peptica*, iperplasia gengivale*, peritonite*.

Disturbi renali e urinari: comune – aumento della creatinina ematica; non comune – ematuria*, necrosi tubulare renale*, complicanze urinarie.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – ecchimosi, acne; non comune – alopecia; raro – eruzioni cutanee.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – artralgia, astenia, mialgia; non comune – artrite*, dolore alla schiena*, crampi muscolari.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – ipocalcemia, ipokaliemia, iperuricemia; comune – iperkaliemia, ipomagnesemia; non comune – anoressia, iperlipidemia, diabete mellito*, ipercolesterolemia*, ipofosfatemia.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni virali, batteriche e fungine (fino al 22,1%), come infezioni delle vie urinarie, herpes zoster, candidiasi orale, sinusite, gastroenterite, herpes simplex, nasofaringite; comune – infezioni delle vie respiratorie superiori, polmonite; non comune – infezione della ferita, sepsi*, osteomielite*.

Neoplasie benigne, maligne e tumori di etiologia non nota (inclusi cisti e polipi): non comune – papillomi cutanei*, basaliomi*, sarcoma di Kaposi*, disturbi linfoproliferativi, carcinoma a cellule squamose*.

Disturbi sistemici e reazioni locali: comune – affaticamento, edema periferico, ipertermia; non comune – sintomi simil-influenzali, edema degli arti inferiori*, dolore, intorpidimento*, debolezza*, sete*.

Disturbi epatobiliari: comune – alterazioni degli esami di funzionalità epatica.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – impotenza*.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze correlate alla procedura: non comune – contusione*.

Disturbi psichiatrici: comune – ansia; non comune – sogni patologici*, allucinazioni*, insonnia*.

* Disturbi segnalati solo in un paziente (su 372).

Nota: i pazienti con trapianto renale assumevano 1440 mg di Mifortik al giorno per un periodo fino a un anno. Un profilo analogo è stato osservato nei pazienti de novo e in quelli in terapia di mantenimento dopo trapianto, sebbene si sia osservata una tendenza a una frequenza inferiore nei pazienti in terapia di manten游戏副本