Mifortik

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MIFORTEC (MYFORTIC®)

Composición:

Principio activo: ácido micofenólico (mycophenolic acid (as mycophenolate sodium);

1 tableta de 180 mg contiene 192,4 mg de micofenolato sódico, equivalente a 180 mg de ácido micofenólico;

1 tableta de 360 mg contiene 384,8 mg de micofenolato sódico, equivalente a 360 mg de ácido micofenólico;

Sustancias auxiliares: núcleo de la tableta – lactosa anhidra, crospovidona, povidona (K-30), almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio; revestimiento – ftalato de hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), indigotina (indigocarmín) (E 132) – para las tabletas de 180 mg, o óxido de hierro rojo (E 172) – para las tabletas de 360 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película, resistentes al ácido gástrico (resistentes a la disolución en el estómago).

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 180 mg: de color verde limón, redondas, con bordes biselados, con la impresión «C» en un lado;

Tabletas de 360 mg: de color rojo anaranjado pálido, ovaladas, con la impresión «CT» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Agentes inmunosupresores selectivos. Ácido micofenólico.

Código ATC L04A A06.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El micofenolato sódico es la sal sódica del ácido micofenólico (AMM). El ácido micofenólico es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa y, por lo tanto, inhibe la vía de novo de la síntesis de nucleótidos de guanosina sin incorporación al ADN.

Dado que la proliferación de los linfocitos T y B depende en gran medida de la síntesis de novo de purinas, mientras que otros tipos celulares pueden utilizar vías alternativas, el ácido micofenólico ejerce un efecto citostático más potente sobre los linfocitos que sobre otros tipos celulares. Así, el mecanismo de acción del AMM complementa al de los inhibidores de la calcineurina, que impiden la transcripción de citocinas y la activación de linfocitos T en estado de reposo.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, el micofenolato sódio se absorbe ampliamente. Debido a la presencia de una cubierta entérica, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) del ácido micofenólico en plasma es de aproximadamente 1,5–2 horas. Aproximadamente el 10 % de todos los perfiles farmacocinéticos matutinos mostraron un retraso en la aparición del Tmax, a veces de varias horas, sin impacto esperado sobre la exposición diaria al ácido micofenólico.

En pacientes con trasplante renal estable que recibían ciclosporina en forma de microemulsión, la absorción del ácido micofenólico en el tracto gastrointestinal fue del 93 % y la biodisponibilidad absoluta del 72 %. Los parámetros farmacocinéticos de Mifortik fueron proporcionales a la dosis y mostraron un comportamiento lineal en las dosis estudiadas de 180–2160 mg. La exposición sistémica (AUC) del ácido micofenólico (AMM), que es el parámetro farmacocinético más relevante relacionado con la eficacia, no mostró diferencias cuando el medicamento se administró en ayunas en comparación con la administración de una dosis única de Mifortik 720 mg junto con una comida muy rica en grasa (55 g de grasa, 1000 calorías). Sin embargo, la concentración máxima (Cmax) del ácido micofenólico se redujo en un 33 %. Además, el Tlag y el Tmax aumentaron en promedio entre 3 y 5 horas, y en algunos pacientes el Tmax fue superior a 15 horas. El efecto de la comida puede provocar una superposición de la absorción de Mifortik de un intervalo de dosificación al siguiente. No obstante, no se ha demostrado que este efecto sea clínicamente significativo.

Distribución. El volumen de distribución en estado de equilibrio del ácido micofenólico es de 50 l. El ácido micofenólico y el glucurónido del ácido micofenólico se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas, en un 97 % y 82 %, respectivamente. La concentración de ácido micofenólico libre puede aumentar en condiciones de unión reducida a proteínas (uremia, insuficiencia hepática, hipoalbuminemia, administración concomitante de medicamentos con alto grado de unión a proteínas). Esto puede conducir a un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con el AMM en los pacientes.

Eliminación. La mayor parte del AMM se excreta por orina en forma de GMMP (glucurónido del ácido micofenólico). El GMMP excretado en la bilis está sujeto a circulación enterohepática.

El periodo de semieliminación del AMM es de 11,7 horas y su aclaramiento es de 8,6 l/h. El periodo de semieliminación del GMMP es más largo que el del AMM y es de aproximadamente 15,7 horas. Su aclaramiento es de 0,45 l/h.

Biotransformación. El AMM se metaboliza principalmente mediante glucuroniltransferasa, formando el glucurónido fenólico del AMM, glucurónido del ácido micofenólico (GMMP). El GMMP es el metabolito principal del AMM y carece de actividad biológica. En pacientes con trasplante renal estable que recibían ciclosporina en forma de microemulsión como parte de una terapia inmunosupresora combinada, aproximadamente el 28 % de la dosis oral de Mifortik se transformó en GMMP mediante metabolismo presistémico. El periodo de semieliminación del GMMP es más largo que el del AMM y es de aproximadamente 16 horas, y su aclaramiento es de 0,45 l/h.

Excreción. Aunque en la orina está presente solo una cantidad insignificante de AMM (< 1 %), la mayor parte del AMM se excreta por orina en forma de GMMP. El GMMP excretado en la bilis se escinde por la flora intestinal. El ácido micofenólico, como resultado de esta desconjugación, puede ser reabsorbido. Aproximadamente entre 6 y 8 horas después de la administración de Mifortik, puede alcanzarse un segundo pico de concentración de AMM, coincidiendo con la reabsorción del AMM desconjugado. Existe una gran variabilidad en los niveles mínimos del ácido micofenólico, característicos de los medicamentos que contienen ácido micofenólico. Se observan niveles mínimos matutinos elevados (C0 > 10 µg/ml) en aproximadamente el 2 % de los pacientes que recibieron Mifortik. Sin embargo, en todos los estudios, el AUC en estado de equilibrio (0–12 h), que es un indicador de la exposición total, mostró una menor variabilidad que la correspondiente a Ctrough.

Farmacocinética en pacientes con trasplante renal que reciben terapia inmunosupresora básica con ciclosporina en forma de microemulsión

En las siguientes tablas se presentan los valores medios de los parámetros farmacocinéticos del AMM tras la administración oral de Mifortik en pacientes con trasplante renal que reciben terapia inmunosupresora básica con ciclosporina en forma de microemulsión. En el período posoperatorio temprano, los valores medios de AUC y Cmax del AMM fueron aproximadamente la mitad de los valores determinados a los 6 meses después del trasplante.

* Valores medianos.

* Valores medianos.

* Valores medianos.

Insuficiencia renal. La farmacocinética del ácido micofenólico (AM) no se modifica según la función renal. Sin embargo, la exposición al metabolito glucurónico del ácido micofenólico (GMF) aumenta con la disminución de la función renal, siendo aproximadamente 8 veces mayor en caso de anuria. La hemodiálisis no influye sobre el aclaramiento del AM ni del GMF. Las concentraciones de AM libre pueden aumentar considerablemente en la insuficiencia renal. Esto podría estar relacionado con una reducción en la unión del AM a las proteínas plasmáticas en presencia de concentraciones elevadas de urea en sangre.

Insuficiencia hepática. En voluntarios con cirrosis hepática alcohólica no se observó un efecto significativo de las lesiones parenquimatosas existentes sobre los procesos de glucuronidación del AM. El impacto de las enfermedades hepáticas sobre este proceso puede depender de la enfermedad específica. No obstante, las enfermedades hepáticas asociadas con el sistema biliar, como la cirrosis biliar primaria, podrían tener un efecto diferente.

Niños y adolescentes. La experiencia con el uso de Myfortic en el tratamiento de niños y adolescentes es limitada. En la tabla 3 anterior se muestran los valores medios de los parámetros farmacocinéticos del AM en niños (5-16 años) con trasplante renal estable, que recibían terapia inmunosupresora de base con ciclosporina. Los valores medios del AUC del AM con una dosis de 450 mg/m² fueron similares a los observados en adultos con la dosis habitual de Myfortic de 720 mg. El valor medio del aclaramiento aparente del AM fue de 6,7 l/h/m².

Sexo. No se han detectado diferencias clínicamente relevantes entre los parámetros farmacocinéticos según el sexo de los pacientes.

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética en pacientes de edad avanzada no ha sido estudiada oficialmente. La exposición al ácido micofenólico probablemente no cambia de forma clínicamente significativa con la edad.

Características clínicas.

Indicaciones.

Myporitic está indicado en combinación con ciclosporina (en forma de microemulsión) y corticosteroides para la prevención del rechazo agudo del trasplante en pacientes con trasplantes renales alogénicos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al micofenolato sódico, micofenolato mofetilo, lactosa, galactosa o a cualquier otro componente del medicamento.

Myporitic está contraindicado durante el embarazo debido al potencial mutagénico y teratogénico del medicamento. Debe utilizarse un tratamiento alternativo para prevenir el rechazo del trasplante.

Periodo de lactancia.

Myporitic está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia.

Para evitar su uso no deseado durante el embarazo, Myporitic está contraindicado en mujeres que no hayan presentado los resultados de una prueba de embarazo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto del medicamento sobre otras sustancias

En estudios clínicos, Myporitic se ha utilizado en combinación con los siguientes medicamentos: inmunoglobulina antilinfocítica, basiliximab, ciclosporina en forma de microemulsión y corticosteroides.

No se han estudiado la eficacia ni la seguridad del uso de Myporitic con otros inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus).

No se recomienda el uso simultáneo de Myporitic con azatioprina, ya que ambos medicamentos pueden provocar aplasia de la médula ósea.

Medicamentos gastroprotectores

Antiácidos que contienen magnesio o hidróxido de aluminio

Se ha demostrado que la administración simultánea de Myporitic con una dosis única de antiácidos que contienen magnesio y aluminio reduce en un 37 % el AUC del ácido micofenólico (AMF) y en un 25 % la concentración máxima del AMF. Los antiácidos que contienen magnesio y aluminio pueden administrarse ocasionalmente para tratar episodios aislados de dispepsia. Sin embargo, no se recomienda el uso crónico y diario de antiácidos que contengan magnesio y aluminio junto con Myporitic debido al riesgo de reducción de la exposición al ácido micofenólico y disminución de la eficacia.

Inhibidores de la bomba de protones

En voluntarios sanos, la administración simultánea de Myporitic con 40 mg de pantoprazol dos veces al día durante cuatro días previos no produjo cambios en la farmacocinética del AMF. No existen datos sobre otros inhibidores de la bomba de protones administrados en dosis altas.

Colestiramina y medicamentos que se unen a ácidos biliares

Debido a su capacidad de bloquear la absorción intestinal primaria y la circulación enterohepática de medicamentos, la colestiramina puede reducir la biodisponibilidad del AMF. La administración simultánea de colestiramina u otros medicamentos que afectan la circulación enterohepática, como los antibióticos, podría disminuir la eficacia de Myporitic y por lo tanto debe ir acompañada de un monitoreo cuidadoso de los niveles de AMF. No se han realizado estudios con antibióticos.

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente medicamentos u otros tratamientos que puedan unirse a ácidos biliares, como secuestrantes de ácidos biliares u formas orales de carbón activado, debido al riesgo potencial de reducción de la exposición al ácido micofenólico y la consiguiente disminución de la eficacia de Myporitic.

Tacrolimus

En un estudio cruzado con pacientes que recibieron trasplante renal de mantenimiento, se evaluó la farmacocinética del AMF y del glucurónido del ácido micofenólico (GAMF) en estado estacionario durante el tratamiento con ciclosporina y tacrolimus. El valor medio del AUC del AMF fue un 19 % mayor (IC del 90 %: -3, +47), mientras que la Cmax fue aproximadamente un 20 % menor con tacrolimus en comparación con ciclosporina. Además, el AUC del GAMF (IC del 90 %: 16, 42) fue aproximadamente un 30 % menor durante el tratamiento con tacrolimus en comparación con ciclosporina. Asimismo, la variabilidad del AUC del ácido micofenólico en un mismo paciente se duplicó al pasar de ciclosporina a tacrolimus. Los médicos deben tener en cuenta el aumento tanto del AUC como de la variabilidad, y la ajuste posológico de Myporitic debe determinarse según la situación clínica. Al cambiar a otro inhibidor de la calcineurina, debe realizarse un monitoreo clínico cuidadoso.

Al pasar de la combinación ciclosporina y Myporitic a tacrolimus y Myporitic, deben controlarse los niveles de AMF y ajustarse la dosis de Myporitic según sea necesario.

Ciclosporina A. En pacientes con trasplante renal estable y concentraciones estables de Myporitic, la farmacocinética de la ciclosporina no se modifica. Cuando se administra junto con micofenolato mofetilo, se sabe que la ciclosporina reduce la exposición al ácido micofenólico. Cuando se administra junto con Myporitic, la ciclosporina también podría reducir la concentración del ácido micofenólico (aproximadamente un 20 %, extrapolado de datos del micofenolato mofetilo), aunque la magnitud exacta de esta reducción es desconocida, ya que no se ha estudiado dicha interacción. Sin embargo, dado que los estudios de eficacia se realizaron en combinación con ciclosporina, esta interacción no altera la dosis recomendada de Myporitic. En caso de interrupción o suspensión del tratamiento con ciclosporina, la dosis de Myporitic debe reevaluarse según el régimen de terapia inmunosupresora.

Efecto de otras sustancias sobre el medicamento

Aciclovir y ganciclovir

No se ha estudiado el potencial de mielosupresión en pacientes que reciben tanto Myporitic como aciclovir o ganciclovir. Se puede esperar un aumento en los niveles plasmáticos del glucurónido del ácido micofenólico (GAMF) y del aciclovir/ganciclovir cuando se administran simultáneamente, posiblemente debido a la competencia por la vía tubular de secreción. Debe observarse cuidadosamente el estado de los pacientes que reciben estas combinaciones.

Los cambios en la farmacocinética del GAMF probablemente no tengan relevancia clínica en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en caso de alteración de la función renal, existe la posibilidad de aumento en la concentración plasmática del GAMF y del aciclovir/ganciclovir; en tales casos, deben seguirse las recomendaciones de dosificación del aciclovir/ganciclovir y observar cuidadosamente al paciente.

Anticonceptivos orales

Dado que el efecto del tratamiento con Myporitic sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales es desconocido, no puede descartarse un efecto negativo sobre la eficacia de los anticonceptivos orales.

Vacunas vivas atenuadas

No se debe administrar vacunas vivas atenuadas a pacientes con respuesta inmunitaria debilitada. La respuesta humoral a otras vacunas también puede estar suprimida.

Características de uso.

Neoplasias malignas

Los pacientes que reciben una terapia inmunosupresora combinada, incluyendo Myfortic, tienen un riesgo aumentado de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, especialmente de la piel. Existen evidencias adicionales de la acción genotóxica del medicamento Myfortic. Es probable que este riesgo esté relacionado con la intensidad y duración de la terapia inmunosupresora, y no con el uso de una sustancia específica. Para reducir el riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV, utilizando ropa adecuada y protector solar con un alto factor de protección.

Los pacientes que toman Myfortic deben informar al médico sobre cualquier infección, aparición inesperada de hematomas, hemorragias o cualquier otro signo de supresión de la médula ósea.

Infecciones

Los pacientes que reciben inmunodepresores, incluyendo Myfortic, tienen un riesgo aumentado de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), infecciones fatales y sepsis. Entre las infecciones oportunistas se incluyen la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas infecciones frecuentemente están relacionadas con una alta carga inmunosupresora general y pueden provocar consecuencias graves, incluyendo fatales, que los médicos deben considerar en el diagnóstico diferencial en pacientes con inmunidad debilitada y deterioro de la función renal o síntomas neurológicos.

Se han notificado reactivaciones de hepatitis B (HBV) o hepatitis C (HCV) en pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo ácido micofenólico (AMF) y sus derivados (Myfortic). Se recomienda monitorear a los pacientes infectados por signos clínicos y de laboratorio de actividad de HBV o HCV.

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), a veces con desenlace fatal, en pacientes que recibieron derivados del ácido micofenólico, incluyendo micofenolato mofetilo y Myfortic. La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una infección oportunista del sistema nervioso central causada por el virus JC. La enfermedad subyacente, el uso simultáneo de otros inmunodepresores y el largo período latente de la encefalopatía dificultan la evaluación de una relación causal, pero no se puede excluir la posible participación del ácido micofenólico en la patogénesis de este estado. Los médicos deben considerar la leucoencefalopatía multifocal progresiva en el diagnóstico diferencial en pacientes con inmunidad disminuida y síntomas neurológicos.

La nefropatía asociada al poliomavirus (NAPV), especialmente debido a infección por el virus BK, debe incluirse en el diagnóstico diferencial de pacientes con inmunodepresión y deterioro de la función renal.

El ácido micofenólico ejerce un efecto citostático sobre los linfocitos B y T, por lo que puede aumentar la gravedad de la COVID-19. Por tanto, se debe considerar la necesidad de adoptar medidas clínicas adecuadas.

Vacunación

Se debe advertir a los pacientes de que durante el tratamiento con AMF la vacunación puede ser menos eficaz y que deben evitarse las vacunas vivas atenuadas. La vacunación contra la gripe puede ser útil. Esta cuestión debe coordinarse con las recomendaciones nacionales sobre vacunación contra la gripe.

Trastornos gastrointestinales

Dado que los derivados del AMF frecuentemente causan efectos adversos gastrointestinales, incluyendo casos infrecuentes de úlceras gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales y perforaciones, se debe tener precaución al prescribir Myfortic a pacientes con enfermedad gastrointestinal grave preexistente.

Trastornos sanguíneos

En pacientes que toman Myfortic, se deben controlar regularmente los trastornos sanguíneos (por ejemplo, neutropenia o anemia), que pueden estar relacionados directamente con el AMF, con la terapia concomitante, con infecciones virales o con una combinación de estas causas.

Los pacientes que toman Myfortic deben realizarse un hemograma completo semanalmente durante el primer mes, dos veces al mes durante el segundo y tercer mes de tratamiento, y luego mensualmente durante el primer año. En caso de desarrollar discrasia sanguínea (neutropenia con un recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 × 10³/μL o anemia), es conveniente interrumpir o suspender el tratamiento con Myfortic.

Se han notificado casos de aplasia eritroide completa (AEC) en pacientes que recibieron derivados del AMF (incluyendo micofenolato mofetilo y micofenolato sódico) en combinación con otros inmunodepresores (ver sección «Reacciones adversas»). El mecanismo de inducción de AEC por los derivados del AMF es desconocido. La AEC puede ser reversible con la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Con el fin de minimizar el riesgo de rechazo del trasplante, los cambios en la terapia con Myfortic deben realizarse con un control adecuado del estado del receptor del trasplante.

Se debe instruir a los pacientes que reciben Myfortic sobre la necesidad de informar inmediatamente al médico sobre cualquier signo de infección, moretones inexplicables, hemorragias o cualquier otro síntoma de supresión de la médula ósea.

Myfortic contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

El medicamento Myfortic, comprimidos recubiertos con película, de liberación intestinal, 180 mg, contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido y se considera prácticamente libre de sodio.

El medicamento Myfortic, comprimidos recubiertos con película, de liberación intestinal, 360 mg, contiene 26 mg de sodio por comprimido, lo que representa el 1,3 % del consumo diario máximo recomendado de sodio por la OMS para adultos (2 g).

Se han notificado casos de hipogammaglobulinemia asociada con infecciones recurrentes en pacientes que recibieron Myfortic en combinación con otros inmunodepresores. En algunos de estos casos, el cambio de los derivados del ácido micofenólico (AMF) a un inmunodepresor alternativo condujo a la normalización de los niveles séricos de IgG. En pacientes que toman Myfortic y que desarrollan infecciones recurrentes, se deben medir los inmunoglobulinas séricas. En caso de hipogammaglobulinemia persistente y clínicamente significativa, se deben considerar medidas clínicas adecuadas, teniendo en cuenta el fuerte efecto citostático del ácido micofenólico sobre los linfocitos T y B.

Se han notificado casos de enfermedad bronquiectásica en pacientes que recibieron Myfortic en combinación con otros inmunodepresores. En algunos casos, al sustituir el derivado del ácido micofenólico por otro fármaco inmunosupresor, se observó una mejoría de los síntomas respiratorios. El riesgo de bronquiectasias puede estar relacionado con la hipogammaglobulinemia o con un efecto directo sobre los pulmones. También se han notificado casos de enfermedades pulmonares intersticiales. Se recomienda evaluar a los pacientes con síntomas pulmonares persistentes, como tos y disnea, ante cualquier indicio de enfermedad pulmonar intersticial.

No se recomienda el uso simultáneo de Myfortic con azatioprina, ya que no se ha estudiado la administración conjunta de estos medicamentos.

El ácido micofenólico (en forma de sal sódica) y el micofenolato mofetilo no deben intercambiarse entre sí debido a sus diferentes perfiles farmacocinéticos.

La administración simultánea de Myfortic con medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática, como la colestiramina o el carbón activado, puede provocar una exposición sistémica subterapéutica al AMF y una disminución de la eficacia.

Pacientes con deficiencia hereditaria rara de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa

Myfortic es un inhibidor de la inosin monofosfato deshidrogenasa, por lo que teóricamente no debe administrarse a pacientes con deficiencia hereditaria rara de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa, como el síndrome de Lesch-Nyhan o Kelly-Seymour.

Mujeres en edad fértil, embarazadas y mujeres que amamantan

El uso del medicamento Myfortic está asociado con un riesgo aumentado de pérdida del embarazo, incluyendo abortos espontáneos y malformaciones congénitas. No se debe iniciar la terapia con Myfortic en mujeres en edad fértil hasta obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Myfortic está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz antes de iniciar la terapia con Myfortic, durante el tratamiento y durante al menos seis semanas después de suspenderlo.

Medidas adicionales de seguridad

Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento ni durante al menos 6 semanas después de suspender el micofenolato. Los hombres no deben donar esperma durante el tratamiento ni al menos durante 90 días después de suspender el micofenolato.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El micofenolato es un teratógeno humano potente.

El uso del medicamento Myfortic durante el embarazo está contraindicado; solo puede administrarse si se utiliza un método anticonceptivo confiable. Como regla general, se recomienda comenzar el tratamiento con Myfortic en mujeres en edad fértil solo tras obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo (determinación del contenido de gonadotropina coriónica humana beta en suero o orina con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) antes de iniciar el tratamiento; se debe realizar una segunda prueba entre 8 y 10 días después de la primera y justo antes de comenzar el tratamiento con Myfortic. Las pruebas de embarazo también deben repetirse durante las visitas programadas o según necesidad clínica (por ejemplo, tras cualquier interrupción del método anticonceptivo). Los resultados de todas las pruebas de embarazo deben discutirse con el paciente. Los pacientes deben acudir inmediatamente al médico si se produce un embarazo. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces antes, durante y durante al menos seis semanas después de finalizar el tratamiento con Myfortic debido al potencial mutagénico y teratogénico del medicamento, incluso si la mujer es estéril, salvo que la esterilidad se deba a histerectomía o esterilización (mediante ligadura de ambas trompas uterinas). Si no se elige la abstinencia total de relaciones sexuales, se deben utilizar simultáneamente dos métodos anticonceptivos, incluyendo al menos uno de alta eficacia. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, la paciente debe discutir con el médico la posibilidad de continuar con el embarazo.

Se recomienda a los hombres sexualmente activos el uso de preservativo durante el tratamiento y durante 90 días después de la última dosis de Myfortic. El uso de preservativo se aplica tanto a hombres con potencial reproductivo como a hombres con vasectomía, ya que los riesgos asociados con la transferencia de líquido seminal también afectan a los hombres que han sido sometidos a vasectomía. Además, se recomienda a sus parejas que utilicen métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento del compañero y durante 90 días después de la última dosis de Myfortic.

En la literatura médica se han notificado malformaciones congénitas en el 23–27 % de los nacimientos tras exposición al micofenolato mofetilo durante el embarazo. El riesgo de malformaciones congénitas se estima en aproximadamente el 2 % en la población general y entre el 4 y el 5 % en receptores de trasplantes de órganos sólidos que reciben otros inmunosupresores distintos del micofenolato mofetilo. Se han registrado abortos espontáneos (frecuencia del 45–49 %) en mujeres expuestas a compuestos de ácido micofenólico, principalmente durante el primer trimestre del embarazo.

En la literatura médica, el riesgo de exposición al micofenolato mofetilo se estima entre el 45 y el 49 %, en comparación con un índice del 12 al 33 % en receptores de trasplantes de órganos sólidos que reciben otros inmunosupresores. Dado que el micofenolato mofetilo se convierte en ácido micofenólico tras la administración oral o intravenosa, estos riesgos deben tenerse en cuenta también para el medicamento Myfortic.

Las mujeres y hombres en edad fértil deben ser advertidos antes del inicio del tratamiento sobre el riesgo aumentado de pérdida del embarazo y malformaciones congénitas, y se les debe aconsejar cómo prevenir el embarazo y cómo planificarlo.

Existen datos limitados sobre el uso de Myfortic en mujeres embarazadas. Sin embargo, se han registrado malformaciones congénitas (aproximadamente 23–27 %) en niños cuyas madres fueron tratadas con micofenolato durante el embarazo.

Se han observado malformaciones congénitas, incluyendo múltiples malformaciones, en niños de pacientes que usaron Myfortic en combinación con otros medicamentos inmunosupresores durante el embarazo. Las malformaciones más frecuentemente notificadas incluyen:

• defectos del oído externo (por ejemplo, oído externo o medio anormal o ausente, atresia del conducto auditivo externo);
• malformaciones cardíacas congénitas, como defectos del tabique interauricular y del tabique interventricular;
• malformaciones faciales, como labio leporino, paladar hendido, micrognatia, hipertelorismo orbital;
• anomalías oculares (por ejemplo, coloboma, microftalmia);
• defectos del desarrollo de las extremidades, formas anormales de los dedos (por ejemplo, polidactilia, sindactilia);
• anomalías traqueoesofágicas (por ejemplo, atresia esofágica), hernia congénita del diafragma;
• malformaciones del sistema nervioso, como espina bífida;
• anomalías renales.

Además, se han notificado casos aislados de las siguientes malformaciones:

• microftalismo;
• quiste congénito del plexo coroideo;
• agenesia de la septum pellucidum;
• agenesia del nervio olfatorio.

Los resultados de estudios preclínicos demostraron toxicidad reproductiva en animales.

Lactancia

Estudios en ratas mostraron que el micofenolato mofetilo se excreta en la leche materna. Sin embargo, se desconoce si Myfortic penetra en la leche materna humana. Debido al riesgo de reacciones adversas graves por el ácido micofenólico en lactantes amamantados, Myfortic está contraindicado en mujeres que amamantan debido al riesgo de reacciones adversas graves en niños lactantes. Se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con Myfortic y durante 6 meses después de finalizar la terapia.

Fertilidad

No existen estudios específicos sobre la evaluación del efecto de Myfortic sobre la fertilidad en humanos. En estudios en ratas macho y hembra no se observó efecto con dosis de 40 mg/kg y 20 mg/kg, respectivamente.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

No existen estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar otros mecanismos. El mecanismo de acción de Myfortic, el perfil farmacodinámico y los efectos adversos notificados indican una baja probabilidad de tal efecto.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Myfortic debe iniciarse y administrarse únicamente por especialistas cualificados en trasplante.

La terapia con Myfortic debe iniciarse dentro de las 48 horas posteriores al trasplante. La dosis recomendada es de 720 mg (4 comprimidos de 180 mg o 2 comprimidos de 360 mg) dos veces al día (dosis diaria: 1440 mg). Esta dosis de ácido micofenólico sódico equivale a 1 g de micofenolato mofetilo dos veces al día (dosis diaria: 2 g), según el contenido de ácido micofenólico.

En pacientes de novo, la administración de Myfortic debe iniciarse dentro de las 72 horas posteriores al trasplante.

Myfortic puede administrarse con independencia de las comidas. Los pacientes pueden elegir cualquiera de estas opciones, pero deben seguir siempre la misma elección.

Para mantener la integridad del recubrimiento entérico, los comprimidos de Myfortic no deben triturarse.

Cuando sea necesario dividir los comprimidos de Myfortic, debe evitarse la inhalación del polvo o el contacto directo del polvo con la piel o las membranas mucosas.

Si esto ocurre, se debe lavar cuidadosamente la zona con agua y jabón; los ojos deben lavarse con agua limpia. Esto se debe al efecto teratogénico del micofenolato.

Niños y adolescentes

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del uso de Myfortic en niños y adolescentes. Por lo tanto, su uso en niños y adolescentes no puede recomendarse.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes.

La dosis recomendada para pacientes de edad avanzada es de 720 mg dos veces al día.

Uso del medicamento en pacientes con alteración de la función renal

Los pacientes con alteración grave de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 25 ml/min × 1,73 m²) deben vigilarse cuidadosamente; la dosis diaria de Myfortic en estos pacientes no debe exceder los 1440 mg.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con retraso en la función del injerto renal tras el trasplante. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal crónica grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min).

Uso del medicamento en pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con trasplante renal y alteración significativa de la función hepática.

Tratamiento durante el rechazo del trasplante

La reacción de rechazo del trasplante no provoca cambios en la farmacocinética del ácido micofenólico (AMP). No es necesario ajustar la dosis ni interrumpir el tratamiento con Myfortic.

Niños

No existen datos suficientes sobre la seguridad y eficacia de Myfortic en niños. Los datos farmacocinéticos en niños con trasplante renal son limitados.

Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis intencionada o accidental con Myfortic, aunque no todos los pacientes presentaron reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se presentan son coherentes con el perfil de seguridad conocido de esta clase de compuestos. En caso de sobredosis con Myfortic, puede producirse una supresión inmunitaria excesiva, lo que incrementa la susceptibilidad a infecciones, incluyendo infecciones oportunistas, enfermedades infecciosas con desenlace letal y sepsis. En caso de displasias sanguíneas (por ejemplo, neutropenia con un recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 × 10²³/l o anemia), puede ser conveniente la suspensión temporal o la interrupción del tratamiento con Myfortic.

Aunque la diálisis puede utilizarse para eliminar el metabolito inactivo de la AMP conjugada con glucurónido (GMPC), no es capaz de eliminar cantidades clínicamente significativas del componente activo AMP. Esto se debe principalmente al elevado grado de unión de la AMP a las proteínas plasmáticas (97 %). Las sustancias que aumentan la excreción de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden reducir el efecto sistémico de la AMP al interferir con el reciclaje enterohepático de la AMP.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas indicadas a continuación se observaron durante dos estudios clínicos controlados con Mifortic o micofenolato mofetilo (asignación aleatoria 1:1) en combinación con ciclosporina en forma de microemulsión y corticosteroides, en los que participaron 423 pacientes previamente no tratados y 322 pacientes que recibían terapia de mantenimiento (más de 6 meses tras el trasplante).

Las reacciones adversas más frecuentes son leucopenia (19,2 %) y diarrea (23,5 %).

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada suelen tener un riesgo aumentado de reacciones adversas a medicamentos debido a la inmunosupresión.

Neoplasias malignas

Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora combinada, incluyendo Mifortic, tienen un riesgo aumentado de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente en la piel. Trastornos linfoproliferativos o linfomas se desarrollaron en 2 pacientes de novo (0,9 %) y en 2 pacientes en terapia de mantenimiento (1,3 %) que recibieron Mifortic durante hasta 1 año; carcinomas no melanocíticos de la piel ocurrieron en 0,9 % de los pacientes de novo y en 1,8 % de los pacientes en terapia de mantenimiento que recibieron Mifortic durante hasta 1 año; otros tipos de neoplasias malignas ocurrieron en 0,5 % de los pacientes de novo y en 0,6 % de los pacientes en terapia de mantenimiento.

Infecciones oportunistas

Todos los pacientes trasplantados tienen un riesgo aumentado de desarrollar infecciones oportunistas, siendo el riesgo mayor con un alto grado de inmunosupresión. Entre las infecciones oportunistas más comunes en pacientes de novo con trasplante renal que recibieron Mifortic junto con otros inmunosupresores en estudios clínicos controlados de 1 año de duración, se incluyen citomegalovirus (CMV), candidiasis y herpes simple. La infección por CMV (confirmada por serología, viremia o datos clínicos) se observó en 21,6 % de los pacientes de novo y en 1,9 % de los pacientes con trasplante renal en terapia de mantenimiento.

Otras reacciones adversas al medicamento

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas posiblemente o probablemente relacionadas con Mifortic, notificadas durante estudios clínicos controlados en ≥ 10 % o entre 1 y < 10 % de los pacientes tras el trasplante renal que recibieron Mifortic junto con ciclosporina en forma de microemulsión y corticosteroides a una dosis de 1440 mg/día durante 12 meses. Las reacciones adversas se agrupan según las clases de sistemas orgánicos de MedDRA.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utilizaron los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000).

Alteraciones del sistema cardiaco: poco frecuentes – taquicardia; poco frecuentes – edema pulmonar*, extrasístoles ventriculares*.

Alteraciones vasculares: muy frecuentes – hipertensión, hipotensión; frecuentes – empeoramiento de la hipertensión.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – leucopenia (19,2 %); frecuentes – anemia, trombocitopenia; poco frecuentes – linfopenia*, neutropenia*, linfadenopatía*, linfocelo*.

Alteraciones del sistema nervioso: frecuentes – mareo, cefalea; poco frecuentes – temblor.

Alteraciones oculares: poco frecuentes – conjuntivitis*, visión borrosa*.

Alteraciones del aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes – tos, disnea, disnea con esfuerzo físico; poco frecuentes – enfermedades intersticiales pulmonares, incluyendo fibrosis pulmonar letal, hiperemia pulmonar*, dificultad respiratoria grave*, edema pulmonar*. Se han notificado casos aislados de congestión pulmonar y sibilancias.

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea (23,5 %); frecuentes – distensión abdominal, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, meteorismo, gastritis, evacuaciones líquidas, náuseas, vómitos; poco frecuentes – dolor abdominal, hemorragias gastrointestinales, eructos, mal olor de aliento*, obstrucción intestinal*, úlceras labiales*, esofagitis*, subíleo*, cambio de color de la lengua*, sequedad bucal*, enfermedad por reflujo gastroesofágico*, gingivitis hipertrófica*, obstrucción de la glándula parótida*, úlcera péptica*, hiperplasia gingival*, peritonitis*.

Alteraciones renales y del sistema urinario: frecuentes – aumento de la creatinina en sangre; poco frecuentes – hematuria*, necrosis tubular renal*, complicaciones urinarias.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – equimosis, acné; poco frecuentes – alopecia; raras – erupciones cutáneas.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y de tejidos conectivos: frecuentes – artralgia, astenia, mialgia; poco frecuentes – artritis*, dolor de espalda*, calambres musculares.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – hipocalcemia, hipokalemia, hiperuricemia; frecuentes – hiperkalemia, hipomagnesemia; poco frecuentes – anorexia, hiperlipidemia, diabetes mellitus*, hipercolesterolemia*, hipofosfatemia.

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones virales, bacterianas y fúngicas (hasta 22,1 %), tales como infecciones del tracto urinario, herpes zóster, candidiasis oral, sinusitis, gastroenteritis, herpes simple, nasofaringitis; frecuentes – infecciones de las vías respiratorias superiores, neumonía; poco frecuentes – infección de herida, sepsis*, osteomielitis*.

Tumores benignos, malignos y formaciones de etiología desconocida (incluyendo quistes y pólipos): poco frecuentes – papilomas cutáneos*, carcinoma basocelular*, sarcoma de Kaposi*, trastornos linfoproliferativos, carcinoma de células escamosas*.

Alteraciones sistémicas y reacciones en el lugar de administración: frecuentes – fatiga, edema periférico, hipertermia; poco frecuentes – síntomas tipo gripe, edema de extremidades inferiores*, dolor, entumecimiento*, debilidad*, sed*.

Alteraciones hepatobiliares: frecuentes – alteraciones en los parámetros de función hepática.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – impotencia*.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones relacionadas con procedimientos: poco frecuentes – contusión*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – ansiedad; poco frecuentes – sueños patológicos*, alucinaciones*, insomnio*.

* Alteraciones notificadas únicamente en un solo paciente (de 372).

Nota: los pacientes con trasplante renal recibieron 1440 mg de Mifortic diariamente durante un período de hasta un año. Se observó un perfil similar en pacientes de novo y en pacientes en tratamiento de mantenimiento tras el trasplante, aunque se observó una tendencia a una frecuencia más baja en los pacientes en tratamiento de mantenimiento.

Según datos de vigilancia poscomercialización, se ha establecido que la erupción cutánea y la agranulocitosis son reacciones adversas al medicamento.

Efectos adversos relacionados con el efecto de clase de los derivados del ácido micofenólico: colitis, esofagitis (incluyendo colitis y esofagitis por CMV), gastritis por CMV, pancreatitis, perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica o duodenal, obstrucción intestinal, infecciones graves, a veces potencialmente mortales, incluyendo meningitis, endocarditis infecciosa, tuberculosis y micobacteriosis atípica, nefropatía asociada al poliomavirus (NPV), especialmente por infección con el virus BK, casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), a veces con desenlace fatal, agranulocitosis, neutropenia, pancitopenia. Se han notificado casos de aplasia eritroide pura (PRCA) en pacientes que recibieron derivados del AMF en combinación con otros inmunosupresores (ver sección «Instrucciones de uso»).

Embarazo: se han registrado casos de aborto espontáneo en pacientes expuestos a micofenolato, principalmente durante el primer trimestre del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Alteraciones sistémicas y cambios en el lugar de administración: síndrome inflamatorio agudo asociado a inhibidores de la síntesis de novo de purinas de novo.

Anomalías congénitas, familiares y trastornos genéticos: se han observado malformaciones congénitas en hijos de pacientes que recibieron micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores durante el período poscomercialización (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Alteraciones del sistema inmunitario: en pacientes que recibieron Mifortic en combinación con otros inmunosupresores se ha notificado hipogammaglobulinemia.

Alteraciones respiratorias, del tórax y del mediastino: existen notificaciones aisladas de enfermedades intersticiales pulmonares en pacientes tratados con Mifortic en combinación con otros inmunosupresores. También se han notificado casos de enfermedad bronquiectásica.

Se han observado casos aislados de morfología anormal de neutrófilos, incluyendo la anomalía adquirida de Pelger-Huët, en pacientes que recibieron derivados del ácido micofenólico. Estos cambios no están relacionados con alteración de la función de los neutrófilos. Estos cambios pueden indicar un «desplazamiento a la izquierda» en la madurez de los neutrófilos en estudios hematológicos, lo que podría interpretarse erróneamente como signo de infección en pacientes inmunosuprimidos que reciben Mifortic.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la humedad. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 12 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Lek Pharmaceuticals d.d., unidad de producción Lendava / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (envasado primario, envasado secundario, liberación del lote).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Trimlini 2D, Lendava, 9220, Eslovenia / Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.