Metotab

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE METOTAB (METOTAB)

Composizione:

Principio attivo: methotrexate;

1 compressa contiene 2,5 mg, 7,5 mg o 10 mg di metotrexato (sotto forma di metotrexato dinatrio);

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Metotab 2,5 mg: compresse gialle, rotonde, biconvesse; sono ammessi puntini.

Scritta: 2,5.

Metotab 7,5 mg: compresse gialle, rotonde, biconvesse; sono ammessi puntini.

Scritta: 7,5.

Metotab 10 mg: compresse gialle, rotonde, biconvesse con linea di frattura; sono ammessi puntini. Scritta: 10.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico.

Codice ATC L01B A01.

Agenti antineoplastici. Immunosoppressori, altri immunosoppressori. Codice ATC L04A X03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Metotrexato è un derivato dell'acido folico, appartenente alla classe degli agenti citotossici degli antimetaboliti. Agisce durante la fase S del ciclo cellulare ed esercita un'inibizione competitiva sull'enzima diidrofolato reduttasi, impedendo così la riduzione del diidrofolato a tetraidrofolato, necessario per la sintesi del DNA e la replicazione cellulare. I tessuti con rapida proliferazione, come i tumori maligni, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale, nonché le cellule della vescica urinaria, sono generalmente più sensibili al metotrexato. Poiché la proliferazione dei tessuti neoplastici è più rapida rispetto a quella dei tessuti normali, il metotrexato può interferire con lo sviluppo delle cellule tumorali senza causare danni irreversibili ai tessuti sani.

Il meccanismo d'azione del metotrexato nelle malattie reumatoidi non è noto; probabilmente agisce influenzando le funzioni immunitarie. Sono necessari ulteriori studi sull'effetto del metotrexato sul sistema immunitario in relazione all'immunopatogenesi del reumatismo.

Nel caso del psoriasi, la velocità di replicazione delle cellule epiteliali cutanee è significativamente superiore alla norma. Questa differenza nella velocità di proliferazione rappresenta la base per l'uso del metotrexato nel controllo del processo psoriasico.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, Metotab viene rapidamente assorbito con una biodisponibilità elevata (80-100%). Dopo l'assunzione di una dose di 2 × 2,5 mg, la concentrazione massima di metotrexato nel plasma (Cmax) viene raggiunta in media dopo 0,83 ore ed è pari a circa 170 ng/ml.

Circa il 50% del metotrexato si lega alle proteine plasmatiche. Dopo la distribuzione, il farmaco si accumula principalmente nel fegato, nei reni e nella milza sotto forma di poliglutammati, che possono persistere per settimane o mesi. Quando somministrato in basse dosi, solo una quantità minima di metotrexato penetra nel liquido cerebrospinale. Il periodo terminale di emivita del metotrexato varia da 3 a 17 ore, con una media di 6-7 ore. In pazienti con un terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico, ascite), l'emivita del metotrexato può essere fino a 4 volte maggiore. Circa il 10% della dose assunta viene metabolizzato nel fegato. Il principale metabolita del metotrexato è il 7-idrossimetotrexato. Il metotrexato viene escreto principalmente immodificato dai reni (attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva nei tubuli prossimali). Circa il 5-20% del metotrexato e l'1-5% del 7-idrossimetotrexato vengono eliminati attraverso la bile. È presente una marcata ricircolazione enteropatica del metotrexato.

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'eliminazione del metotrexato avviene in modo significativamente più lento. Non è noto se un'alterazione della funzionalità epatica influisca sull'eliminazione del metotrexato.

Esiste una notevole variabilità interindividuale e intra-individuale, specialmente in caso di somministrazione ripetuta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Artrite reumatoide in forma attiva in adulti ai quali è indicato il trattamento con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD).

Forme gravi ed estese di psoriasi vulgaris, specialmente di tipo a placche, in adulti in cui la terapia tradizionale, come fototerapia, terapia PUVA e retinoidi, si è dimostrata inefficace.

Terapia di mantenimento della leucemia linfoblastica acuta.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metotrexato o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Malattie epatiche associate ad abuso cronico di alcol e gravi alterazioni della funzionalità epatica (livello di bilirubina > 85,5 µmol/l).
• Abuso di alcol.
• Insufficienza epatica.
• Alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min).
• Preesistenti alterazioni del sistema emopoietico (in particolare ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave).
• Alterazioni ematiche anamnestiche.
• Infezioni gravi, acute o croniche (ad esempio tubercolosi o HIV), stati di immunodeficienza.
• Stomatite, ulcere della cavità orale o del tratto gastrointestinale.
• Gravidanza o allattamento al seno.
• Vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con metotrexato.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Agenti anestetici a base di ossido di azoto possono potenziare l'effetto del metotrexato sul metabolismo dell'acido folico, con conseguente soppressione imprevedibile e grave della funzionalità del midollo osseo e stomatite. Per ridurre l'intensità di tali effetti è necessaria la somministrazione di folinato di calcio.

Alcol, farmaci epatotossici ed ematotossici

Il rischio di epatotossicità del metotrexato aumenta in caso di assunzione regolare di alcol o di terapia concomitante con altri farmaci epatotossici. È necessaria particolare cautela quando si somministra metotrexato a pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci epato- ed ematotossici (ad esempio leflunomide, metamizolo). La terapia combinata con metotrexato e retinoidi, come acitretina o etretinato, aumenta il rischio di epatotossicità. Nella terapia combinata con metotrexato e leflunomide aumenta la frequenza di pancitopenia ed effetti epatotossici.

Antibiotici per uso orale

Gli antibiotici per uso orale (in particolare tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici a largo spettro non assorbiti) possono influenzare la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale o il metabolismo batterico.

Antibiotici

Antibiotici come penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina possono occasionalmente ridurre il clearance renale del metotrexato, determinando un aumento della sua concentrazione nel siero e un potenziamento della tossicità sul sistema emopoietico e sul tratto gastrointestinale.

Farmaci con elevato grado di legame alle proteine plasmatiche

Il metotrexato si lega alle proteine plasmatiche ed è suscettibile di essere dislocato da altri farmaci che si legano alle proteine, come salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfonamidi, difenilidantoina, tetracicline, farmaci anticonvulsivanti, cloramfenicolo e acido paraamminobenzoico, nonché da farmaci antinfiammatori acidi, il cui uso concomitante può causare un aumento della tossicità.

Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

Probenecid, acidi organici deboli (ad esempio diuretici ad ansa) e pirazoli (fenilbutazone) possono rallentare l'escrezione del metotrexato, aumentandone la concentrazione nel siero e potenziando la tossicità ematologica. Il rischio di effetti tossici aumenta anche con l'uso combinato di metotrexato a basse dosi e FANS o salicilati. I FANS devono essere usati con cautela entro 24 ore dalla somministrazione del metotrexato, poiché in questo periodo il livello plasmatico del metotrexato può aumentare, causando un incremento della tossicità. Studi sugli animali hanno mostrato che i FANS, inclusa l'acido salicilico, riducono la secrezione tubulare del metotrexato e ne potenziano l'effetto tossico. Tuttavia, negli studi clinici in cui i FANS e l'acido salicilico sono stati usati come terapia concomitante nel trattamento dell'artrite reumatoide, non è stato osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse. Tali farmaci possono essere continuati o usati come parte della terapia combinata per l'artrite reumatoide insieme al metotrexato, ma solo sotto stretto controllo medico.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di FANS e metotrexato, poiché sono stati segnalati effetti avversi gravi come grave soppressione improvvisa del midollo osseo, anemia aplastica e tossicità gastrointestinale, e in alcuni casi anche decessi.

Farmaci che agiscono negativamente sul midollo osseo

Nella terapia concomitante con farmaci che possono causare effetti collaterali sul midollo osseo (ad esempio sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), si deve considerare la possibilità di alterazioni ematologiche più marcate. Pirimetamina o co-trimoxazolo, usati in combinazione con metotrexato, possono causare pancitopenia, probabilmente a causa dell'inibizione additiva della diidrofolato reduttasi indotta da queste sostanze e dal metotrexato.

Farmaci che causano carenza di folati

Nella terapia concomitante con farmaci che causano carenza di folati (ad esempio sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo), l'effetto tossico del metotrexato può essere potenziato. È necessaria particolare cautela anche nel trattamento di pazienti con carenza preesistente di acido folico.

Prodotti contenenti acido folico o acido folinico

Integratori vitaminici o altri farmaci contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l'efficacia del metotrexato.

Altri farmaci antireumatici

Nell'uso combinato con altri farmaci antireumatici (ad esempio sali d'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina) la tossicità del metotrexato di solito non aumenta.

Sulfasalazina

Sebbene l'uso combinato con sulfasalazina possa potenziare l'effetto del metotrexato a causa dell'inibizione della sintesi di acido folico da parte della sulfasalazina (con conseguente aumento della frequenza di effetti collaterali), tale interazione è stata osservata solo occasionalmente in alcuni studi clinici.

Mercaptopurina

Il metotrexato aumenta il livello plasmatico di mercaptopurina, probabilmente rallentandone il metabolismo. L'uso concomitante di metotrexato e mercaptopurina può richiedere un aggiustamento della dose.

Inibitori della pompa protonica

L'uso concomitante di metotrexato e inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo o pantoprazolo) può determinare interazioni. L'omeprazolo può ridurre il clearance renale del metotrexato, mentre il pantoprazolo può inibire l'eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato, con un caso riportato di mialgia e tremore. Si deve considerare l'interazione farmacocinetica tra metotrexato e flucloxacillina (con riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del metotrexato), anticonvulsivanti (riduzione della concentrazione ematica di metotrexato). Dopo somministrazione di metotrexato insieme a oxacillina e omeprazolo, in alcuni casi si è osservato un marcato aumento della concentrazione di metotrexato nel siero. Sono state segnalate interazioni tra leflunomide e metotrexato (con sviluppo di cirrosi epatica, infezioni muscoloscheletriche e riduzione del numero di piastrine).

È necessario usare con cautela il metotrexato in combinazione con immunomodulatori durante interventi ortopedici, quando aumenta la vulnerabilità alle infezioni.

Salicilati, fenilbutazone, fenitoina, barbiturici, tranquillanti, contraccettivi orali, tetracicline, derivati dell'amidopirina, sulfonamidi e acido paraamminobenzoico possono dislocare il metotrexato dal legame con l'albumina sierica, aumentandone la biodisponibilità (aumento indiretto della dose).

La colestiramina può potenziare l'eliminazione extrarenale del metotrexato interferendo con la circolazione enteroepatica. Durante radioterapia in pazienti in trattamento con metotrexato, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Nell'uso concomitante con altri citostatici, il clearance del metotrexato può ridursi.

Complessi vitaminici e preparati orali di ferro contenenti acido folico possono modificare la risposta dell'organismo al trattamento con metotrexato.

Citostatici

Il clearance del metotrexato può ridursi quando somministrato in combinazione con citostatici. Il metotrexato può aumentare il tempo di dimezzamento del 5-fluorouracile.

Teofillina

Il metotrexato può ridurre il clearance della teofillina; pertanto è necessario monitorare i livelli di teofillina quando somministrata contemporaneamente al metotrexato.

Bevande contenenti caffeina e teofillina

Si raccomanda di evitare un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bevande fredde contenenti caffeina, tè nero) durante il trattamento con metotrexato, poiché ciò potrebbe ridurre l'efficacia del metotrexato a causa dell'interazione tra metotrexato e metixantina sui recettori dell'adenosina.

Citarabina

Sono stati riportati casi di gravi disturbi neurologici, dal mal di testa alla paralisi, fino a episodi simili a ictus, soprattutto in bambini e adolescenti in trattamento con metotrexato in combinazione con citarabina.

Nella somministrazione concomitante con metotrexato, l'L-asparaginasi blocca l'azione di quest'ultimo.

In singoli casi, i corticosteroidi hanno causato varicella zoster generalizzata in pazienti con varicella zoster o nevralgia post-erpetica in terapia concomitante con metotrexato.

L'amiodarone ha causato formazione di ulcere cutanee in pazienti in trattamento con metotrexato per psoriasi. In alcuni pazienti con psoriasi trattati con metotrexato in combinazione con terapia PUVA, è stato segnalato cancro della pelle. Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di massa eritrocitaria e metotrexato a causa dell'aumento della tossicità per concentrazioni ematiche elevate e prolungate di metotrexato. È stato dimostrato che la somministrazione concomitante di levetiracetam e metotrexato riduce il clearance di quest'ultimo, portando a un aumento o prolungamento della concentrazione ematica fino a livelli potenzialmente tossici. Nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con questi due farmaci, è necessario monitorare attentamente i livelli di metotrexato e levetiracetam. Sono stati osservati soppressione del midollo osseo e riduzione dei livelli di folati con l'uso concomitante di triamterene e metotrexato.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con metotrexato deve essere effettuato sotto la supervisione di medici oncologi, dermatologi o reumatologi qualificati, esperti nell'uso di agenti chemioterapici e consapevoli dei possibili rischi legati all'uso del metotrexato. Il paziente deve essere informato chiaramente che il farmaco deve essere assunto una volta alla settimana. Il medico deve indicare sulla ricetta il giorno della settimana in cui assumere il farmaco. Il paziente deve essere avvertito dell'importanza di assumere il farmaco una volta alla settimana e del fatto che un uso errato (quotidiano) può causare reazioni tossiche gravi.

Tossicità

Durante la terapia con metotrexato è necessario un attento monitoraggio dei pazienti da parte di medici qualificati esperti nell'uso della terapia antimetabolica, al fine di rilevare tempestivamente segni di possibili effetti tossici e reazioni avverse. Data la possibilità di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, i pazienti devono essere informati dettagliatamente sui possibili complicanze e sulle misure precauzionali raccomandate. Tuttavia, dosi superiori a 20 mg/settimana possono essere associate a un aumento significativo della tossicità, in particolare alla soppressione del midollo osseo. L'interruzione del metotrexato non sempre determina la completa regressione delle reazioni avverse. Condizione indispensabile per il trattamento con metotrexato è la determinazione del livello di metotrexato nel siero ematico. Nei pazienti con accumulo patologico di liquidi nelle cavità corporee («terzo spazio»), come ascite o versamento pleurico, il tempo di dimezzamento del metotrexato nel plasma è più lungo e può portare a tossicità inattesa. Se possibile, l'accumulo di liquidi deve essere eliminato mediante puntura prima dell'inizio della terapia con metotrexato.

Sangue e sistema linfatico

Il metotrexato può inibire l'ematopoiesi, causando anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia.

I primi segni di queste complicanze potenzialmente letali possono essere: febbre, dolore alla gola, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, grave astenia, epistassi ed emorragie cutanee. Nel trattamento delle malattie neoplastiche, la terapia con metotrexato deve proseguire solo se il beneficio atteso supera il rischio di grave mielosoppressione. In particolare, con l'uso prolungato in pazienti anziani è stata osservata anemia megaloblastica. Il metotrexato non deve essere usato in caso di ulcere gastrointestinali o colite ulcerosa (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dopo terapie con farmaci che aumentano la tossicità mielotossica, o dopo radioterapia, compresa quella al midollo osseo, la riserva del midollo osseo si riduce. In questo contesto, la terapia con metotrexato può portare a una maggiore sensibilità del midollo osseo e alla soppressione della sua funzione ematopoietica. Durante un trattamento prolungato con metotrexato è necessaria una biopsia del midollo osseo. L'uso contemporaneo di metotrexato e radioterapia può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli.

Alterazioni del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Durante la radioterapia in pazienti in trattamento con metotrexato, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa. Durante la terapia con alte dosi di metotrexato è stato osservato un sindrome neurologico acuto transitorio, che può manifestarsi con anomalie comportamentali, sintomi sensoriali e motori localizzati (inclusa cecità temporanea) e riflessi anomali. La causa esatta non è stata identificata. Sono stati riportati casi di gravi reazioni neurologiche avverse, da cefalea a paralisi, coma ed episodi di ictus, soprattutto in bambini e adolescenti che assumevano metotrexato in combinazione con citarabina. È necessaria particolare cautela nell'assunzione contemporanea di FANS e metotrexato. Sono stati riportati gravi effetti avversi correlati, inclusi casi letali, come grave e imprevedibile soppressione della funzione del midollo osseo, anemia aplastica e tossicità gastrointestinale, specialmente dopo somministrazione di alte dosi di metotrexato.

Funzione epatica

Poiché il metotrexato ha effetti tossici sul fegato, durante il trattamento non devono essere somministrati altri farmaci epatotossici se non strettamente necessario. È inoltre necessario evitare o limitare fortemente l'assunzione di alcol. È particolarmente importante monitorare i livelli degli enzimi epatici nei pazienti che ricevono terapie concomitanti con altri farmaci epatotossici ed ematotossici (ad esempio leflunomide). Il metotrexato può causare epatite acuta e tossicità epatica cronica potenzialmente letale (fibrosi, cirrosi), ma di solito solo dopo un uso prolungato. È stato spesso osservato un aumento persistente degli enzimi epatici, generalmente transitorio e asintomatico, e non è un segno premonitorio di malattia epatica successiva. La tossicità cronica si manifesta di solito dopo un uso prolungato (generalmente dopo due anni o più) e dopo un dosaggio cumulativo totale non inferiore a 1,5 g. Studi su pazienti con psoriasi mostrano una correlazione tra epatotossicità e dose cumulativa totale, con un aumento della tossicità in caso di abuso di alcol, obesità, diabete ed età avanzata. L'esame istologico del fegato dopo un trattamento prolungato con metotrexato mostra spesso alterazioni. Sono stati riportati casi di fibrosi e cirrosi. L'uso di metotrexato può causare riattivazione dell'epatite B o peggioramento dell'epatite C, talvolta con esito letale. Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B anche dopo l'interruzione della terapia con metotrexato. Pertanto, ai pazienti con epatite B o C in anamnesi devono essere effettuati esami clinici e di laboratorio per valutare l'opportunità della terapia con metotrexato. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con infezioni croniche inattive (ad esempio herpes zoster, tubercolosi) a causa del rischio di riattivazione. È necessaria particolare attenzione nel trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché durante il trattamento con metotrexato, in singoli casi, può svilupparsi cirrosi epatica senza aumento temporaneo dei livelli di transaminasi.

Funzione renale

A causa del ritardo nell'eliminazione del metotrexato, il trattamento di pazienti con alterazioni della funzione renale deve essere effettuato con particolare cautela e con dosi ridotte (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Durante il trattamento con metotrexato, la funzione renale può peggiorare con aumento di alcuni parametri di laboratorio (livelli di creatinina, urea e acido urico nel siero), che può portare a insufficienza renale acuta con oliguria/anuria. Ciò è probabilmente dovuto alla precipitazione del metotrexato e dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Condizioni che causano disidratazione, come vomito, diarrea e stomatite, possono aumentare la tossicità a causa dell'aumento della concentrazione della sostanza attiva. In questi casi, deve essere effettuata una terapia di supporto e il trattamento con metotrexato deve essere sospeso fino alla scomparsa dei sintomi.

Alterazioni del tratto gastrointestinale

In caso di stomatite ulcerativa o diarrea, ematemesi, evacuazioni nere o sangue nelle feci, la terapia deve essere sospesa, poiché potrebbe svilupparsi enterite emorragica con esiti letali a causa della perforazione intestinale.

Sistema nervoso

Encefalopatia cronica è stata osservata anche in pazienti sottoposti a trattamento ripetuto con alte dosi di metotrexato con calcio folinato, senza radioterapia cranica precedente. Sono stati riportati casi di encefalopatia anche in pazienti che assumevano metotrexato per via orale.

Funzione polmonare

È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con alterazioni della funzione polmonare. Complicanze polmonari, versamento pleurico, alveolite o polmonite con sintomi come tosse secca non produttiva, febbre, malessere generale, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia e infiltrato radiografico o polmonite non specifica, che si manifestano durante il trattamento con metotrexato, possono indicare un danno potenzialmente pericoloso e forse letale. La biopsia polmonare ha mostrato risultati variabili (ad esempio edema interstiziale, infiltrati monocellulari o granuloma necrotizzante). In caso di sospetto di queste complicanze, il trattamento con metotrexato deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuato un esame accurato per escludere infezioni e tumori. Le malattie polmonari indotte da metotrexato possono insorgere acutamente in qualsiasi momento durante la terapia; non sono sempre completamente reversibili e sono state osservate anche con dosi di 7,5 mg/settimana. Può svilupparsi polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia ematica; sono stati riportati esiti letali. I sintomi includono generalmente dispnea, tosse (soprattutto tosse secca non produttiva), dolore toracico e febbre; devono essere monitorati in ogni visita successiva. I pazienti devono essere informati del rischio di polmonite e devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico in caso di tosse persistente o dispnea. Inoltre, durante l'assunzione di metotrexato sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare in indicazioni reumatologiche e correlate. Questo fenomeno può essere associato anche a vasculite e altre malattie concomitanti. Devono essere considerati esami diagnostici rapidi in caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare per confermare la diagnosi. Infezioni opportuniste, inclusa pneumocistosi (Pneumocystis jirovecii), possono verificarsi durante l'assunzione di metotrexato e possono essere letali. Se un paziente presenta sintomi polmonari, si deve considerare la possibilità di pneumocistosi (Pneumocystis jirovecii).

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi, talvolta letali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dopo somministrazione singola o prolungata di metotrexato.

Sistema immunitario

I citostatici possono aumentare il rischio di infezione dopo vaccinazione con vaccini vivi attenuati. I citostatici possono ridurre la produzione di anticorpi dopo vaccinazione antinfluenzale. Poiché il metotrexato influenza il sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influenzare i risultati dei test immunologici. Le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con metotrexato possono essere inefficaci. Durante il trattamento con metotrexato non devono essere somministrati vaccini vivi attenuati. È necessaria particolare cautela nel trattamento con metotrexato di pazienti con infezioni in corso. Il metotrexato è controindicato in pazienti con sindromi da immunodeficienza, evidenti o confermate da esami di laboratorio. Inoltre, il metotrexato deve essere usato con cautela in pazienti con infezioni da varicella e herpes zoster.

Neoplasie

In pazienti con tumori ad alta crescita, il metotrexato, come altri agenti citostatici, può causare la sindrome da lisi tumorale. Un'adeguata terapia di supporto può prevenire o ridurre le manifestazioni di queste complicanze. In pazienti che ricevono metotrexato a basse dosi, può svilupparsi linfoma maligno; in questi casi, il trattamento con metotrexato deve essere interrotto. Se non si verifica regressione spontanea del linfoma, deve essere iniziata una terapia con agenti citotossici.

Integratori di acido folico

La carenza di acido folico può aumentare la tossicità del metotrexato.

L'assunzione di acido folico o acido folinico può ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, stomatite, alopecia e aumento dell'attività degli enzimi epatici). Prima di assumere farmaci contenenti acido folico, si raccomanda di verificare il livello di vitamina B12, poiché l'uso di folati può mascherare la carenza di vitamina B12, specialmente in persone di età superiore ai 50 anni. Il metotrexato deve essere somministrato con grande cautela (se strettamente necessario) a pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica (esistenti o in anamnesi, specialmente dovute ad abuso di alcol).

Fertilità e funzione riproduttiva

Fertilità

È stato riportato che il metotrexato può influire negativamente sulla funzione riproduttiva, causando oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea durante e per un breve periodo dopo la terapia. Inoltre, il metotrexato causa embriotossicità, aborti e malformazioni congenite. Pertanto, il medico deve informare i pazienti in età fertile di tutti i possibili rischi legati all'assunzione del farmaco.

Teratogenicità – rischio di tossicità riproduttiva

Il metotrexato causa embriotossicità, aborti e malformazioni congenite nell'uomo. Pertanto, il medico deve informare le donne in età fertile dell'effetto potenziale sulla funzione riproduttiva, sugli aborti e sulle malformazioni congenite. Prima di iniziare il trattamento con metotrexato, deve essere confermata l'assenza di gravidanza. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento di pazienti di sesso maschile e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Poiché il metotrexato può causare danni gravi e potenzialmente irreversibili alla spermatogenesi, gli uomini devono considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Raccomandazioni per esami e misure precauzionali

Prima dell'inizio del trattamento con metotrexato o durante la prosecuzione della terapia dopo una pausa:
È necessario eseguire un esame del sangue con determinazione della formula leucocitaria e del numero di piastrine, livelli degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina), bilirubina, albumina sierica e parametri della funzione renale, nonché una radiografia del torace. Se clinicamente indicato, devono essere effettuati esami per escludere tubercolosi ed epatite (A, B, C). A seconda della dose o del protocollo terapeutico, è necessario monitorare regolarmente il livello di metotrexato nel siero, specialmente durante e dopo terapie con alte dosi di metotrexato. L'aggiustamento della dose di metotrexato e la terapia protettiva consentono di ridurre significativamente la tossicità e la mortalità potenziale legata all'uso di metotrexato. I pazienti con versamento pleurico, ascite, ostruzione del tratto gastrointestinale, trattati precedentemente con cisplatino, disidratazione, riduzione del pH urinario o con alterazioni della funzione renale hanno un rischio aumentato di aumento o lenta riduzione del livello di metotrexato. Lo stato di questi pazienti deve essere attentamente monitorato.

In alcuni pazienti può verificarsi un'eliminazione ritardata di metotrexato senza le cause sopra indicate. Entro 48 ore dalla somministrazione del farmaco è importante verificare la concentrazione di metotrexato, poiché un aumento potrebbe causare tossicità irreversibile.

Durante il trattamento (mensilmente nei primi 6 mesi e non meno di una volta ogni 3 mesi successivamente):
Con l'aumento delle dosi è opportuno aumentare la frequenza dei controlli.

Esame della bocca e della gola per rilevare alterazioni delle mucose.

Esame del sangue con determinazione della formula leucocitaria e del numero di piastrine (giornalmente o settimanalmente). Anche con dosi terapeutiche normali, il metotrexato può causare improvvisamente una soppressione del sistema emopoietico. In caso di riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, il trattamento con metotrexato deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia sintomatica di supporto. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente al medico qualsiasi segno o sintomo di infezione. Durante la terapia concomitante con farmaci ematotossici (ad esempio leflunomide), è necessario monitorare attentamente il numero di leucociti e piastrine nel sangue.

Esame della funzione epatica. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se ci sono alterazioni persistenti o significative nei test funzionali epatici, in altri esami non invasivi per fibrosi epatica o in caso di biopsia epatica.

È stato riportato un aumento temporaneo dei livelli di transaminasi da due a tre volte il limite superiore della norma in pazienti con frequenza del 13-20%. Un aumento persistente degli enzimi epatici e/o una riduzione del livello di albumina sierica possono indicare una grave epatotossicità. In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere la terapia.

Le alterazioni istologiche, la fibrosi e raramente la cirrosi epatica possono non essere precedute da test di funzionalità epatica anomali. Sono stati riportati casi di cirrosi con transaminasi normali. Pertanto, si devono considerare metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio dello stato del fegato, oltre ai test di funzionalità epatica. La biopsia epatica deve essere considerata su base individuale, tenendo conto delle malattie concomitanti, della storia clinica e dei rischi associati alla biopsia. I fattori di rischio per epatotossicità includono abuso di alcol in passato, aumento persistente degli enzimi epatici, epatopatia in anamnesi, storia familiare di malattie epatiche ereditarie, diabete, obesità, esposizione precedente a farmaci epatotossici o sostanze chimiche e trattamento prolungato con metotrexato.

Durante il trattamento con metotrexato non devono essere somministrati altri farmaci epatotossici, tranne che in caso di stretta necessità. Si deve evitare l'assunzione di alcol. Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci epatotossici, deve essere effettuato un monitoraggio attento degli enzimi epatici.

Si deve usare cautela nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché durante il trattamento con metotrexato, in singoli casi, può svilupparsi cirrosi epatica senza aumento dei livelli di transaminasi.

Pazienti senza fattori di rischio. Secondo le attuali conoscenze mediche, non è necessaria la biopsia epatica fino al raggiungimento di una dose cumulativa di 1,0-1,5 g.

Pazienti con fattori di rischio. I fattori di rischio includono principalmente abuso di alcol in anamnesi; aumento persistente degli enzimi epatici; epatopatia anamnestica, inclusa epatite cronica B o C; epatopatia ereditaria in famiglia, nonché (con significato probabilmente minore) diabete; obesità; trattamento con farmaci epatotossici o chemioterapici. Poiché una percentuale ridotta di pazienti interrompe il trattamento per vari motivi entro 2-4 mesi, la prima biopsia può essere effettuata dopo la prima fase. La biopsia deve essere effettuata se previsto un trattamento prolungato. Si raccomanda una biopsia ripetuta dopo il raggiungimento di una dose cumulativa di 1,0-1,5 g. Non è necessaria la biopsia epatica nei seguenti pazienti: pazienti anziani; pazienti con malattie acute; pazienti nei quali la biopsia epatica è controindicata (alterazioni della funzione cardiaca, alterazioni dei parametri di coagulazione); pazienti con aspettativa di vita breve. Se il risultato della biopsia epatica mostra solo alterazioni lievi (I, II, IIIa secondo la scala di Roenigk), il trattamento con metotrexato può continuare con un attento monitoraggio. Il trattamento con metotrexato deve essere interrotto nei pazienti con alterazioni significative dei test epatici che escludono la biopsia epatica, o nei pazienti in cui la biopsia epatica conferma alterazioni moderate o gravi (IIIb o IV secondo la scala di Roenigk). L'assunzione di metotrexato deve essere interrotta in caso di fibrosi moderata o cirrosi; in caso di fibrosi lieve, si raccomanda una biopsia ripetuta dopo 6 mesi. Alterazioni meno gravi all'inizio del trattamento, come modifiche del contenuto degli acidi grassi o leggera infiammazione del dotto portale, sono relativamente comuni. Nonostante queste alterazioni lievi non siano generalmente controindicazioni all'inizio o alla prosecuzione della terapia con metotrexato, il farmaco deve essere usato con cautela.

Poiché il metotrexato ha effetti tossici sul fegato, durante il trattamento non devono essere somministrati altri farmaci epatotossici se non strettamente necessario. È inoltre necessario evitare o limitare fortemente l'assunzione di alcol. È particolarmente importante monitorare i livelli degli enzimi epatici nei pazienti che ricevono terapie concomitanti con altri farmaci epatotossici ed ematotossici (ad esempio leflunomide).

Esami funzionali renali ed esame delle urine. Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente attraverso le urine, nei pazienti con alterazioni della funzione renale può verificarsi un aumento della concentrazione di metotrexato nel sangue, con possibili gravi reazioni avverse. È necessario monitorare attentamente i pazienti nei quali è possibile un'alterazione della funzione renale (ad esempio pazienti anziani). Si raccomanda di controllare i livelli di creatinina, urea ed elettroliti al 2° e 3° giorno per rilevare precocemente eventuali alterazioni dell'eliminazione del metotrexato. Ciò è particolarmente importante in caso di terapia concomitante con farmaci che riducono l'escrezione di metotrexato, hanno effetti nefrotossici (ad esempio FANS) o dannosi sul sistema emopoietico. La disidratazione può potenziare la tossicità del metotrexato. Si raccomandano procedure per alcalinizzare l'urina e aumentare la diuresi. In caso di segni di alterazione della funzione renale (ad esempio reazioni avverse gravi dopo terapia precedente con metotrexato o ostruzione delle vie urinarie), deve essere determinato il clearance della creatinina. Se il livello di creatinina aumenta, la dose deve essere ridotta. Con livelli di creatinina sierica superiori a 2 mg/dl, il trattamento con metotrexato non deve essere effettuato. In presenza di fattori di rischio come alterazioni della funzione renale, anche lievi, non è raccomandato l'uso concomitante di FANS.

È importante verificare potenziali aumenti dei livelli della sostanza attiva entro 48 ore dalla somministrazione del farmaco, altrimenti potrebbe verificarsi una tossicità irreversibile del metotrexato.

Esame del sistema respiratorio. È necessario monitorare attentamente i sintomi di possibile sviluppo di polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia ematica; sono stati riportati casi letali. I sintomi tipici da verificare in ogni visita di controllo includono dispnea, tosse (soprattutto tosse secca non produttiva) e aumento della temperatura corporea. I pazienti devono essere informati del rischio di polmonite e devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico in caso di tosse persistente o dispnea. Le malattie polmonari richiedono una diagnosi rapida e la sospensione del metotrexato. L'insorgenza di sintomi specifici durante il trattamento con metotrexato (soprattutto tosse secca non produttiva) o lo sviluppo di polmonite non specifica possono indicare un potenziale rischio di danno polmonare. In questi casi, il metotrexato deve essere sospeso e il paziente deve essere accuratamente esaminato (incluso esame fluoroscopico) per escludere infezioni. Sebbene la presentazione clinica possa variare, nei pazienti tipici con malattia polmonare indotta da metotrexato si osservano aumento della temperatura corporea, tosse con dispnea, ipossiemia e infiltrati polmonari ai raggi X. Nella diagnosi differenziale, è necessario escludere malattie infettive. La polmonite può insorgere durante l'uso del farmaco a qualsiasi dose.

Polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia e versamento pleurico, può insorgere in qualsiasi fase della terapia, anche con basse dosi del farmaco. Questo stato non è sempre completamente reversibile. Sono stati riportati casi letali. I pazienti devono essere informati del rischio di polmonite e della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di tosse persistente o difficoltà respiratorie.

Inoltre, sono stati osservati casi di emorragia alveolare polmonare con l'uso di metotrexato in indicazioni reumatologiche e correlate. Questa emorragia può essere associata anche a vasculite e altre malattie concomitanti. In caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare, è necessario effettuare un esame rapido per confermare la diagnosi.

Infezioni opportuniste potenzialmente letali, in particolare pneumocistosi (Pneumocystis jirovecii), possono verificarsi durante l'uso di metotrexato. In caso di sintomi di alterazione della funzione polmonare, si deve considerare la possibilità di pneumocistosi (Pneumocystis jirovecii).

Poiché il metotrexato influenza il sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influenzare i risultati dei test immunologici. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con infezioni croniche inattive (herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa del rischio di riattivazione. Durante l'uso di metotrexato non devono essere somministrati vaccini vivi attenuati.

In pazienti che ricevono metotrexato a basse dosi, può svilupparsi linfoma maligno; in questi casi, il trattamento con metotrexato deve essere interrotto. Se non si verifica regressione spontanea del linfoma, deve essere iniziata una terapia con agenti citotossici. Sono stati riportati alcuni casi in cui la somministrazione concomitante di antagonisti del folato, ad esempio trimetoprim-sulfametossazolo, ha causato pancitopenia megaloblastica acuta. In caso di versamento pleurico o ascite, è necessario effettuare il drenaggio prima dell'inizio del trattamento con metotrexato. Se ciò non è possibile, il trattamento con metotrexato non deve essere iniziato. La dermatite da radiazioni e le scottature solari possono riattivarsi durante il trattamento con metotrexato (reazione anamnestica). Durante l'esposizione a raggi UV con somministrazione contemporanea di metotrexato, i sintomi di psoriasi possono peggiorare. È necessario eliminare il versamento pleurico e l'ascite prima dell'inizio del trattamento con metotrexato. La diarrea e la stomatite ulcerativa possono essere segni di effetti tossici che richiedono l'interruzione del trattamento per prevenire lo sviluppo di enterite emorragica, che può portare a esiti letali dovuti a perforazione intestinale.

I preparati vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l'efficacia del metotrexato. Nel trattamento della psoriasi, l'uso di metotrexato deve essere limitato, somministrandolo solo in caso di psoriasi grave quando altre forme di trattamento non sono efficaci, ma solo quando la diagnosi è confermata mediante biopsia e/o dopo consultazione con un dermatologo. Encefalopatia/leucoencefalopatia sono state osservate in pazienti oncologici in trattamento con metotrexato e non possono essere escluse nel trattamento con metotrexato per indicazioni non oncologiche.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti che assumevano metotrexato, prevalentemente in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. La PML può avere esiti fatali. Ciò deve essere considerato nella diagnosi differenziale in pazienti con immunodeficienza nei quali si osservano peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi neurologici.

Esistono evidenze che l'uso combinato di radioterapia cranica e somministrazione intratecale di metotrexato aumenta la frequenza di casi di leucoencefalopatia. Dopo somministrazione intratecale di metotrexato, devono essere monitorati i sintomi di neurotossicità (irritazione delle meningi, paralisi temporanea o permanente, encefalopatia).

L'uso del farmaco in bambini di età inferiore a 3 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza in questa categoria di pazienti. Nel caso di leucemia linfoblastica acuta, il metotrexato può causare dolore nell'area epigastrica sinistra (infiammazione della capsula della milza dovuta alla distruzione delle cellule leucemiche).

Il medicinale Metotab contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Il metotrexato deve essere usato con grande cautela nel trattamento di pazienti con mielosoppressione, alterazioni della funzione renale, ulcera peptica, colite ulcerosa, stomatite ulcerativa, diarrea, stato generale compromesso, nonché nel trattamento di bambini piccoli e persone anziane. Se ciò non è possibile, il trattamento con metotrexato non deve essere iniziato. Condizioni che causano disidratazione, come vomito, diarrea, stomatite, possono aumentare la tossicità del metotrexato a causa dell'aumento del livello del farmaco nell'organismo. In questi casi, l'assunzione di metotrexato deve essere sospesa fino alla scomparsa dei sintomi. È necessario assumere metotrexato con particolare cautela in caso di diabete mellito insulino-dipendente e alterazioni della funzione polmonare. Sono stati riportati singoli casi di sviluppo di cirrosi epatica durante la terapia con metotrexato senza aumento precedente dell'attività delle transaminasi. Reazioni cutanee gravi, talvolta letali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sono state osservate occasionalmente anche dopo singola o prolungata assunzione di metotrexato. La terapia protettiva con calcio folinato (terapia di emergenza) deve essere effettuata dopo la terapia con metotrexato, a partire da una dose di 100 mg/m² di superficie corporea. A seconda della dose di metotrexato e della durata dell'infusione, devono essere somministrate diverse dosi di calcio folinato per proteggere le cellule normali dagli effetti tossici del metotrexato. La terapia di emergenza con calcio folinato deve essere iniziata entro 42-48 ore dalla somministrazione di metotrexato. Pertanto, la concentrazione di metotrexato deve essere monitorata a 24, 48 e 72 ore e il controllo deve essere proseguito se necessario per determinare la durata della terapia di emergenza con calcio folinato. Nel trattamento della psoriasi e dell'artrite psoriasica, il controllo della concentrazione di metotrexato deve essere effettuato durante le prime due settimane – una volta alla settimana, nel mese successivo – ogni due settimane, successivamente – in base al numero di leucociti e alla stabilità dello stato del paziente, almeno una volta al mese.

Uso in pazienti anziani

Nel trattamento di pazienti anziani è necessaria particolare cautela. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per rilevare precocemente segni di tossicità. La farmacologia clinica del metotrexato in pazienti anziani non è completamente nota. La dose di metotrexato deve essere aggiustata in base allo stato della funzione renale ed epatica. La dose deve essere ridotta in considerazione dell'età avanzata. Per i pazienti anziani (di età superiore a 55 anni) sono stati sviluppati protocolli parzialmente modificati, ad esempio per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi in donne

Durante il trattamento con metotrexato, le donne non devono rimanere incinte e devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia. Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di malformazioni legate all'uso di metotrexato e deve essere esclusa la gravidanza con metodi adeguati, come il test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere effettuati se clinicamente necessario (ad esempio dopo qualsiasi interruzione della contraccezione). Le donne in età fertile devono ricevere consulenza sulla prevenzione e pianificazione della gravidanza.

Contraccezione negli uomini

Non ci sono dati sulla concentrazione di metotrexato nello sperma. Negli studi sugli animali è stata osservata genotossicità del metotrexato; pertanto, il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere escluso completamente. Dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti dopo esposizione a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) nel padre. I dati non sono sufficienti per valutare il rischio di malformazioni o aborti dopo esposizione a dosi più elevate nel padre. Come misura precauzionale, si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento di pazienti di sesso maschile e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Gli uomini non devono essere donatori di sperma durante il trattamento o nei 3 mesi successivi alla sospensione del metotrexato.

Gravidanza

Il medicinale Metotab è controindicato durante la gravidanza per indicazioni non oncologiche (vedi sezione «Controindicazioni»). Se la gravidanza si verifica durante il trattamento con metotrexato o entro 6 mesi dalla fine della terapia, devono essere fornite consulenze mediche sul rischio di effetti dannosi per il feto legati al trattamento e devono essere effettuati esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva del metotrexato, specialmente nel I trimestre. È stata osservata un'azione teratogena del metotrexato, con segnalazioni di morte fetale, aborti e/o malformazioni congenite (ad esempio malformazioni del cranio facciale, del sistema cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e degli arti). L'esposizione in un numero limitato di donne incinte (42) ha mostrato un aumento della frequenza (1:14) di malformazioni (craniche, cardiovascolari e distali). Il metotrexato è un potente teratogeno nell'uomo. L'esposizione durante la gravidanza aumenta il rischio di aborti spontanei, ritardo della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

• Gli aborti spontanei sono stati registrati nel 42,5% delle donne incinte che assumevano basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana), rispetto al 22,5% delle pazienti che assumevano altri farmaci.
• Gravi malformazioni congenite si sono verificate nel 6,6% dei neonati di madri che assumevano basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza, rispetto a circa il 4% dei neonati di madri che assumevano altri farmaci.

Non ci sono dati sufficienti sull'uso durante la gravidanza di metotrexato a dosi superiori a 30 mg/settimana, ma si prevede un livello più alto di aborti spontanei e malformazioni congenite, specialmente con dosi comunemente usate per indicazioni oncologiche. È stato riportato che il trattamento con metotrexato può portare all'aborto. In caso di sospensione del metotrexato prima del concepimento, non sono stati registrati casi di anomalie nel corso della gravidanza.

Periodo di allattamento

Poiché il metotrexato è escreto nel latte materno e può causare gravi reazioni avverse nei neonati, è controindicato durante l'allattamento. Se l'uso di metotrexato è necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio della terapia.

Funzione riproduttiva

Poiché il metotrexato è una sostanza genotossica, a tutte le donne che pianificano una gravidanza si raccomanda di consultare centri di consulenza genetica, preferibilmente prima dell'inizio della terapia. Gli uomini devono considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Il metotrexato ha effetti negativi sulla spermatogenesi e oogenesi e può causare alterazioni della fertilità. È stato riportato che il medicinale Metotab può provocare anomalie oogeniche e spermatogeniche, oligospermia, sterilità, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea durante e per un certo periodo dopo il trattamento. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi erano reversibili dopo la sospensione della terapia.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di altri macchinari.

Metotab ha un effetto sfavorevole lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o altri macchinari. Durante il trattamento con metotrexato possono verificarsi reazioni avverse del sistema nervoso centrale come affaticamento, confusione mentale e sonnolenza; in singoli casi, la capacità di guidare macchine e macchinari può essere compromessa. Questi disturbi si manifestano maggiormente in combinazione con l'alcol.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medico può indicare sulla ricetta la data di assunzione del medicinale. La durata complessiva del trattamento è stabilita dal medico. L'uso del medicinale Metotab deve avvenire sotto la supervisione di un medico oncologo, dermatologo o reumatologo, nonché di un medico internista.

Le compresse devono essere inghiottite senza masticare e accompagnate da una quantità sufficiente di liquido (acqua, non prodotti lattiero-caseari), 1 ora prima o 1,5-2 ore dopo i pasti.

Dosi per artrite reumatoide e psoriasi

Psoriasi. La dose raccomandata iniziale è di 7,5 mg una volta alla settimana, oppure, in caso di nausea nel paziente, in dosi frazionate (2,5 mg 3 volte alla settimana con intervalli di 12 ore).

La dose può essere aumentata gradualmente finché non si raggiunge la risposta ottimale, ma non deve superare i 20 mg di metotressato alla settimana.

L'efficacia del medicinale si manifesta generalmente dopo circa 2-6 settimane. Una volta raggiunto l'effetto clinico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente alla minima dose efficace di mantenimento.

Artrite reumatoide. La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg alla settimana, somministrata in un'unica assunzione oppure, in caso di nausea nel paziente, in dosi frazionate (2,5 mg 3 volte alla settimana con intervalli di 12 ore). A seconda dell'attività individuale della malattia e della tolleranza del paziente, la dose iniziale può essere aumentata di 2,5 mg alla settimana. La dose settimanale non deve superare i 20 mg di metotressato. La risposta al trattamento si manifesta generalmente dopo circa 4-8 settimane. Una volta raggiunto l'effetto clinico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente alla minima dose efficace di mantenimento. In assenza di effetto terapeutico dopo 8 settimane di trattamento con la dose massima, il trattamento con metotressato deve essere interrotto. La durata ottimale del trattamento con metotressato non è ancora stata stabilita, ma dati preliminari indicano che l'effetto iniziale si mantiene per almeno 2 anni con l'uso di dosi di mantenimento. Dopo l'interruzione del medicinale, i sintomi della malattia possono ricomparire dopo 3-6 settimane.

Dosi nei tumori maligni

Il metotressato può essere somministrato per via orale in dosi fino a 30 mg/m² di superficie corporea. Dosi superiori devono essere somministrate per via parenterale. Nella terapia di mantenimento della leucemia linfoblastica acuta, il metotressato viene somministrato per via orale ai bambini in dosi fino a 20 mg/m² di superficie corporea alla settimana, in combinazione con somministrazione endovenosa e intratecale per la profilassi del coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Metotab deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale.

La dose deve essere aggiustata nel seguente modo:

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Metotab deve essere somministrato con grande cautela (se necessario) ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (presenti o in anamnesi, specialmente se causate da abuso di alcol). Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di livelli di bilirubina >85,5 µmol/l.

Pazienti anziani

Poiché con l'avanzare dell'età peggiorano la funzionalità epatica e renale e si riducono le riserve di folati, può essere opportuno ridurre la dose nei pazienti anziani.

Pazienti con terzo spazio di liquidi nell'organismo (versamento pleurico, ascite)

Nei pazienti con terzo spazio di liquidi nell'organismo, il tempo di dimezzamento del metotrexato può essere prolungato fino a quattro volte rispetto alla norma; pertanto, può rendersi necessaria una riduzione della dose oppure, in alcuni casi, l'interruzione del trattamento con metotrexato.

Bambini

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta (come terapia di mantenimento). Non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 3 anni, poiché non vi sono informazioni sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza del suo impiego in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio (talvolta letali) quando i pazienti hanno assunto erroneamente la dose settimanale di metotrexato giornalmente. I sintomi osservati in questi casi comprendono reazioni ematologiche e gastrointestinali. L'esperienza post-commercializzazione relativa all'uso del metotrexato indica che casi di sovradosaggio si sono verificati sia dopo somministrazione orale che endovenosa o intramuscolare. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio dovuti all'assunzione accidentale della dose settimanale di metotrexato in un singolo giorno, talvolta con esito fatale. I sintomi più comuni sono quelli correlati all'inibizione dell'emopoiesi: leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, soppressione del midollo osseo, infiammazione delle mucose, stomatite, ulcerazioni orali, nausea, vomito, ulcerazioni e sanguinamenti nel tratto gastrointestinale. In alcuni pazienti i sintomi da sovradosaggio erano assenti.

Sono stati registrati casi letali dovuti a setticemia, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica. Sono stati inoltre riportati casi di sovradosaggio, talvolta con esito fatale, in seguito all'assunzione orale accidentale di metotrexato ogni giorno anziché una volta alla settimana. I sintomi osservati in tali casi riguardavano prevalentemente reazioni ematologiche o gastrointestinali.

Sintomi da sovradosaggio. I sintomi osservati sono principalmente correlati all'inibizione del sistema emopoietico.

Trattamento in caso di sovradosaggio. L'antidoto specifico del metotrexato è il folinato di calcio. Esso neutralizza gli effetti tossici collaterali del metotrexato. In caso di sovradosaggio accidentale, il folinato di calcio deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare in una dose pari o superiore alla dose di metotrexato, entro un'ora dall'assunzione di quest'ultimo. Successivamente devono essere somministrate ulteriori dosi di folinato di calcio fino a quando la concentrazione di metotrexato nel siero ematico non scenda al di sotto di 10–7 mol. In caso di riduzione del livello dei leucociti durante l'assunzione di basse dosi di metotrexato, ad esempio 6-12 mg, la terapia con folinato di calcio per via endovenosa o intramuscolare deve essere iniziata il più rapidamente possibile, seguita da somministrazioni ripetute del farmaco (minimo 4 volte) alle stesse dosi, con intervalli di 3-6 ore. In caso di sovradosaggio significativo, può rendersi necessaria l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. L'emodialisi convenzionale e la dialisi peritoneale non migliorano l'eliminazione del metotrexato. Un'emodialisi intensiva intermittente con dializzatori ad alta permeabilità («high-flux») consente un'eliminazione efficace del metotrexato.

Nei pazienti affetti da artrite reumatoide, forme poliarticolari di artrite idiopatica giovanile, artrite psoriasica o psoriasi, la somministrazione di acido folico o acido folinico può ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, infiammazione della mucosa orale, perdita di capelli e aumento dei livelli degli enzimi epatici). Prima di iniziare il trattamento con acido folico, si raccomanda di monitorare il livello della vitamina B12, poiché l'acido folico può mascherare una carenza di vitamina B12, specialmente negli adulti di età superiore a 50 anni.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi associati al trattamento con metotrexato sono la soppressione del sistema emopoietico e gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati includono trombocitopenia, leucopenia, cefalea, capogiri, tosse, anoressia, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, infiammazione e ulcere della mucosa orale e della gola (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo l’amministrazione di metotrexato), aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina, riduzione del clearance della creatinina, affaticamento e malessere generale. Le ulcere della mucosa orale sono solitamente i primi segni clinici di tossicità.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Non comune: infezioni opportunistiche (in alcuni casi possono essere letali).

Raro: faringite, infezioni (inclusa la riattivazione di infezioni croniche silenti), sepsi (inclusi esiti letali).

Molto raro: epatite da virus dell’herpes simplex, criptococcosi, istoplasmosi, infezioni da citomegalovirus (inclusa pneumonite), infezione generalizzata da virus dell’herpes simplex, nocardiosi, pneumonite da Pneumocystis jirovecii *.

Frequenza non nota: pneumonite, riattivazione dell’epatite B, esacerbazione dell’epatite C.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Molto comune: stomatite, dispepsia, nausea, perdita di appetito, dolore addominale, diarrea (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo l’amministrazione di metotrexato), dolore addominale, nausea, vomito, infiammazione e ulcere della mucosa orale e della gola (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo l’amministrazione di metotrexato).

Comune: ulcere orali.

Non comune: ulcere del tratto gastrointestinale e sanguinamenti.

Raro: enterite, malassorbimento, gengivite, melena.

Molto raro: ematemesi, emorragie.

Frequenza non nota: peritonite non infettiva, megacolon tossico, perforazione del colon, glossite.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia.

Comune: herpes zoster, esantema, eritema, prurito, fotosensibilità, ulcere cutanee.

Non comune: aumento delle dimensioni dei noduli reumatici, vasculite, eruzioni cutanee erpetiformi, manifestazioni tossiche gravi: eruzioni erpetiche cutanee, sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)*, orticaria, iperpigmentazione cutanea, nodulosi, erosioni dolorose nel psoriasi, alterazioni della guarigione delle ferite.

Raro: petecchie, acne, ecchimosi, vasculite allergica, eritema multiforme, eruzioni eritematose cutanee, iperpigmentazione ungueale, onicolisi.

Molto raro: furuncolosi, teleangectasie, paronichia acuta.

Frequenza non nota: emorragie cutanee, eruzioni cutanee, desquamazione cutanea/dermatite esfoliativa, necrosi cutanea, reazioni cutanee associate ad eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), dermatite, idrosadenite.

L’esposizione alla radiazione ultravioletta durante il trattamento con metotrexato può aggravare le lesioni psoriasiche. Sono stati riportati casi di ulcere cutanee in pazienti con psoriasi. Possono verificarsi iperpigmentazione ungueale, paronichia acuta, furuncolosi, teleangectasie.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione

Molto comune: spossatezza, malessere generale.

Non comune: febbre, alterazioni della guarigione delle ferite.

Molto raro: brividi.

Frequenza non nota: sintomi simil-influenzali, astenia, morte improvvisa, edema.

Disturbi del metabolismo

Non comune: sviluppo di diabete mellito.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, confusione mentale.

Raro: alterazioni dell’umore, occasionalmente insonnia, alterazioni transitorie della percezione.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, capogiri.

Comune: sonnolenza, affaticamento, parestesie.

Non comune: alterazioni cognitive, emiparesi.

Raro: paralisi, disturbi del linguaggio, inclusi disartria e afasia, leucoencefalopatia.

Molto raro: affaticamento muscolare e dolore agli arti, miastenia o parestesie agli arti, alterazioni del gusto (sapore metallico in bocca), convulsioni, meningismo, meningite asettica acuta (paralisi, vomito), sindrome da coinvolgimento del nervo cranico.

Frequenza non nota: encefalopatia, neurotossicità, aracnoidite, paraplegia, stordimento, atassia, demenza, aumento della pressione del liquido cerebrospinale.

Disturbi della vista

Comune: congiuntivite.

Raro: disturbi della vista (in alcuni casi gravi), trombosi grave della vena retinica, visione offuscata.

Molto raro: disturbi della vista, retinopatia, edema periorbitale, blefarite, lacrimazione, fotofobia, cecità transitoria, perdita della vista.

Disturbi epatobiliari

Molto comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica (aumento della bilirubina, AST, ALT, fosfatasi alcalina).

Non comune: epatotossicità, atrofia epatica, fibrosi epatica cronica e cirrosi epatica, fibrosi epatica, steatosi epatica, riduzione dei livelli di albumina nel siero.

Raro: epatite acuta.

Molto raro: necrosi epatica acuta, malattia epatica acuta, insufficienza epatica (vedere anche informazioni sulla biopsia epatica nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: danno epatico, riattivazione dell’epatite cronica.

Disturbi del sistema cardiaco

Raro: pericardite, pericardite essudativa, versamento pericardico, tamponamento cardiaco.

Disturbi del sistema vascolare

Non comune: vasculite, vasculite allergica.

Raro: ipotensione arteriosa, tromboembolia (inclusa trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi delle vene retiniche, tromboflebite ed embolia polmonare).

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino

Molto comune: tosse.

Comune: pneumonite, pneumonite/ alveolite interstiziale, spesso associata ad eosinofilia, complicanze polmonari dovute ad alveolite/ pneumonite interstiziale, che possono essere letali (indipendentemente dalla dose o dalla durata del trattamento con metotrexato), sintomi che indicano un potenziale danno polmonare grave in caso di pneumonite interstiziale: tosse secca non produttiva, dispnea, aumento della temperatura corporea.

Non comune: fibrosi polmonare, pneumonite da Pneumocystis jirovecii, dispnea e asma bronchiale, versamento pleurico.

Raro: arresto respiratorio.

Molto raro: malattia polmonare ostruttiva cronica interstiziale, reazioni simili all’asma con tosse, dispnea e risultati patologici del test della funzionalità polmonare.

Frequenza non nota: dolore toracico, ipossia, epistassi, emorragia alveolare polmonare, insufficienza respiratoria, pleurite, edema polmonare acuto.

Disturbi del sistema ematopoietico e linfatico

Molto comune: trombocitopenia, leucopenia.

Comune: soppressione del midollo osseo, agranulocitosi, anemia o loro combinazioni, pancitopenia.

Raro: anemia megaloblastica.

Molto raro: soppressione grave e progressiva del midollo osseo, anemia aplastica, eosinofilia, neutropenia, linfadenopatia (in parte reversibile) e disturbi linfoproliferativi (in parte reversibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche fino allo shock anafilattico, immunosoppressione.

Molto raro: ipogammaglobulinemia.

Disturbi renali e delle vie urinarie

Molto comune: riduzione del clearance della creatinina.

Non comune: nefropatia, insufficienza renale, cistite ulcerosa (con ematuria), infiammazione e ulcere della vescica, alterazioni della funzionalità renale, disturbi della minzione, disuria, oliguria, anuria.

Raro: squilibrio degli elettroliti, iperuricemia, aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero, azotemia.

Molto raro: ematuria, proteinuria.

Gravidanza, periodo postparto e stato perinatale

Non comune: malformazioni congenite.

Raro: aborto.

Molto raro: morte fetale intrauterina.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non comune: ulcere e infiammazioni vaginali.

Raro: oligospermia transitoria.

Molto raro: perdita della libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, alterazioni dell’ovogenesi, della spermatogenesi, sterilità, alterazioni del ciclo mestruale, secrezioni vaginali, impotenza, ginecomastia.

Frequenza non nota: amenorrea, disfunzione erettile.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalle dosi e dalla frequenza di assunzione del metotrexato. Tuttavia, effetti indesiderati gravi possono verificarsi anche con dosi basse; pertanto è fondamentale monitorare regolarmente e a intervalli ravvicinati lo stato del paziente.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e dei tessuti molli

Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi.

Raro: fratture da stress.

Frequenza non nota: osteonecrosi, osteonecrosi della mandibola (secondaria a disturbi linfoproliferativi).

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi)

Non comune: sono stati riportati casi di sviluppo di linfomi, che in alcuni casi sono regrediti dopo l’interruzione del metotrexato.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalle dosi e dalla frequenza di assunzione del metotrexato. Tuttavia, effetti indesiderati gravi possono verificarsi anche con dosi basse; pertanto è fondamentale monitorare regolarmente e a intervalli ravvicinati lo stato del paziente. In caso di comparsa di effetti indesiderati, la dose deve essere ridotta, se necessario, in base alla gravità e all’intensità, oppure la terapia deve essere interrotta e devono essere adottate le misure opportune (vedere sezione «Sovradosaggio»). Se il trattamento con metotrexato viene ripreso, deve essere proseguito con cautela, previa valutazione accurata della necessità terapeutica e con maggiore vigilanza riguardo a un possibile ritorno degli effetti tossici. Mielosoppressione e infiammazione della mucosa sono generalmente gli effetti tossici dose-limitanti. La loro gravità dipende dalla dose, dalla modalità e dalla durata dell’assunzione di metotrexato. L’infiammazione della mucosa si manifesta circa 3-7 giorni dopo l’assunzione di metotrexato, leucopenia e trombocitopenia si verificano 5-13 giorni dopo l’assunzione. Mielosoppressione e infiammazione della mucosa tendono a risolversi entro 14 giorni nei pazienti con meccanismi di eliminazione intatti.

Linfoma o disturbi linfoproliferativi: sono stati riportati casi isolati di linfoma e altri disturbi linfoproliferativi, che in alcuni casi sono regrediti dopo l’interruzione del trattamento con metotrexato. In casi isolati sono stati riportati soppressione grave e progressiva del midollo osseo, agranulocitosi, anemia aplastica. Linfadenopatia, malattie linfoproliferative (in parte reversibili), eosinofilia e neutropenia. I primi segni di complicanze potenzialmente letali possono includere febbre, dolore alla gola, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, affaticamento intenso, epistassi ed emorragie cutanee. Il trattamento con metotrexato deve essere immediatamente interrotto in caso di marcata riduzione del numero di globuli rossi.

Altri effetti indesiderati: vertigini, convulsioni, leucopatia, alterazioni patologiche nei test di funzionalità polmonare, complicanze polmonari dovute ad alveolite interstiziale, pneumonite e casi letali (i sintomi possono includere: malessere generale, difficoltà respiratorie che progrediscono fino alla dispnea a riposo, dolore toracico), malattie croniche ostruttive polmonari, ematemesi, aumento della bilirubina, AST, ALT, fosfatasi alcalina, ematuria, gravi reazioni tossiche della cute, alterazioni della guarigione delle ferite.

*Per informazioni sugli effetti indesiderati gravi, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce, e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in 1 blister di foglio di alluminio e pellicola PVC/PVDC, insieme al foglio illustrativo, in un astuccio.

10 compresse in 3 blister di foglio di alluminio e pellicola PVC/PVDC, insieme al foglio illustrativo, in un astuccio.

10 compresse in 10 blister di foglio di alluminio e pellicola PVC/PVDC, insieme al foglio illustrativo, in un astuccio.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.