Metformina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE METFORMINA (METFORMIN)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di metformina;

Ogni compressa contiene 500 mg, 850 mg o 1000 mg di cloridrato di metformina, calcolato come sostanza al 100%;

Eccipienti:

compresse da 500 mg o 850 mg: sodio carbossimetilamido (tipo A), povidone, amido di mais, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro; composizione del rivestimento filmogeno: ipromellosa, polietilenglicole 6000, talco, biossido di titanio (E171), propilenglicole;

compresse da 1000 mg: povidone, magnesio stearato; composizione del rivestimento filmogeno: ipromellosa, polietilenglicole 6000, polietilenglicole 400.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 500 mg e 850 mg: compresse rivestite con film, di forma rotonda, di colore bianco o quasi bianco, con superficie biconvessa e bordi smussati;

compresse da 1000 mg: compresse rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, di forma capsulare, con superficie biconvessa e con una linea su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Farmaci antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi.

Codice ATC A10BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

La metformina è una biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli, determinando un miglioramento dell'assorbimento e dell'utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio a livello della membrana.

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, la metformina esercita un effetto positivo sul metabolismo dei lipidi. Questo effetto è stato dimostrato con l'uso di dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media o lunga durata: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o ha mostrato una lieve riduzione.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Cmax) è di circa 2,5 ore (Tmax). La biodisponibilità assoluta della metformina in forma di compresse da 500 mg o 800 mg è di circa il 50-60% in volontari sani. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed eliminata con le feci è del 20-30%.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della metformina è saturabile e incompleto.

Si ritiene che l'assunzione della metformina sia non lineare. Con l'uso della metformina alle dosi e schemi di somministrazione raccomandati, si raggiunge una concentrazione plasmatica stabile entro 24-48 ore, inferiore a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non hanno superato i 5 µg/ml, neanche con le dosi massime.

L'assunzione contemporanea di cibo riduce e leggermente ritarda l'assorbimento della metformina.

Dopo somministrazione orale di 850 mg, si è osservata una riduzione del 40% della concentrazione massima nel plasma, una riduzione dell'AUC del 25% e un aumento di 35 minuti del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma. L'importanza clinica di queste variazioni non è nota.

Distribuzione.

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma, mentre il tempo per raggiungerla è approssimativamente lo stesso. I globuli rossi rappresentano probabilmente un compartimento secondario di distribuzione della metformina. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 litri.

Metabolismo.

La metformina viene escreta invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione.

La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di emivita è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione renale, la clearance renale diminuisce in modo proporzionale alla clearance della creatinina e quindi il tempo di emivita aumenta, determinando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Popolazioni particolari.

Insufficienza renale.

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati, pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo di pazienti rispetto a quelli con funzionalità renale normale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia/ tollerabilità clinica (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Bambini.

In uno studio con dose singola di cloridrato di metformina da 500 mg, il profilo farmacocinetico nei pazienti pediatrici è risultato analogo a quello osservato in adulti sani.

I dati relativi all'uso di dosi multiple sono limitati a un singolo studio.

Dopo somministrazione ripetuta di 500 mg di metformina due volte al giorno per 7 giorni nei pazienti pediatrici, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'esposizione sistemica (AUC0-t) risultavano ridotte rispettivamente di circa il 33% e il 40% rispetto ai pazienti adulti con diabete mellito che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni.

Poiché la dose viene titolata individualmente sulla base del controllo glicemico, le informazioni sopra riportate hanno un significato clinico limitato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diabete mellito di tipo 2 in caso di inefficacia della terapia dietetica e dell'esercizio fisico, specialmente nei pazienti con sovrappeso:

• come monoterapia o in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti orali o con insulina per il trattamento degli adulti;
• come monoterapia o in combinazione con insulina per il trattamento di bambini a partire dai 10 anni e adolescenti.

Per ridurre le complicanze del diabete mellito negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, come farmaco di prima linea dopo l'inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformina o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazione della funzionalità renale, come: disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (in particolare malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni sconsigliate.

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto a base di iodio. L'assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l'esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'esame, solo dopo una rivalutazione e la conferma della stabilità della funzionalità renale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Combinazioni da usare con cautela. Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono utilizzati in combinazione con metformina, è necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi per uso sistemico e locale, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente la glicemia, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia combinata, può rendersi necessaria una correzione della dose di metformina.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che OCT2.

L'uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale della metformina, aumentandone successivamente la concentrazione plasmatica;
• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'eliminazione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell'uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformina possono aumentare. Se necessario, si deve valutare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia della metformina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più spesso in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattie cardio-polmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica una cumulazione della metformina, con conseguente aumento del rischio di sviluppo di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (grave diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di sospendere temporaneamente la metformina e di rivolgersi immediatamente al medico.

Nei pazienti in trattamento con metformina, si raccomanda cautela nell’iniziare terapie con farmaci che possono causare un rapido peggioramento della funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica includono un consumo eccessivo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito mal controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Pazienti e/o caregiver devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi tipici dell’acidosi lattica comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito, può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo sospetto di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente la metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono: riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica serica del lattato (> 5 mmol/l), aumento dell’intervallo anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

Funzionalità renale. La clearance della creatinina (GFR) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente durante il follow-up (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con GFR < 30 ml/min ed il trattamento deve essere temporaneamente sospeso in caso di condizioni che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto contenenti iodio. L’amministrazione endovenosa di mezzi di contrasto contenenti iodio può indurre nefropatia da mezzo di contrasto, con conseguente accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. Nei pazienti sottoposti a tali procedure, l’uso di metformina deve essere sospeso prima o durante l’esame e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l’esame, solo dopo una rivalutazione e la conferma di una stabile funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Interventi chirurgici. L’uso di metformina deve essere sospeso durante interventi chirurgici effettuati con anestesia generale, spinale o epidurale e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l’intervento o il ripristino dell’alimentazione orale, solo dopo una rivalutazione e la conferma di una stabile funzionalità renale.

Bambini. Prima di iniziare il trattamento con metformina, deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Studi clinici controllati di un anno non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei bambini. Tuttavia, non sono disponibili dati sull’effetto della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale con un uso prolungato; pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio di questi parametri nei bambini in trattamento con metformina, specialmente durante il periodo della maturazione sessuale.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. Sulla base di studi clinici controllati, in 15 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, l’efficacia e la sicurezza della metformina non differivano da quelle osservate in bambini più grandi e adolescenti. Il farmaco deve essere prescritto con particolare cautela ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un regolare apporto di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri del metabolismo glucidico.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l’aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di segni di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di vitamina B12. Un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12 può essere necessario nei pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve proseguire fintanto che tollerato e non controindicato, mentre la carenza di vitamina B12 deve essere corretta in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti.

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia; tuttavia, si raccomanda cautela quando la metformina viene utilizzata in associazione con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

L’iper-glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumentato rischio di malformazioni congenite, aborto spontaneo, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli glicemici il più vicino possibile alla norma durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti avversi legati all’iper-glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta raggiungendo concentrazioni fetali paragonabili a quelle materne.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) da studi di coorte basati su registri e dati pubblicati (metanalisi, studi clinici e registri) indica l’assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale dopo esposizione alla metformina nel periodo preconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono dati limitati e non conclusivi sull’effetto della metformina sui risultati a lungo termine del peso corporeo nei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influenzi lo sviluppo motorio e sociale nei bambini fino ai 4 anni di età esposti durante la gravidanza, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l’uso di metformina può essere considerato durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale come terapia aggiuntiva o alternativa all’insulina.

Allattamento al seno. La metformina è escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza del farmaco sono insufficienti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il neonato.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/giorno, pari a circa 3 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. La monoterapia con metformina non influenza la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, poiché il farmaco non provoca ipoglicemia. Tuttavia, si raccomanda cautela quando la metformina viene utilizzata in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina o meglitinidi) a causa del rischio di ipoglicemia.

Modalità e dosaggio.

Pazienti adulti con normale funzionalità renale (FGR ≥ 90 ml/min).

Monoterapia o terapia combinata insieme ad altri agenti ipoglicemizzanti orali.

La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg (Metformina, compresse rivestite con film da 500 mg o 850 mg) 2–3 volte al giorno durante o dopo i pasti.

Dopo 10–15 giorni, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma.

Un aumento graduale della dose riduce gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Nel trattamento con dosi elevate (2000–3000 mg al giorno), è possibile sostituire ogni 2 compresse di Metformina 500 mg con 1 compressa di Metformina 1000 mg.

La dose massima raccomandata è di 3000 mg al giorno, suddivisa in 3 somministrazioni.

In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico, è necessario interrompere il trattamento con tale farmaco e iniziare la metformina come indicato sopra.

Terapia combinata con insulina.

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, la metformina e l'insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg di cloridrato di metformina 2–3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere regolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Negli anziani, è possibile una riduzione della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con farmaci contenenti metformina e almeno una volta all'anno dopo l'inizio del trattamento. Nei pazienti a rischio elevato di peggioramento dell'insufficienza renale e negli anziani, è necessario effettuare un monitoraggio accurato della funzionalità renale il più frequentemente possibile, ad esempio ogni 3–6 mesi.

Fanciulli.

Monoterapia o terapia combinata con insulina.

Il medicinale Metformina può essere utilizzato nei bambini a partire dai 10 anni e negli adolescenti. La dose iniziale è generalmente di 500 mg o 850 mg di Metformina una volta al giorno durante o dopo i pasti. Dopo 10–15 giorni la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma.

Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

La dose massima raccomandata è di 2000 mg al giorno, suddivisa in 2–3 somministrazioni.

Sovradosaggio.

Non sono stati osservati episodi di ipoglicemia dopo somministrazione di 85 g del medicinale. Tuttavia, in tale caso è stato osservato lo sviluppo di acidosi lattica. Un notevole superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti possono causare l’insorgenza di acidosi lattica. L’acidosi lattica è una condizione di emergenza che richiede trattamento in regime ospedaliero. La misura più efficace per l’eliminazione del lattato e della metformina dall’organismo è l’emodialisi.

Effetti indesiderati

I disturbi indesiderati più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale della dose e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza di comparsa nelle seguenti categorie:

molto frequente (> 1/10), frequente (> 1/100 e < 1/10), non frequente (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

All'interno di ogni categoria di sistemi organi, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di rilevanza clinica.

Disturbi del metabolismo

Frequente: riduzione del livello / carenza di vitamina B12 (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Molto raro: acidosi lattica (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Disturbi del sistema nervoso

Frequente: alterazione del gusto.

Disturbi gastrointestinali

Molto frequente: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Tali effetti indesiderati si verificano più spesso all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale della dose e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni durante o dopo i pasti.

Disturbi epatici e della colecisti

Molto raro: alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che si risolvono completamente dopo l'interruzione della metformina.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni cutanee, comprese eritema, prurito, orticaria.

Popolazione pediatrica

Nei dati pubblicati, post-marketing e negli studi clinici controllati effettuati su una popolazione pediatrica limitata di età compresa tra 10 e 16 anni, che ha ricevuto metformina per un anno, gli effetti indesiderati riportati nei bambini erano simili per tipo e gravità a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità

3 anni. Non utilizzare dopo la data indicata sull'imballaggio.

Condizioni di conservazione

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

10 compresse in un blister. 3, 5, 6 o 12 blister in una confezione.

Categoria di vendita

Sotto prescrizione medica.

Produttore

PAC «Kiyvmedpreparat»

Indirizzo del produttore e sede operativa

Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139