Metformina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METFORMINA (METFORMIN)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de metformina;

1 tableta contiene 500 mg, 850 mg o 1000 mg de clorhidrato de metformina, calculado al 100 % de la sustancia;

Sustancias auxiliares:

tabletas de 500 mg o 850 mg: croscarmelosa sódica (tipo A), povidona, almidón de maíz, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro;
composición de la película recubridora: hipromelosa, polietilenglicol 6000, talco, dióxido de titanio (E171), propilenglicol;

tabletas de 1000 mg: povidona, estearato de magnesio;
composición de la película recubridora: hipromelosa, polietilenglicol 6000, polietilenglicol 400.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales:

tabletas de 500 mg y 850 mg: tabletas recubiertas con película, de forma redonda, de color blanco o casi blanco, con superficie biconvexa y bordes biselados;

tabletas de 1000 mg: tabletas recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, de forma capsular, con superficie biconvexa y una ranura en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Agentes antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina. Biguanidas.

Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La metformina es una biguanida con efecto antihiperglucémico. Disminuye los niveles de glucosa en plasma en ayunas y tras la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y por lo tanto no provoca hipoglucemia mediada por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación y utilización periférica de la glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al influir sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana.

Independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina ejerce un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto ha sido demostrado en estudios clínicos controlados de duración media o larga con dosis terapéuticas: la metformina reduce los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

En estudios clínicos, durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó ligeramente.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Cmax) es de aproximadamente 2,5 horas (Tmax). La biodisponibilidad absoluta de la metformina en forma de comprimidos de 500 mg o 800 mg es de aproximadamente 50-60 % en voluntarios sanos. Tras la administración oral, la fracción no absorbida que se excreta en heces es del 20-30 %.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la absorción de metformina es no lineal. Con la administración de metformina en las dosis y regímenes recomendados, se alcanza una concentración estable en plasma en 24-48 horas, siendo inferior a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma (Cmax) no superaron los 5 µg/ml, incluso con las dosis máximas.

La coadministración con alimentos reduce y ralentiza ligeramente la absorción de metformina.

Tras la administración oral de una dosis de 850 mg, se observó una reducción del 40 % en la concentración máxima en plasma, una disminución del 25 % en el AUC y un aumento de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Disposición.

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma, mientras que el tiempo para alcanzarla es aproximadamente similar. Los eritrocitos probablemente constituyen un compartimento secundario de distribución de la metformina. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo.

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación.

El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min, lo que indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semieliminación aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles de metformina en plasma.

Grupos de pacientes especiales.

Insuficiencia renal.

Existen datos limitados disponibles en pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo de pacientes en comparación con aquellos con función renal normal. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis según la eficacia/la tolerancia clínica (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos.

En un estudio con dosis única de 500 mg de clorhidrato de metformina, el perfil farmacocinético en la población pediátrica fue similar al observado en adultos sanos.

Los datos sobre la administración de dosis múltiples son limitados y provienen de un solo estudio.

Tras la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en la población pediátrica, la concentración máxima en plasma (Cmax) y la exposición sistémica (AUC0-t) disminuyeron aproximadamente un 33 % y un 40 %, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días.

Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la información anterior tiene una relevancia clínica limitada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no es eficaz la terapia dietética y el régimen de ejercicio físico, especialmente en pacientes con sobrepeso:

• como monoterapia o en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes orales o con insulina para el tratamiento de adultos;
• como monoterapia o en combinación con insulina para el tratamiento de niños a partir de 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la ineficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 30 ml/min);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas.

Alcohol. La intoxicación alcohólica se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en ayunas, desnutrición o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados para rayos X. El tratamiento con metformino debe interrumpirse antes o durante la realización del estudio y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del procedimiento, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (ver secciones «Vía y dosis de administración» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben utilizarse con precaución. Algunos medicamentos, como antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o al usarlos en combinación con metformino, es necesario realizar un control riguroso de la función renal.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Es necesario controlar con mayor frecuencia los niveles de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, debe ajustarse la dosis de metformino.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

El metformino es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;
• inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, lo que aumenta su concentración plasmática;
• inhibidores de ambos OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos fármacos con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que las concentraciones plasmáticas de metformino podrían aumentar. Si fuera necesario, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores/inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de aplicación.

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que generalmente ocurre en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedades cardio-pulmonares o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce una acumulación de metformina, lo que incrementa el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea severa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con metformina y buscar atención médica.

En pacientes que reciben metformina, debe tenerse precaución al iniciar tratamientos con medicamentos que puedan deteriorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o los cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los síntomas característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente, puede presentarse coma. En caso de aparición de cualquiera de estos síntomas, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato en plasma (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y aumento de la relación lactato/piruvato.

Función renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después de su inicio (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina con monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Medios de contraste intravasculares con yodo. La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y al aumento del riesgo de acidosis láctica. En los pacientes, el uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del mismo, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y no debe reiniciarse antes de 48 horas tras la cirugía o hasta la recuperación de la alimentación oral, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. En estudios clínicos controlados de un año de duración, no se observó efecto de la metformina sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de la metformina sobre el crecimiento y la maduración sexual con tratamientos más prolongados; por lo tanto, se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de maduración sexual.

Pacientes de 10 a 12 años de edad. Según los resultados de estudios clínicos controlados en 15 pacientes de 10 a 12 años, la eficacia y seguridad del uso de metformina en este grupo no difieren de las observadas en niños mayores y adolescentes. El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta uniforme de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta baja en calorías. Es necesario controlar regularmente los parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, duración prolongada del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo conocidos por causar deficiencia de vitamina B12. En caso de signos de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), debe controlarse el nivel sérico de vitamina B12. El monitoreo periódico de los niveles de vitamina B12 puede ser necesario en pacientes con factores de riesgo de deficiencia. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea tolerado y no esté contraindicado, y el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 debe administrarse según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, sin embargo, debe tenerse precaución al administrar metformina junto con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La hiperglucemia no controlada durante el período periconcepcional y durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas, aborto espontáneo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo, con el fin de reducir el riesgo de consecuencias adversas relacionadas con la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en concentraciones que pueden alcanzar niveles maternos.

Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) provenientes de estudios de cohorte basados en registros y datos publicados (metaanálisis, estudios clínicos y registros) indican que no existe un riesgo aumentado de anomalías congénitas ni de toxicidad fetal/neonatal tras la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o durante el embarazo.

Existen evidencias limitadas e inconcluyentes sobre el efecto de la metformina en los resultados a largo plazo del peso corporal de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor y social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos durante el embarazo, aunque los datos sobre resultados a largo plazo son limitados.

Si existe necesidad clínica, el uso de metformina puede considerarse durante el embarazo y el período periconcepcional como complemento o alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales con dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces la dosis máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas. La monoterapia con metformina no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o utilizar maquinaria, ya que el medicamento no provoca hipoglucemia. Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de las sulfonilureas, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min).

Monoterapia o terapia combinada junto con otros medicamentos hipoglucemiantes orales.

La dosis habitual inicial es de 500 mg o 850 mg (Metformina, comprimidos recubiertos con película de 500 mg o 850 mg) 2–3 veces al día durante o después de las comidas.

Después de 10–15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

Un aumento gradual de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos sobre el tracto digestivo.

En el tratamiento con dosis altas (2000–3000 mg al día), es posible sustituir cada 2 comprimidos del medicamento Metformina de 500 mg por 1 comprimido del medicamento Metformina de 1000 mg.

La dosis máxima recomendada es de 3000 mg al día, dividida en 3 tomas.

En caso de cambio desde otro medicamento antidiabético, debe suspenderse el uso de dicho medicamento y administrarse metformina según se indica más arriba.

Terapia combinada junto con insulina.

Para lograr un mejor control de los niveles de glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden usarse en forma de terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg o 850 mg de clorhidrato de metformina 2–3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede existir una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse basándose en la evaluación de la función renal, la cual debe realizarse de forma regular (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contienen metformina y, tras el inicio del tratamiento, al menos una vez al año. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo, cada 3–6 meses.

Niños.

Monoterapia o terapia combinada junto con insulina.

El medicamento Metformina puede administrarse a niños a partir de los 10 años y adolescentes. La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg de Metformina una vez al día, durante o después de las comidas. Al cabo de 10–15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto digestivo.

La dosis máxima recomendada es de 2000 mg por día, dividida en 2–3 tomas.

Sobredosis.

No se ha observado hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia médica que debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de estas reacciones adversas se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2–3 tomas.

Los efectos indeseables se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Dentro de cada clase de sistema orgánico, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de importancia clínica.

Alteraciones del metabolismo.

Frecuentes: disminución del nivel / déficit de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema nervioso.

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del sistema digestivo.

Muy frecuentes: trastornos digestivos como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al comienzo del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de reacciones adversas en el sistema digestivo se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2–3 tomas durante o después de las comidas.

Del hígado y de las vías biliares.

Muy raras: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción del tratamiento con metformina.

De la piel y tejidos subcutáneos.

Muy raras: reacciones cutáneas que incluyen eritema, prurito y urticaria.

Pacientes pediátricos.

En datos publicados, estudios clínicos controlados y datos poscomercialización en una población pediátrica limitada de 10 a 16 años que recibieron metformina durante 1 año, los efectos adversos notificados en niños fueron similares en tipo y gravedad a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez.

3 años. No utilizar después de la fecha indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster. 3, 5, 6 ó 12 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Kiyevmedpreparat».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.