Metfogama® 850

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale METFOGAMMA® 850 (METFOGAMMA® 850)

Composizione:

principio attivo: metformina;

1 compressa contiene cloridrato di metformina 850 mg;

eccipienti: povidone, magnesio stearato, ipromellosa, polietilene glicole, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore bianco, rotonde, biconvesse, praticamente inodori.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidiabetici orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La metformina è un biguanide con effetto antiperglicemico. Riduce il livello di glucosio nel plasma ematico sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non determina un effetto ipoglicemizzante mediato da tale meccanismo.

A differenza delle sulfoniluree, non stimola la secrezione di insulina e non determina effetto ipoglicemizzante in volontari sani. Riduce nel plasma ematico sia il livello basale di glucosio che il livello di glucosio dopo l'assunzione di cibo.

La metformina agisce attraverso tre meccanismi:

• determina una riduzione della produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora il sequestro e l'utilizzazione periferica del glucosio nei muscoli aumentando la sensibilità all'insulina;
• ritarda l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi.

Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di glucosio a livello delle membrane (GLUT).

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, la metformina esercita un effetto positivo sul metabolismo dei lipidi: riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la metformina viene assorbita quasi completamente dal tratto gastrointestinale; circa il 20-30% viene escreto con le feci. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50-60%.

L'assunzione contemporanea di cibo riduce e ritarda l'assorbimento della metformina.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto alla concentrazione massima nel plasma ed è raggiunta approssimativamente nello stesso intervallo di tempo. I globuli rossi rappresentano una seconda camera di distribuzione. Il volume di distribuzione medio (Vd) varia tra 63 e 276 litri.

Metabolismo. La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di emivita di eliminazione è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzionalità renale, il clearance renale diminuisce proporzionalmente al clearance della creatinina, pertanto il tempo di emivita aumenta, determinando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diabete mellito di tipo II (non insulino-dipendente) in caso di inefficacia della terapia dietetica, specialmente nei pazienti con sovrappeso:

• come monoterapia o terapia combinata in associazione con altri ipoglicemizzanti orali, oppure in associazione con insulina per il trattamento degli adulti;
• come monoterapia o terapia combinata con insulina per il trattamento dei bambini a partire dai 10 anni di età.

Riduzione delle complicanze del diabete mellito negli adulti con diabete mellito di tipo II e sovrappeso, che hanno utilizzato metformina come farmaco di prima linea dopo l’inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformino o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute che comportano il rischio di sviluppare alterazioni della funzionalità renale, come disidratazione, gravi malattie infettive, shock;
• utilizzo durante esami radioisotopici o radiologici con somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto contenenti iodio;
• malattie acute e croniche che possono portare allo sviluppo di ipossia: insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto miocardico acuto o recente, shock;
• interventi chirurgici maggiori;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate.

L’assunzione di alcol aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica in caso di intossicazione alcolica acuta, specialmente in caso di digiuno, insufficiente apporto calorico o dieta ipocalorica, nonché in caso di insufficienza epatica. Durante il trattamento con il medicinale si deve evitare l’assunzione di alcol e di medicinali contenenti alcol.

Mezzi di contrasto radiologici contenenti iodio. Ai pazienti deve essere interrotta la somministrazione di metformina prima o durante l’esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l’esame, solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una stabilità della funzionalità renale (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazioni da utilizzare con cautela. Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici ad ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di sviluppare acidosi lattica. All’inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono utilizzati in combinazione con metformina, è necessario effettuare un rigoroso controllo della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi per uso sistemico e topico, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente i livelli glicemici, specialmente all’inizio del trattamento. Durante e dopo l’interruzione di tale terapia concomitante, può rendersi necessaria una modifica della dose del medicinale.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato di entrambi i trasportatori – OCT1 e OCT2.

L’assunzione concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l’escrezione renale della metformina, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica di metformina;
• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull’efficacia e sull’escrezione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda di prestare particolare cautela quando si utilizzano contemporaneamente questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull’efficacia della metformina.

Caratteristiche d'uso.

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di peggioramento acuto della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si verifica un'accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di sviluppare acidosi lattica.

L'acidosi lattica si caratterizza per crampi muscolari, dispnea acida, dolore addominale e ipotermia; successivamente può svilupparsi coma. In caso di sospetto di acidosi lattica è necessario interrompere immediatamente l'assunzione del medicinale e ricoverare urgentemente il paziente.

In caso di disidratazione (diarrea intensa o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di sospendere temporaneamente l'assunzione di metformina e di rivolgersi immediatamente a un medico.

Nei pazienti in trattamento con metformina, si raccomanda cautela nell'iniziare terapie con farmaci che possono peggiorare acutamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica includono l'abuso di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito mal controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di medicinali che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi caratteristici dell'acidosi lattica comprendono dispnea acida, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; successivamente può svilupparsi coma. In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica serica di lattato (> 5 mmol/l), aumento dell'intervallo anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

Funzionalità renale. La VFG deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con VFG < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. La metformina può essere utilizzata nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, purché vengano effettuati controlli regolari della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto radiologici contenenti iodio. L'amministrazione endovascolare di sostanze di contrasto iodate può causare nefropatia indotta dal contrasto, che porta all'accumulo di metformina e aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica. L'assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l'esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una funzionalità renale stabile (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interventi chirurgici. È necessario sospendere l'assunzione di metformina durante interventi chirurgici eseguiti con anestesia generale, spinale o epidurale, e non riprenderla prima di 48 ore dopo l'intervento o il ripristino dell'alimentazione orale, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una funzionalità renale stabile.

Bambini. Prima di iniziare il trattamento con metformina deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Studi clinici controllati di un anno non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei bambini. Tuttavia, non sono disponibili dati sull'effetto della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale con un uso prolungato; pertanto si raccomanda un attento monitoraggio di questi parametri nei bambini trattati con metformina, specialmente durante il periodo della maturazione sessuale.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. I risultati di studi clinici controllati effettuati su 15 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni hanno mostrato che l'efficacia e la sicurezza dell'uso di metformina in questo gruppo di pazienti non differiscono da quelli osservati nei bambini più grandi e negli adolescenti. Il medicinale deve essere prescritto con particolare cautela ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri del metabolismo glucidico.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia, tuttavia si raccomanda cautela quando la metformina viene utilizzata in associazione con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il diabete non controllato durante la gravidanza (gestazionale o permanente) aumenta il rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale. I dati disponibili sull'uso di metformina in donne in gravidanza sono limitati e non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Studi preclinici non hanno evidenziato effetti negativi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. In caso di progettazione di una gravidanza o in caso di gravidanza già in atto, per il trattamento del diabete si raccomanda di sostituire la metformina con insulina, al fine di mantenere i livelli glicemici il più vicino possibile alla normalità e ridurre il rischio di malformazioni fetali.

Allattamento al seno. La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale sono insufficienti, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l'allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/giorno, pari a circa 3 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

La monoterapia con metformina non influenza la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, poiché il medicinale non provoca ipoglicemia. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso della metformina in associazione con altri ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina o meglitinidi) a causa del rischio di sviluppare ipoglicemia.

Posologia e modo di somministrazione.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min).

La dose iniziale abituale per adulti è di 500 o 850 mg (Metfogama® 500 o Metfogama® 850) da 2 a 3 volte al giorno durante o dopo i pasti. Assumere per via orale, ingoiando interi con un’adeguata quantità di liquido (un bicchiere d’acqua). Dopo 10-15 giorni di trattamento, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma.

Un aumento graduale della dose riduce il rischio di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

La dose massima giornaliera è di 3000 mg, suddivisa in 3 somministrazioni.

Nel trattamento con dosi elevate, si deve utilizzare il farmaco contenente metformina da 1000 mg.

In caso di passaggio al trattamento con Metfogama®, è necessario interrompere l’assunzione di altri farmaci antidiabetici.

Terapia combinata con insulina.

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in combinazione. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg di metformina da 2 a 3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere regolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Nei pazienti anziani è possibile un peggioramento della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere stabilita in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e almeno annualmente dopo l’inizio del trattamento. Nei pazienti a maggior rischio di peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, è necessario effettuare un monitoraggio accurato della funzionalità renale più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Età pediatrica a partire dai 10 anni.

Terapia monoinfusione e combinata con insulina:

• dose iniziale: 1 compressa contenente 500 mg o 850 mg di metformina, 1 volta al giorno durante o dopo i pasti;
• dopo 10–15 giorni la dose deve essere adattata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose può ridurre gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 2 g di cloridrato di metformina al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dai 10 anni.

Sovradosaggio.

Non sono stati osservati episodi di ipoglicemia dopo somministrazione di metformina in dosi pari a 85 g. In caso di sovradosaggio è possibile lo sviluppo di acidosi lattica con esito letale. L’accumulo del farmaco dovuto a un’insufficienza renale può rappresentare una causa di acidosi lattica. I sintomi iniziali dell’acidosi lattica comprendono nausea, vomito, diarrea, febbre, dolore addominale e muscolare; successivamente possono manifestarsi tachipnea, capogiri, offuscamento della coscienza e insorgenza di coma. In caso di comparsa di sintomi riconducibili all’acidosi lattica, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto, il paziente deve essere urgentemente ricoverato in ospedale e la diagnosi deve essere confermata mediante la determinazione della concentrazione ematica di lattato. L’emodialisi rappresenta la procedura più efficace per l’eliminazione del lattato e della metformina dall’organismo. È inoltre necessario attuare un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e l'assunzione della dose giornaliera del farmaco in 2–3 somministrazioni.

Apparato gastrointestinale: nausea, perdita di appetito, gusto metallico in bocca, diarrea, vomito, dolore addominale, meteorismo. Queste reazioni di solito non richiedono l'interruzione del trattamento e i sintomi scompaiono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e l'assunzione del farmaco 2-3 volte al giorno durante o dopo i pasti.

Sistema epatobiliare: alterazioni dei parametri di funzionalità epatica o epatite, che scompaiono completamente dopo l'interruzione della metformina.

Pelle e tessuto sottocutaneo: reazioni allergiche, eruzioni cutanee, eritema, prurito, orticaria.

Sistema endocrino: ipoglicemia (soprattutto con l'uso a dosi elevate).

Disturbi del metabolismo: acidosi lattica (richiede l'interruzione del trattamento). Con l'uso prolungato del farmaco può verificarsi una riduzione dell'assorbimento della vitamina B₁₂, accompagnata da una diminuzione del suo livello nel siero ematico. Si osserva con l'uso di metformina in pazienti con anemia megaloblastica.

Sistema emopoietico: anemia megaloblastica.

Altri: alterazioni del gusto.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, nell'imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 o 12 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Dragenufarm Apotheker Pueschl GmbH, Germania / Dragenopharm Apotheker Pueschl GmbH, Germany.

Sede del produttore e indirizzo della sede operativa. Goellstrasse 1, 84529 Tittmoning, Germania / Goellstrasse 1, 84529 Tittmoning, Germany.