Metaphora®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METAFORA® (METAFORA)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di metformina;

1 compressa contiene cloridrato di metformina 500 mg, corrispondente a metformina 390 mg;

1 compressa contiene cloridrato di metformina 850 mg, corrispondente a metformina 662,9 mg;

1 compressa contiene cloridrato di metformina 1000 mg, corrispondente a metformina 780 mg;

eccipienti: povidone; stearato di magnesio;

rivestimento: miscela per rivestimento filmogeno Opadry Clear: ipromellosa; glicole polietilenico.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con rivestimento filmogeno.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 500 mg e 850 mg: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento filmogeno di colore bianco o quasi bianco;

compresse da 1000 mg: compresse di forma allungata con superficie biconvessa, con linea di divisione su entrambi i lati, rivestite con rivestimento filmogeno di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema gastrointestinale e sul metabolismo. Farmaci antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Metformina è una biguanide con effetto antiperglicemizzante sia sulla glicemia a digiuno che post-prandiale. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemizzanti.

La metformina riduce l'iperinsulinemia a digiuno e, in associazione con l'insulina, riduce il fabbisogno di insulina.

La metformina esercita il suo effetto antiperglicemizzante attraverso diversi meccanismi:

• riduce la produzione epatica di glucosio e favorisce il captazione e l'utilizzo periferico del glucosio, in parte potenziando l'azione dell'insulina;
• modifica il metabolismo del glucosio a livello intestinale: aumenta l'assorbimento dal circolo ematico e riduce l'assorbimento proveniente dagli alimenti. Ulteriori meccanismi intestinali includono un aumento del rilascio del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e una riduzione del riassorbimento degli acidi biliari. La metformina modifica il microbioma intestinale;
• può migliorare il profilo lipidico nei pazienti con iperlipidemia.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o è leggermente diminuito.

La metformina è un attivatore della proteina chinasi attivata dall'adenosinomonofosfato (AMPK) e aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di glucosio sulla membrana (GLUT).

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Cmax) è di circa 2,5 ore (Tmax). La biodisponibilità assoluta della metformina in forma di compresse da 500 mg o 850 mg è approssimativamente del 50-60% in volontari sani. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed eliminata con le feci è del 20-30%.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della metformina è saturabile e incompleto.

Si ritiene che l'assorbimento della metformina sia non lineare. Con l'uso di metformina alle dosi e regimi posologici raccomandati, la concentrazione plasmatica stazionaria viene raggiunta entro 24-48 ore ed è inferiore a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato 5 µg/ml, neppure con le dosi massime.

L'assorbimento della metformina è ridotto e leggermente ritardato quando assunta insieme ai pasti.

Dopo somministrazione orale di 850 mg, si è osservata una riduzione del 40% della concentrazione massima nel plasma, una riduzione dell'AUC del 25% e un aumento di 35 minuti nel tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma. L'importanza clinica di queste variazioni non è nota.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma, mentre il tempo per raggiungerla è approssimativamente lo stesso. I globuli rossi rappresentano probabilmente un compartimento di distribuzione secondario per la metformina. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 litri.

Metabolismo. La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. La clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di dimezzamento è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione renale, la clearance renale diminuisce in proporzione alla clearance della creatinina, quindi il tempo di dimezzamento aumenta, portando a un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati, pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. È pertanto necessario un adeguamento della dose in base all'efficacia clinica e alla tollerabilità (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria

Secondo dati della letteratura, in uno studio con dose singola di 500 mg di cloridrato di metformina, il profilo farmacocinetico nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato in adulti sani.

I dati relativi all'uso di dosi ripetute sono limitati a un singolo studio.

Dopo somministrazione ripetuta di 500 mg di metformina due volte al giorno per 7 giorni nella popolazione pediatrica, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l'esposizione sistemica (AUC0-t) sono risultate ridotte rispettivamente del 33% e del 40% rispetto ai pazienti adulti diabetici che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose viene titolata individualmente in base al controllo glicemico, queste informazioni hanno un significato clinico limitato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Diabete mellito di tipo 2 in caso di inefficacia della terapia dietetica e dell'esercizio fisico, specialmente nei pazienti con sovrappeso:

• come monoterapia o in associazione con altri ipoglicemizzanti orali o con insulina per il trattamento degli adulti;

• come monoterapia o in associazione con insulina per il trattamento dei bambini a partire dai 10 anni e degli adolescenti.

Per ridurre le complicanze del diabete mellito negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, come trattamento di prima linea dopo l'inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al metformina o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazioni della funzionalità renale, come disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (soprattutto malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Combinazioni sconsigliate

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto contenenti iodio. Il trattamento con metformina deve essere sospeso prima o durante l'esame e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una stabilità della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Combinazioni da usare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX)-2, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell'ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di acidosi lattica. È pertanto necessario un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono usati in combinazione con metformina.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticoidi a uso sistemico e locale, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente i livelli di glucosio ematico, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può essere necessario aggiustare la dose del medicinale.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato di entrambi i trasportatori – OCT1 e OCT2.

L'uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'escrezione renale della metformina, aumentandone successivamente la concentrazione plasmatica;
• inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'escrezione renale della metformina.

È pertanto raccomandata particolare cautela nell'uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina può aumentare. Se necessario, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia della metformina.

Caratteristiche particolari di impiego

Acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica un’accumulo di metformina, che aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea grave o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con metformina e di rivolgersi immediatamente al medico.

Ai pazienti in trattamento con metformina si raccomanda cautela nell’iniziare terapie con farmaci che possono peggiorare acutamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS).

Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica includono un consumo eccessivo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o chi si prende cura di loro devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi tipici dell’acidosi lattica includono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito, può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo suggerente acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l’assunzione di metformina e consultare urgentemente il medico.

L’acidosi lattica è caratterizzata da specifici reperti di laboratorio: riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica sierica di lattato (> 5 mmol/l), aumento dell’intervallo anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali confermate o sospette:

Ai pazienti con malattie mitocondriali confermate, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), non è raccomandato l’uso di metformina a causa del rischio di peggioramento dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare il decorso della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD dopo l’assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Funzionalità renale. La clearance della creatinina (eGFR) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente dopo la sua inizializzazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con eGFR < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in presenza di malattie che alterano la funzionalità renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile può essere somministrata metformina purché venga effettuato un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto iodati. L’iniezione endovenosa di agenti di contrasto iodati può causare nefropatia da mezzo di contrasto, portando all’accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. Ai pazienti deve essere sospesa la metformina prima o durante l’esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l’esame, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una stabilità della funzionalità renale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. È necessario sospendere la metformina durante interventi chirurgici eseguiti sotto anestesia generale, spinale o epidurale e non riprenderla prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo il ripristino dell’alimentazione orale, e solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una stabilità della funzionalità renale.

Bambini. Prima di iniziare il trattamento con metformina deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Studi clinici controllati di un anno di durata non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei bambini. Tuttavia, non sono disponibili dati sull’effetto della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale con un uso prolungato; pertanto, si raccomanda un’attenta sorveglianza di questi parametri nei bambini in trattamento con metformina, specialmente durante il periodo della maturazione sessuale.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. I risultati di studi clinici controllati condotti su 15 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni hanno dimostrato che l’efficacia e la sicurezza della metformina in questo gruppo di pazienti non differiscono da quelle osservate nei bambini più grandi e negli adolescenti. Il medicinale deve essere prescritto con particolare cautela ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario effettuare un regolare monitoraggio dei parametri del metabolismo glucidico.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l’aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia) è necessario monitorare i livelli sierici di vitamina B12. Ai pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12 potrebbe essere necessario un monitoraggio dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve essere proseguito fintanto che è tollerato e non è controindicato, e deve essere fornita un’appropriata terapia correttiva per la carenza di vitamina B12 in conformità con le raccomandazioni cliniche in vigore.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia; tuttavia, è necessario prestare attenzione quando si somministra metformina in associazione con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati della sulfonilurea o meglitinidi).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. L’iper glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumentato rischio di malformazioni congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli glicemici il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti sfavorevoli dell’iper glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta in quantità che possono essere pari a quelle presenti nella madre.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) da studi di coorte basati su registri e risultati pubblicati di meta-analisi e studi clinici indica l’assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o di tossicità fetale/neonatale dovuta all’esposizione a metformina nel periodo preconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati riguardo all’effetto a lungo termine della metformina sul peso corporeo dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influenzi lo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino a 4 anni di età esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

Nel caso di necessità clinica, l’uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale può essere considerato come terapia aggiuntiva o alternativa all’insulina.

Allattamento. La metformina è escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza dell’uso del farmaco durante l’allattamento sono insufficienti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento al seno deve essere presa tenendo conto dei benefici dell’allattamento al seno e del potenziale rischio di effetti indesiderati per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

La monoterapia con metformina non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché il medicinale non provoca ipoglicemia. Tuttavia, è necessario prestare cautela quando si utilizza metformina in associazione con altri ipoglicemizzanti (derivati della sulfonilurea, insulina o meglitinidi) a causa del rischio di sviluppare ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti orali

La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg (Metaphora® compresse rivestite con film 500 mg o 850 mg) 2-3 volte al giorno durante o dopo i pasti.

Dopo 10-15 giorni la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia plasmatica.

Un aumento graduale della dose contribuisce a ridurre gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Nel trattamento con dosi elevate (2000-3000 mg al giorno) è possibile sostituire ogni 2 compresse del medicinale Metaphora® 500 mg con 1 compressa del medicinale Metaphora® 1000 mg.

La dose massima raccomandata è di 3000 mg al giorno, suddivisa in 3 somministrazioni.

In caso di passaggio da un altro agente antidiabetico, è necessario interrompere il trattamento con tale agente e iniziare la metformina come indicato sopra.

Terapia combinata con insulina

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in combinazione. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg di cloridrato di metformina 2-3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere regolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Negli anziani, è possibile un ridotto funzionamento renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e durante il trattamento almeno una volta all'anno. Nei pazienti con rischio aumentato di peggioramento dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, il monitoraggio della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Bambini

Monoterapia o terapia combinata in associazione con insulina

Il medicinale Metaphora® può essere utilizzato nei bambini a partire dai 10 anni e negli adolescenti. La dose iniziale è generalmente di 500 mg o 850 mg del medicinale una volta al giorno, durante o dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni, la dose deve essere adeguata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma.

Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

La dose massima raccomandata è di 2000 mg al giorno, suddivisi in 2-3 somministrazioni.

Bambini

Il medicinale Metaphora® è indicato per il trattamento di bambini a partire dai 10 anni di età.

Sovradosaggio

Non è stata osservata ipoglicemia dopo somministrazione di una dose di 85 g del medicinale. Tuttavia, in tale caso, si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un significativo superamento della dose di metformina o fattori di rischio concomitanti possono causare acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza che deve essere trattata in regime ospedaliero. Il provvedimento più efficace per l'eliminazione dal corpo di lattato e metformina è l'emodialisi.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e l'assunzione della dose giornaliera del medicinale in 2-3 somministrazioni.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie:

molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

In ogni classe sistemica/organica, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di rilevanza clinica.

Disturbi del metabolismo

Comune: riduzione del livello / carenza di vitamina B12 (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Molto raro: acidosi lattica (vedere se游戏副本