Memanton® IS

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO MEMANTON® IS

Composizione:

Principio attivo: memantina;

Ogni compressa contiene cloridrato di memantina 10 mg o 20 mg;

Eccipienti: sodio croscarmellosa, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), polietilenglicole, talco, diossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore bianco; sulla superficie di una compressa da 10 mg è presente una linea di divisione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Psicoanalitici. Farmaci utilizzati nella demenza. Memantina. Codice ATC N06D X01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Nell'insorgenza dei sintomi e nel progresso della demenza neurodegenerativa, un ruolo importante è svolto dal disturbo della trasmissione glutammatergica, in particolare attraverso i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA).

La memantina è un antagonista non competitivo di media affinità e dipendente dal potenziale dei recettori NMDA. La memantina modula gli effetti di un livello patologicamente elevato di glutammato, che può portare a disfunzione neuronale.

Studi clinici

In uno studio principale condotto su 252 pazienti ambulatoriali affetti da malattia di Alzheimer da moderata a grave [valori iniziali del Mini-Mental State Examination (MMSE) da 3 a 14 punti], nei pazienti trattati con memantina come monoterapia è stato osservato un effetto favorevole dopo 6 mesi di trattamento rispetto ai pazienti del gruppo placebo [analisi dei casi osservati con le seguenti scale: Clinical Interview-Based Impression of Change (CIBIC-plus): p = 0,025; Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living severe (ADCS-ADLsev): p = 0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p = 0,002].

Nei risultati di uno studio principale sulla memantina come monoterapia, condotto su 403 pazienti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata (valori iniziali MMSE da 10 a 22 punti), nei pazienti trattati con memantina si è osservato, rispetto al gruppo placebo, un effetto statisticamente significativo e più marcato nei punti finali primari: Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-cog) (p = 0,003) e CIBIC-plus (p = 0,004) alla 24ª settimana dello studio [con metodo Last Observation Carried Forward (LOCF)]. Tuttavia, nei risultati di un'analisi primaria prospettica di un altro studio sulla memantina come monoterapia, condotto su 470 pazienti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata (valori iniziali MMSE da 10 a 23 punti), non è stata raggiunta una differenza statisticamente significativa nel punto finale primario di efficacia tra i gruppi trattati con memantina o placebo alla 24ª settimana dello studio.

Nei risultati di una meta-analisi dei dati combinati di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave (valori iniziali MMSE < 20 punti), che hanno partecipato a 6 studi clinici di fase III controllati con placebo della durata di 6 mesi (inclusi studi con memantina come monoterapia e studi con pazienti in terapia di mantenimento con inibitori della colinesterasi), è stato osservato un effetto favorevole statisticamente significativo del trattamento con memantina sulle aree cognitiva, funzionale e globale. Nei pazienti con peggioramento contemporaneo in tutte e tre le aree, i risultati hanno mostrato un effetto positivo statisticamente significativo della memantina nel prevenire un ulteriore deterioramento; il peggioramento in tutte e tre le aree è stato osservato nel gruppo placebo il doppio delle volte rispetto al gruppo trattato con memantina (21% contro 11%, p < 0,0001).

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta della memantina è di circa il 100%. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) è compreso tra 3 e 8 ore. Non sono state osservate evidenze di effetti dell’assunzione di cibo sull’assorbimento.

Distribuzione

Una dose giornaliera di 20 mg determina una concentrazione plasmatica stabile di memantina compresa tra 70 e 150 ng/ml (0,5–1 µmol), con notevoli variazioni intersoggetto. Con dosi giornaliere da 5 a 30 mg, il rapporto tra la concentrazione di memantina nel liquido cerebrospinale e quella nel siero ematico è mediamente pari a 0,52. Il volume di distribuzione è di circa 10 l/kg. Circa il 45% della memantina è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell’organismo umano, circa l’80% della memantina circola come sostanza invariata. I principali metaboliti – N-3,5-dimetilgludantano, una miscela di isomeri di 4- e 6-idrossimemantina e 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano – non possiedono attività antagonista NMDA. Non è stata rilevata partecipazione del sistema del citocromo P450 nel metabolismo della memantina in condizioni in vitro.

Eliminazione

In uno studio con somministrazione orale di memantina marcata con 14C, mediamente l’84% della dose somministrata è stato eliminato entro 20 giorni, di cui oltre il 99% attraverso i reni.

L’eliminazione della memantina segue un andamento mono-esponenziale con un'emivita (T1/2) compresa tra 60 e 100 ore. In volontari sani con funzionalità renale normale, il clearance totale (Cltot) è di 170 ml/min/1,73 m², con una quota del clearance renale totale mediata dalla secrezione tubulare. Nei reni avviene anche una riassunzione tubulare, probabilmente mediata da un sistema di trasporto di cationi. La velocità di eliminazione renale della memantina può ridursi in caso di alcalinizzazione dell’urina a un pH compreso tra 7 e 9 (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»). L’alcalinizzazione dell’urina può verificarsi a seguito di bruschi cambiamenti nella dieta, ad esempio passando da una dieta ricca di carne a una dieta vegetariana, oppure a causa dell’assunzione intensiva di tamponi gastrici alcalini.

Linearità

Secondo dati provenienti da studi su volontari, la farmacocinetica della memantina è lineare nell’intervallo di dosi da 10 a 40 mg.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica

Con l’assunzione di memantina alla dose di 20 mg al giorno, la concentrazione nel liquido cerebrospinale corrisponde al valore della costante di inibizione (Ki), pari a 0,5 µmol, nell’area della corteccia frontale del cervello umano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Alzheimer da moderata a grave.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla memantina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meccanismo d’azione della memantina e i suoi effetti farmacologici determinano le seguenti interazioni.

È opportuno evitare l’uso concomitante di memantina e amantadina a causa del rischio di sviluppare un psicosi farmacotossica. Entrambe le sostanze sono antagonisti chimicamente affini dei recettori NMDA. Il rischio di sviluppare psicosi è inoltre aumentato con l’uso concomitante di memantina con ketamina e destrometorfano (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). In un singolo rapporto pubblicato si è segnalato il rischio di psicosi anche con l’uso combinato di memantina e fenitoina.

Altri medicinali come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinino e nicotina, che vengono trasportati dallo stesso sistema di trasporto cationico renale dell’amantadina, potrebbero interagire con la memantina, determinando un potenziale rischio di aumento della sua concentrazione plasmatica.

L’uso concomitante di antagonisti dei recettori NMDA come la memantina con levodopa, agonisti dopaminergici e agenti anticolinergici potrebbe potenziare gli effetti. È possibile un’attenuazione degli effetti di barbiturici e neurolettici. L’uso concomitante di memantina con dantrolene, baclofene e agenti miorilassanti potrebbe modificare i loro effetti e richiedere un aggiustamento posologico.

Con l’uso concomitante di memantina e idroclorotiazide (HCTZ) o di qualsiasi combinazione contenente HCTZ, è possibile una riduzione dei livelli sierici di HCTZ.

Durante il periodo post-commercializzazione dell’uso di memantina sono stati segnalati casi isolati di aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti che assumevano contemporaneamente warfarin. Sebbene non sia stato stabilito un rapporto di causa-effetto, è necessario un attento monitoraggio del tempo di protrombina o dell’INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali.

Dagli studi farmacocinetici condotti su giovani volontari sani, non è emerso alcun effetto di interazione farmacologica con l’assunzione contemporanea singola di memantina con gliburide/metformina o donepezil.

In uno studio clinico condotto su giovani volontari sani non è stato osservato un effetto significativo della memantina sulla farmacocinetica della galantamina.

Negli studi in vitro, la memantina non ha inibito gli isoenzimi CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la monossigenasi flavinica, l’epossidoidrolasi e la sulfatazione.

Caratteristiche di impiego.

Occorre prestare cautela quando si prescrive memantina a pazienti con epilessia, con anamnesi di convulsioni o con fattori di rischio per lo sviluppo di epilessia.

È consigliabile evitare l’uso contemporaneo di memantina con altri antagonisti dei recettori NMDA, come amantadina, ketamina o destrometorfano. Queste sostanze agiscono sullo stesso sistema recettoriale della memantina, pertanto gli effetti indesiderati (principalmente a carico del sistema nervoso centrale) potrebbero essere più frequenti o più marcati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La presenza di alcuni fattori che determinano un aumento del pH urinario (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») può richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tali fattori includono cambiamenti repentini nella dieta, ad esempio il passaggio da una dieta ricca di carne a una dieta vegetariana, o l’assunzione intensiva di tamponi gastrici alcalini. Inoltre, il pH urinario può aumentare in caso di acidosi tubulare renale o infezioni gravi delle vie urinarie causate da batteri del genere Proteus.

Negli studi clinici maggiori sono stati esclusi pazienti che avessero recentemente subito un infarto miocardico, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata (classe funzionale III-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) per l’insufficienza cardiaca cronica) e pazienti con ipertensione arteriosa non controllata. Per questo motivo, i dati disponibili su pazienti con queste condizioni sono limitati, pertanto tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull’uso della memantina durante la gravidanza. Gli studi sugli animali indicano la possibile insorgenza di un ritardo della crescita intrauterina con l’uso della memantina a dosi uguali o leggermente superiori a quelle impiegate nell’uomo. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. La memantina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, salvo in caso di stretta necessità.

Allattamento

Non è noto se la memantina sia escreta nel latte materno, ma ciò è probabile data l’elevata lipofilia della sostanza. Le donne che assumono memantina non devono allattare.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti negativi della memantina sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

La malattia di Alzheimer, da moderata a forme gravi, di norma comporta un peggioramento della capacità di guidare autoveicoli e un’alterazione della capacità di utilizzare macchinari. Inoltre, la memantina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari; pertanto, i pazienti ambulatoriali devono essere avvertiti della necessità di prestare particolare cautela nell’esecuzione delle suddette attività.

Modalità e posologia di somministrazione.

La terapia con il medicinale deve essere iniziata e condotta sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza associata alla malattia di Alzheimer. La malattia deve essere diagnosticata in conformità con le raccomandazioni vigenti.

La terapia può essere iniziata solo in presenza di un caregiver che controlli regolarmente l’assunzione del medicinale da parte del paziente. La tollerabilità del trattamento e la dose di memantina utilizzata devono essere regolarmente rivalutate, preferibilmente entro i primi 3 mesi dall’inizio della terapia. Successivamente, l’efficacia clinica della memantina e la tollerabilità del trattamento devono essere regolarmente rivalutate in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti. La durata del trattamento è stabilita dal medico in modo individuale. Il trattamento di mantenimento può proseguire finché l’effetto terapeutico rimane favorevole e la tollerabilità della memantina da parte del paziente è buona. Va presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con memantina in caso di scomparsa dell’effetto terapeutico o di peggioramento della tollerabilità del trattamento da parte del paziente.

Il medicinale deve essere assunto per via orale 1 volta al giorno, ogni giorno alla stessa ora, indipendentemente dai pasti.

Adulti

Titolazione della dose

Dose massima giornaliera: 20 mg. Per ridurre il rischio di effetti indesiderati, la dose di mantenimento deve essere raggiunta gradualmente aumentando la dose di 5 mg ogni settimana durante le prime 3 settimane secondo lo schema seguente:

1ª settimana (giorni 1–7):

assumere 5 mg (½ compressa da 10 mg) 1 volta al giorno per 7 giorni;

2ª settimana (giorni 8–14):

assumere 10 mg (1 compressa da 10 mg) 1 volta al giorno per 7 giorni;

3ª settimana (giorni 15–21):

assumere 15 mg (1½ compressa da 10 mg) 1 volta al giorno per 7 giorni;

a partire dalla 4ª settimana:

assumere 20 mg (2 compresse da 10 mg oppure 1 compressa da 20 mg) 1 volta al giorno.

Dose di mantenimento

Dose di mantenimento raccomandata: 20 mg al giorno.

Pazienti anziani

Sulla base dei risultati degli studi clinici, la dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg al giorno (2 compresse da 10 mg oppure 1 compressa da 20 mg 1 volta al giorno), come specificato in precedenza.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) la dose giornaliera raccomandata è di 10 mg. La dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno secondo lo schema standard di titolazione, se il paziente tollera bene la memantina per almeno 7 giorni di trattamento. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 5–29 ml/min) la dose giornaliera del medicinale non deve superare i 10 mg.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale. Non sono disponibili dati sull’uso della memantina nei pazienti con grave compromissione epatica. L’uso della memantina in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.

Pediatria.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini (età inferiore a 18 anni) a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso della memantina in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

Informazioni limitate sul sovradosaggio con memantina sono state ottenute durante studi clinici e nel periodo post-commercializzazione.

Sintomi

Il sovradosaggio dopo assunzione di dosi relativamente elevate di memantina (200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni, rispettivamente) è stato associato a sintomi come aumento della stanchezza, debolezza e/o diarrea, oppure non ha manifestato alcun segno clinico. In caso di sovradosaggio causato da un’assunzione inferiore a 140 mg o da una dose non specificata, nei pazienti sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale (confusione mentale, letargia, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni, disturbi della deambulazione) e/o disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea).

Nel caso più grave di sovradosaggio noto, un paziente ha assunto per via orale una dose totale di 2000 mg di memantina ed è sopravvissuto; in tale caso sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni, seguito da diplopia e agitazione). Il paziente ha ricevuto un trattamento sintomatico e plasmaferesi ed è guarito senza conseguenze permanenti.

In un altro caso di grave sovradosaggio dopo assunzione orale di 400 mg di memantina, il paziente è sopravvissuto e guarito. Sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale come ansia, psicosi, allucinazioni visive, aumento della predisposizione alle convulsioni, sonnolenza, stordimento e perdita di coscienza.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, deve essere praticato un trattamento sintomatico. Non è noto un antidoto specifico per l’intossicazione o il sovradosaggio. Devono essere applicate procedure cliniche standard per l’eliminazione della sostanza attiva dall’organismo, ad esempio lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo (per prevenire una potenziale recircolazione enterico-epatica), metodi di acidificazione urinaria e diuresi forzata.

In caso di comparsa di sintomi di iperstimolazione generale del sistema nervoso centrale, la terapia sintomatica deve essere condotta con cautela.

Effetti indesiderati.

Negli studi clinici condotti con memantina su pazienti con demenza da lieve a grave (1784 pazienti hanno ricevuto memantina e 1595 placebo), la frequenza complessiva degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con memantina non differiva da quella nei pazienti trattati con placebo; gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. Gli effetti indesiderati più comuni osservati con maggiore frequenza nel gruppo di pazienti che assumevano memantina rispetto a quelli che assumevano placebo furono capogiri (6,3% contro 5,6%, rispettivamente), cefalea (5,2% contro 3,9%), stitichezza (4,6% contro 2,6%), sonnolenza (3,4% contro 2,2%) e ipertensione arteriosa (4,1% contro 2,8%).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi/organi e frequenza. Per frequenza, gli effetti indesiderati sono stati suddivisi come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Apparato nervoso: comune – capogiri, alterazione dell'equilibrio; non comune – alterazione della deambulazione; molto raro – crisi convulsive.

Disturbi psichici: comune – sonnolenza; non comune – confusione mentale, allucinazioni*; frequenza non nota – reazioni psicotiche**.

Sistema cardiaco e vascolare: comune – ipertensione arteriosa; non comune – insufficienza cardiaca, trombosi venosa/tromboembolia.

Apparato respiratorio: comune – dispnea.

Apparato gastrointestinale: comune – stitichezza; non comune – vomito; frequenza non nota – pancreatite**.

Sistema epatobiliare: comune – aumento dei parametri biochimici di funzionalità epatica; frequenza non nota – epatite.

Sistema immunitario: comune – reazioni di ipersensibilità.

Infezioni e parassitosi: non comune – infezioni micotiche.

Disturbi generali: comune – cefalea; non comune – affaticamento.

* Le allucinazioni sono state osservate principalmente in pazienti con forma grave di malattia di Alzheimer.

** Casi isolati riportati nel periodo post-marketing.

Nei pazienti con malattia di Alzheimer possono manifestarsi depressione, pensieri suicidi e tentativi di suicidio. Tali casi sono stati riportati nel periodo post-marketing in pazienti trattati con memantina.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione, al fine di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 blister in confezione.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità aggiuntiva «INTERCHIM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 65025, città di Odessa, km 21 della strada Starokyivska, 40-A.