Memantone IS

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MEMENTON® IS

Composición:

Principio activo: memantina;

1 tableta contiene clorhidrato de memantina 10 mg o 20 mg;

Sustancias auxiliares: carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con película, de color blanco; en una de las superficies de la tableta de dosificación de 10 mg hay una línea de división.

Grupo farmacoterapéutico.

Psicoanalépticos. Preparaciones utilizadas en la demencia. Memantina. Código ATC N06D X01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

En la aparición de síntomas y en la progresión de la demencia neurodegenerativa, un papel importante lo desempeña la alteración de la neurotransmisión glutamatérgica, especialmente con participación de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA).

La memantina es un antagonista no competitivo de afinidad media y dependiente del potencial de los receptores NMDA. La memantina modula los efectos de un nivel patológicamente elevado de glutamato, que puede provocar disfunción neuronal.

Estudios clínicos

En un estudio principal con participación de 252 pacientes ambulatorios con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave [valores iniciales en la Escala Breve de Evaluación del Estado Mental (MMSE) de 3–14 puntos], los pacientes que recibieron memantina como monoterapia mostraron un efecto favorable tras 6 meses de tratamiento en comparación con los pacientes del grupo placebo [análisis de casos observados según las siguientes escalas: Impresión Clínica del Cambio basada en la entrevista (CIBIC-plus): p = 0,025; Actividad de la Vida Diaria en Estudios Colaborativos sobre la Enfermedad de Alzheimer (ADCS-ADLsev): p = 0,003; Evaluación de la Función Cognitiva en Demencia Grave (SIB): p = 0,002].

Según los resultados del estudio principal sobre el uso de memantina como monoterapia con participación de 403 pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (valores iniciales en la MMSE de 10–22 puntos), los pacientes que recibieron memantina mostraron un efecto estadísticamente significativo y más pronunciado en comparación con los participantes del grupo placebo en los puntos finales primarios: Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (p = 0,003) y CIBIC-plus (p = 0,004) a las 24 semanas del estudio [según el método de traslado hacia adelante del último dato observado (LOCF)]. Según los datos de un análisis prospectivo primario de otro estudio sobre el uso de memantina como monoterapia con participación de 470 pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (valores iniciales en la MMSE de 10–23 puntos), no se alcanzó una diferencia estadísticamente significativa en el punto final primario de eficacia entre los grupos de pacientes que recibieron memantina o placebo a las 24 semanas del estudio.

Según los resultados de un metaanálisis de datos combinados de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (valores iniciales en la MMSE < 20 puntos), que participaron en 6 estudios clínicos controlados con placebo de fase III de 6 meses de duración (incluyendo estudios con pacientes que recibieron memantina como monoterapia y estudios con pacientes que recibieron dosis de mantenimiento de inhibidores de la acetilcolinesterasa), se observó un impacto favorable estadísticamente significativo del tratamiento con memantina en las esferas cognitiva, funcional y general. En pacientes con deterioro simultáneo en las tres esferas, los resultados mostraron un efecto positivo estadísticamente significativo de la memantina en la prevención del deterioro adicional; en el grupo placebo, el deterioro en las tres esferas se observó dos veces más frecuentemente que en los pacientes que recibieron memantina (21 % frente a 11 %, p < 0,0001).

Farmacocinética.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de la memantina es aproximadamente del 100 %. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) es de 3 a 8 horas. No hay indicios de influencia de la ingesta de alimentos sobre la absorción.

Distribución

Una dosis diaria de 20 mg produce una concentración estable de memantina en plasma entre 70 y 150 ng/ml (0,5–1 µmol), con variaciones interindividuales significativas. Tras la administración de dosis diarias de 5 a 30 mg, la relación entre la concentración de memantina en el líquido cefalorraquídeo y la concentración en suero sanguíneo es en promedio de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Aproximadamente el 45 % de la memantina se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo

En el organismo humano, aproximadamente el 80 % de la memantina circula en forma inalterada. Los metabolitos principales – N-3,5-dimetilgludantano, una mezcla de isómeros de 4- y 6-hidroximemantina y 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano – no poseen actividad antagonista NMDA. No se ha detectado participación del sistema del citocromo P450 en el metabolismo de la memantina en condiciones in vitro.

Eliminación

En un estudio con administración oral de memantina marcada con 14C, se eliminó en promedio el 84 % de la dosis administrada en 20 días, de los cuales más del 99 % fue eliminado por vía renal.

La eliminación de la memantina tiene un carácter monoexponencial con un período de semivida (T1/2) de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) es de 170 ml/min/1,73 m², siendo la secreción tubular responsable de una parte del aclaramiento renal total. También ocurre reabsorción tubular en los riñones, posiblemente mediada por un sistema de transporte de cationes. La velocidad de eliminación renal de la memantina puede reducirse con la alcalinización de la orina a un pH de 7–9 (ver sección «Precauciones de uso»). La alcalinización de la orina puede ocurrir como resultado de cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, al cambiar de una dieta rica en carne a una vegetariana, o por el consumo intensivo de tampones alcalinos gástricos.

Linealidad

Según datos de estudios con voluntarios, la farmacocinética de la memantina es lineal en el rango de dosis de 10–40 mg.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

Tras la administración de memantina a una dosis de 20 mg por día, la concentración de la misma en el líquido cefalorraquídeo corresponde al valor de la constante de inhibición (ki) de 0,5 µmol en la región de la corteza frontal del cerebro humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

Enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al memantina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El mecanismo de acción de la memantina y sus efectos farmacológicos determinan las siguientes interacciones.

Debe evitarse la administración concomitante de memantina y amantadina debido al riesgo de desarrollo de un psicosis farmacotóxica. Ambas sustancias son antagonistas químicamente relacionados de los receptores NMDA. Asimismo, el riesgo de psicosis aumenta con la administración simultánea de memantina junto con ketamina y dextrometorfano (ver sección «Instrucciones de uso»). En un informe publicado se mencionó también el riesgo de psicosis con la administración combinada de memantina y fenitoína.

Otros medicamentos como la cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que son transportados por el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, podrían también interactuar con la memantina, provocando un riesgo potencial de aumento de su concentración en plasma.

La administración concomitante de antagonistas de los receptores NMDA, como la memantina, con levodopa, agonistas dopaminérgicos y agentes anticolinérgicos podría potenciar sus efectos. Podría producirse un efecto atenuado con barbitúricos y neurolépticos. La administración conjunta de memantina con dantroleno, baclofeno y agentes espasmolíticos podría modificar sus efectos y requerir ajuste de la dosis.

Cuando se administra conjuntamente memantina con hidroclorotiazida (HCTZ) o cualquier combinación que contenga HCTZ, puede producirse una disminución del nivel de HCTZ en suero.

Durante el período posterior a la comercialización del uso de memantina, se han notificado casos aislados de aumento de la relación internacional normalizada (INR) en pacientes que recibían simultáneamente warfarina. Aunque no se ha establecido una relación causal, es necesario un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina o INR en pacientes que toman anticoagulantes orales concomitantemente.

En estudios farmacocinéticos realizados con voluntarios sanos jóvenes, no se observaron efectos de interacción cuando se administró memantina simultáneamente y en dosis única con gliburida/metformina o donepezilo.

En un estudio clínico con voluntarios sanos jóvenes, no se observó un efecto significativo de la memantina sobre la farmacocinética de galantamina.

En estudios in vitro, la memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la monooxigenasa flavínica, la epóxido hidrolasa ni la sulfatación.

Características de uso.

Debe tenerse precaución al prescribir memantina a pacientes con epilepsia, antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de desarrollar epilepsia.

Debe evitarse la administración concomitante de memantina con otros antagonistas del receptor NMDA, como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estas sustancias actúan sobre el mismo sistema de receptores que la memantina, por lo que los efectos adversos (principalmente a nivel del sistema nervioso central) podrían ser más frecuentes o más intensos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La presencia de ciertos factores que provocan un aumento del pH urinario (ver sección «Propiedades farmacológicas») puede requerir una observación cuidadosa del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios bruscos en la dieta, por ejemplo, el cambio de una dieta rica en carne a una dieta vegetariana, o el uso intensivo de antiácidos gástricos alcalinos. Además, el pH urinario puede aumentar en casos de acidosis tubular renal o infecciones graves del tracto urinario provocadas por bacterias del género Proteus.

La mayoría de los estudios clínicos excluyeron a pacientes que recientemente habían sufrido un infarto de miocardio, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada (clase funcional III-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA) para insuficiencia cardíaca crónica) y pacientes con hipertensión arterial no controlada. Debido a esto, existen únicamente datos limitados sobre pacientes con estas condiciones, por lo que este grupo de pacientes debe mantenerse bajo observación rigurosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de memantina durante el embarazo. Los estudios en animales indican la posibilidad de retraso del crecimiento intrauterino con el uso de memantina en dosis iguales o ligeramente superiores a las utilizadas en humanos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. La memantina no debe administrarse durante el embarazo, salvo en casos de necesidad absoluta.

Lactancia

No se sabe si la memantina se excreta en la leche materna, aunque es probable debido a la lipofilia de la sustancia. Las mujeres que toman memantina no deben amamantar.

Fertilidad

No se ha observado ningún efecto negativo de la memantina sobre la fertilidad masculina o femenina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La enfermedad de Alzheimer, desde formas moderadas hasta severas, generalmente conlleva una disminución de la capacidad para conducir vehículos y un deterioro en la habilidad para operar maquinaria. Además, la memantina tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Por ello, debe advertirse a los pacientes ambulatorios que deben extremar la precaución al realizar estas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con este medicamento debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad debe diagnosticarse de acuerdo con las recomendaciones vigentes.

El tratamiento solo puede iniciarse si existe un cuidador que controle regularmente la administración del medicamento al paciente. La tolerancia del paciente al tratamiento y la dosis de memantina utilizada deben reevaluarse periódicamente, preferiblemente durante los primeros 3 meses tras el inicio del tratamiento. Posteriormente, la eficacia clínica de la memantina y la tolerancia al tratamiento deben reevaluarse periódicamente de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes. La duración del tratamiento la determina el médico de forma individual. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras el efecto terapéutico sea favorable y la tolerancia del paciente a la memantina sea buena. Debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con memantina si desaparece el efecto terapéutico o empeora la tolerancia al medicamento.

El medicamento debe tomarse por vía oral una vez al día, todos los días, a la misma hora, independientemente de las comidas.

Adultos

Titulación de la dosis

La dosis máxima diaria es de 20 mg. Con el fin de reducir el riesgo de aparición de efectos adversos, la dosis de mantenimiento debe alcanzarse mediante un aumento gradual de 5 mg por semana durante las primeras 3 semanas, según el siguiente esquema:

Semana 1 (días 1–7):

tomar 5 mg (½ comprimido de 10 mg) una vez al día durante 7 días;

Semana 2 (días 8–14):

tomar 10 mg (1 comprimido de 10 mg) una vez al día durante 7 días;

Semana 3 (días 15–21):

tomar 15 mg (1½ comprimidos de 10 mg) una vez al día durante 7 días;

a partir de la semana 4:

tomar 20 mg (2 comprimidos de 10 mg o 1 comprimido de 20 mg) una vez al día.

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg al día.

Pacientes de edad avanzada

Según los resultados de los estudios clínicos, la dosis recomendada para pacientes de 65 años o más es de 20 mg al día (2 comprimidos de 10 mg o 1 comprimido de 20 mg una vez al día), como se indicó anteriormente.

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 50–80 ml/min), no se requiere ajuste de la dosis del medicamento. En pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30–49 ml/min), la dosis diaria recomendada es de 10 mg. La dosis puede aumentarse hasta 20 mg al día siguiendo el esquema estándar de titulación, si el paciente tolera bien la memantina durante al menos 7 días de tratamiento. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina de 5–29 ml/min), la dosis diaria del medicamento no debe exceder los 10 mg.

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh), no se requiere ajuste de la dosis del medicamento. No existen datos sobre el uso de memantina en pacientes con alteración hepática grave. No se recomienda la administración de memantina a este grupo de pacientes.

Niños

El medicamento no debe administrarse a niños (menores de 18 años) debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad y eficacia de la memantina en este grupo de pacientes.

Sobredosis

Los datos limitados sobre sobredosis de memantina se obtuvieron durante estudios clínicos y en el período poscomercialización.

Síntomas

La sobredosis tras la ingestión de dosis relativamente altas de memantina (200 mg y 105 mg al día durante 3 días, respectivamente) se asoció con síntomas como fatiga aumentada, debilidad y/o diarrea, o no se manifestaron signos clínicos de sobredosis. En sobredosis provocadas por ingestión de dosis inferiores a 140 mg o de dosis desconocida, los pacientes presentaron alteraciones del sistema nervioso central (confusión mental, letargo, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones, alteraciones de la marcha) y/o trastornos gastrointestinales (vómitos y diarrea).

En el caso más grave conocido de sobredosis, un paciente sobrevivió tras ingerir una dosis total de 2000 mg de memantina, presentando alteraciones del sistema nervioso central (coma durante 10 días, seguido de diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave tras la ingestión de 400 mg de memantina por vía oral, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Presentó alteraciones del sistema nervioso central, como ansiedad, psicosis, alucinaciones visuales, mayor predisposición a convulsiones, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia.

Tratamiento

En caso de sobredosis, debe administrarse tratamiento sintomático. No se conoce un antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben aplicar procedimientos clínicos estándar para eliminar la sustancia activa del organismo, como lavado gástrico, administración de carbón activado (para prevenir una posible recirculación enterohepática), acidificación urinaria y diuresis forzada.

Si aparecen síntomas de hiperestimulación generalizada del sistema nervioso central, el tratamiento sintomático debe administrarse con precaución.

Reacciones adversas.

Durante los estudios clínicos con memantina en pacientes con demencia de intensidad leve a grave (1784 pacientes recibieron memantina y 1595 recibieron placebo), la frecuencia general de eventos adversos en los pacientes que tomaron memantina no difirió de la observada en los pacientes que recibieron placebo; las reacciones adversas generalmente fueron de intensidad leve o moderada. Las reacciones adversas más frecuentes observadas con mayor frecuencia en el grupo de pacientes que recibieron memantina en comparación con los que recibieron placebo fueron mareo (6,3 % frente a 5,6 %, respectivamente), cefalea (5,2 % frente a 3,9 %), estreñimiento (4,6 % frente a 2,6 %), somnolencia (3,4 % frente a 2,2 %) e hipertensión arterial (4,1 % frente a 2,8 %).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se observaron durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia. Según la frecuencia, las reacciones adversas se distribuyen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema nervioso: frecuentes – mareo, alteración del equilibrio; poco frecuentes – alteración de la marcha; muy raras – convulsiones.

Alteraciones psiquiátricas: frecuentes – somnolencia; poco frecuentes – confusión, alucinaciones*; frecuencia desconocida – reacciones psicóticas**.

Del sistema cardiovascular: frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – insuficiencia cardíaca, trombosis venosa/tromboembolismo.

Del sistema respiratorio: frecuentes – disnea.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – estreñimiento; poco frecuentes – vómitos; frecuencia desconocida – pancreatitis**.

Del sistema hepatobiliar: frecuentes – elevación de los parámetros bioquímicos de función hepática; frecuencia desconocida – hepatitis.

Del sistema inmunológico: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad.

Enfermedades infecciosas y parasitarias: poco frecuentes – infecciones fúngicas.

Alteraciones generales: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – fatiga.

* Las alucinaciones se observaron principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado grave.

** Casos aislados notificados durante el período poscomercialización.

En pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden presentarse depresión, pensamientos suicidas e intentos de suicidio. Tales casos se han notificado durante el período poscomercialización en pacientes que recibieron memantina.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación, con el fin de mantener el control del balance beneficio-riesgo del medicamento.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad adicional «INTERQUIM».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 65025, ciudad de Odesa, km 21 de la carretera Starokyivska, 40-A.