Memantina Teva

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Memantina Teva (Memantine-Teva)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di memantina;

una compressa rivestita con film contiene cloridrato di memantina 10 mg oppure 20 mg;

eccipienti:

nucleo: cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo A), talco, magnesio stearato;

film di rivestimento:

compresse da 10 mg: ipromellosa 6cP, biossido di titanio (E 171), monoidrato di lattosio, macrogol 3350, triacetina;

compresse da 20 mg: ipromellosa 6cP, biossido di titanio (E 171), monoidrato di lattosio, macrogol 3350, triacetina, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 10 mg: compresse bianche, biconvesse, a forma di capsula, rivestite con film, con impressi «M» e «10» su un lato, separati da una linea di frattura, di dimensioni 9,8 × 4,9 mm. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Compresse da 20 mg: compresse ovali, biconvesse, di colore rosa scuro, rivestite con film, con impresso «M 20» su un lato, di dimensioni 12,6 × 7 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoanalpetici. Altri farmaci utilizzati nel trattamento della demenza. Memantina. Codice ATC N06D X01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Nell'insorgenza dei sintomi e nel progresso della demenza neurodegenerativa, un ruolo importante è svolto dal disturbo della trasmissione glutammatergica, in particolare coinvolgendo i recettori NMDA (N-metil-D-aspartato).

Memantina è un antagonista non competitivo di media affinità e dipendente dal potenziale dei recettori NMDA. Memantina modula gli effetti di livelli patologicamente elevati di glutammato, che possono portare a disfunzione neuronale.

Studi clinici

Lo studio principale di monoterapia in pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato e grave (punteggio MMSE da 3 a 14) ha incluso complessivamente 252 pazienti ambulatoriali.

Un effetto positivo della terapia con memantina è stato osservato dopo 6 mesi di trattamento rispetto al placebo (analisi dei casi osservati per il questionario del clinico basato sui punteggi CIBIC-plus (p = 0,025), sulla scala ADCS-ADLsev (p = 0,003) e sui punteggi SIB (p = 0,002)).

Lo studio principale di monoterapia con memantina nel trattamento della malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato (punteggio MMSE basale compreso tra 10 e 22) ha incluso 403 pazienti. Nei pazienti trattati con memantina è stato osservato un effetto statisticamente significativo migliore rispetto ai pazienti trattati con placebo, rispetto ai punti finali primari della scala ADAS-cog (p = 0,003), e del CIBIC-plus (p = 0,004) alla settimana 24 (LOCF). In un altro studio di monoterapia nella malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato sono stati randomizzati complessivamente 470 pazienti (punteggio MMSE iniziale compreso tra 11 e 23). Nell'analisi primario predefinito in modo prospettico, la significatività statistica non è stata raggiunta al punto finale primario alla settimana 24.

Una meta-analisi di pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato e grave (punteggio MMSE < 20) provenienti da sei studi di fase III controllati con placebo della durata di 6 mesi (inclusi studi di monoterapia e studi su pazienti che assumevano una dose stabile di inibitori dell'acetilcolinesterasi) ha mostrato un effetto statisticamente più significativo del trattamento con memantina nei domini cognitivo, generale e funzionale.

Quando si è verificato un peggioramento concomitante nei tre domini, i risultati hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo della memantina nel prevenire tale peggioramento; nei pazienti del gruppo placebo il peggioramento in tutti e tre i domini si è verificato il doppio delle volte rispetto ai pazienti trattati con memantina (21 % contro 11 %, p < 0,0001).

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta della memantina è del 100%. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) è di 3–8 ore. Non sono state osservate evidenze di effetti dell’assunzione di cibo sull’assorbimento della memantina.

Distribuzione. L’assunzione di memantina alla dose giornaliera di 20 mg porta a una concentrazione plasmatica stabile del farmaco compresa tra 70 e 150 ng/ml (0,5–1 µmol), con notevoli variazioni individuali. Con dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, il rapporto tra concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale e nel siero è stato di 0,52.

Il volume di distribuzione è di circa 10 l/kg. Circa il 45% della memantina è legato alle proteine plasmatiche.

Bi trasformazione. Nell’organismo umano, circa l’80% della memantina circola come sostanza madre. I principali metaboliti nell’uomo sono N-3,5-dimetil-gludantano, una miscela isomerica di 4- e 6-idrossimemantina e 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano. Nessuno dei metaboliti possiede proprietà antagoniste NMDA. Non è stata rilevata partecipazione del citocromo P450 nel metabolismo in vitro. In uno studio con somministrazione orale di memantina marcata con 14C, in media l’84% della dose è stato eliminato entro 20 giorni, con oltre il 99% escreto per via renale.

Eliminazione. La memantina viene eliminata in modo mono-esponenziale, con un'emivita (t1/2) compresa tra 60 e 100 ore. In volontari sani con funzionalità renale normale, il clearance totale (Cltot) raggiunge fino a 170 ml/min/1,73 m²; la secrezione tubulare renale contribuisce alla frazione del clearance renale totale. La fase renale della farmacocinetica della memantina include anche il riassorbimento tubulare, probabilmente mediato da un sistema di trasporto di proteine cationiche. La velocità di eliminazione renale della memantina in condizioni di urina alcalina può ridursi di 7–9 volte. L'alcalinizzazione urinaria può verificarsi a seguito di un cambiamento radicale della dieta, ad esempio passando da una dieta ricca di carne a una vegetariana, o con l'uso intensivo di antiacidi gastrici.

Linearità. Negli studi effettuati su volontari, la farmacocinetica della memantina è lineare nell'intervallo di dosi da 10 a 40 mg.

Rapporto farmacodinamico/farmacocinetico. Alla dose di 20 mg al giorno, il livello di memantina nel liquido cerebrospinale corrisponde al valore di ki (costante di inibizione) della memantina, pari a 0,5 µmol, nell'area della corteccia frontale del cervello umano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Alzheimer da moderata a grave.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meccanismo d'azione suggerisce che l'effetto della L-dopa, degli agonisti dopaminergici e degli agenti anticolinergici possa essere potenziato quando questi vengono somministrati contemporaneamente a NMDA-antagonisti come la memantina. È possibile una riduzione dell'effetto di barbiturici e neurolettici. La somministrazione concomitante di memantina con miorilassanti, dantrolene o baclofen potrebbe modificare i loro effetti e potrebbe rendersi necessaria una regolazione della dose.

Si deve evitare la somministrazione concomitante di memantina e amantadina a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambe le sostanze sono NMDA-antagonisti chimicamente correlati. Tale rischio potrebbe estendersi anche a ketamina e destrometorfano. È stato pubblicato un caso riguardante un possibile rischio della combinazione di memantina e fenitoina.

Altri medicinali come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto cationico renale di amantadina, potrebbero interagire con la memantina, determinando un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici.

Quando la memantina viene somministrata in associazione con idroclorotiazide (HCT) o con qualsiasi combinazione contenente HCT, è possibile una riduzione dei livelli sierici di HCT.

In base ai dati provenienti dalla sorveglianza post-commercializzazione, sono stati riportati singoli casi di aumento del rapporto normale internazionale (INR) in pazienti trattati con memantina che assumevano warfarin. Nonostante non sia stata stabilita una relazione causale, si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o dell'INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali.

Negli studi farmacocinetici a dose singola condotti su volontari sani giovani, non sono state osservate interazioni medicamentose significative tra memantina e gliburide/metformina o donepezil.

In uno studio clinico su volontari sani giovani, non è stato evidenziato un effetto significativo della memantina sulla farmacocinetica di galantamina.

La memantina, in vitro, non inibisce gli enzimi CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, le flavin-monossigenasi, l'epossididrolasi né la sulfatazione.

Caratteristiche d'uso.

È necessario prestare cautela quando si prescrive il medicinale a pazienti con epilessia, con anamnesi di convulsioni o con fattori di rischio per lo sviluppo di epilessia.

È necessario evitare l'uso contemporaneo con altri antagonisti NMDA come amantadina, ketamina o destrometorfano. Queste sostanze agiscono sullo stesso gruppo di recettori del memantina, pertanto gli effetti indesiderati (principalmente a carico del sistema nervoso centrale) potrebbero manifestarsi più frequentemente o in forma più grave. Alcuni fattori che determinano un aumento del pH urinario potrebbero richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tali fattori includono un cambiamento radicale della dieta, ad esempio il passaggio da una dieta ricca di carne a una dieta vegetariana, oppure l'uso intensivo di agenti antiacidi gastrici. Il valore del pH urinario può aumentare anche in caso di acidosi tubulare renale (ATR) o infezioni gravi delle vie urinarie causate da batteri del genere Proteus.

Negli studi clinici maggiori sono stati esclusi pazienti con recente infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia scompensata (grado III-IV secondo la classificazione della New York Heart Association) e ipertensione arteriosa non controllata. Per questo motivo, i dati disponibili sono limitati e i pazienti affetti da tali patologie richiedono un rigoroso monitoraggio.

Il medicinale Memantina Teva contiene lattosio, pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. I dati riguardanti l'effetto del memantina durante la gravidanza sono limitati o assenti. Studi sperimentali sugli animali indicano la possibile insorgenza di un rallentamento della crescita intrauterina a seguito di esposizione a concentrazioni uguali o leggermente superiori a quelle utilizzate nell'uomo. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Il memantina non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui sia chiaramente necessario.

Allattamento. Non è noto se il memantina sia escreto nel latte materno, ma, considerata la lipofilia della sostanza, ciò è possibile. Le donne che assumono memantina devono astenersi dall’allattamento al seno.

Fertilità. Non sono stati osservati effetti negativi del memantina sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La malattia di Alzheimer di grado moderato a grave comporta generalmente un deterioramento della capacità di guidare un’auto o di utilizzare macchinari. Inoltre, il memantina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; pertanto, i pazienti ambulatoriali devono essere avvertiti della necessità di prestare particolare cautela.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La terapia deve essere iniziata solo in presenza di un caregiver che controlli regolarmente l'assunzione del medicinale da parte del paziente. La diagnosi deve essere stabilita in base alle linee guida attualmente in vigore. La tollerabilità e il dosaggio della memantina devono essere regolarmente rivalutati, preferibilmente dopo tre mesi dall'inizio della terapia. Pertanto, il beneficio clinico della memantina e la tolleranza del paziente al trattamento devono essere regolarmente monitorati in conformità con le attuali linee guida cliniche. La terapia di mantenimento può essere continuata finché l'effetto terapeutico rimane positivo e il paziente tollera bene il trattamento con memantina. L'interruzione del trattamento con memantina deve essere considerata in assenza di effetto terapeutico o se il paziente tollera male il trattamento.

Le compresse devono essere assunte 1 volta al giorno, ogni giorno, alla stessa ora, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Adulti

Titolazione del dosaggio. La dose massima giornaliera è di 20 mg. Per ridurre il rischio di reazioni avverse, la dose di mantenimento viene raggiunta mediante titolazione ascendente di 5 mg a settimana durante le prime tre settimane, come indicato di seguito:

1^a settimana (giorni 1–7): assumere ½ compressa (5 mg) al giorno per 7 giorni;

2^a settimana (giorni 8–14): assumere 1 compressa (10 mg) al giorno per 7 giorni;

3^a settimana (giorni 15–21): assumere 1½ compressa (15 mg) al giorno per 7 giorni.

A partire dalla 4^a settimana e successivamente: assumere 20 mg al giorno – 2 compresse da 10 mg oppure 1 compressa da 20 mg.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg al giorno.

Pazienti di età avanzata. Sulla base degli studi clinici, la dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg al giorno (2 compresse da 10 mg oppure 1 compressa da 20 mg 1 volta al giorno), come descritto sopra.

Pazienti con compromissione renale. Per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Ai pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) deve essere somministrata una dose giornaliera di 10 mg. Se questa dose è ben tollerata dal paziente per almeno 7 giorni di trattamento, può essere aumentata fino a 20 mg al giorno secondo lo schema standard di titolazione del dosaggio. Ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 5–29 ml/min) deve essere prescritta una dose giornaliera di 10 mg.

Pazienti con compromissione epatica. Ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Non sono disponibili dati sull'uso della memantina nei pazienti con grave compromissione epatica; pertanto, l'uso di memantina in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 18 anni a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

I dati sul sovradosaggio provenienti da studi clinici e dalla sorveglianza post-commercializzazione sono limitati.

Sintomi. Il sovradosaggio con dosi relativamente elevate (200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni) è stato associato a sintomi come affaticamento, debolezza e/o diarrea, oppure ha avuto decorso asintomatico. Con l'assunzione di dosi fino a 140 mg o dosi sconosciute, sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale (confusione mentale, letargia, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi della deambulazione) e/o disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea).

Nel caso più grave di sovradosaggio noto, dopo l'ingestione orale di una dose totale di 2000 mg di memantina, sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni, seguito da diplopia e agitazione). Dopo trattamento sintomatico e plasmaferesi, il paziente si è completamente ripreso senza conseguenze permanenti.

In un altro caso di grave sovradosaggio (400 mg di memantina per via orale), il paziente è sopravvissuto e si è ripreso. In questo caso sono stati osservati disturbi del sistema nervoso centrale come ansia, psicosi, allucinazioni visive, predisposizione alle convulsioni, sonnolenza, catalessia e perdita di coscienza.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, si effettua un trattamento sintomatico. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si devono attuare procedure cliniche standard per rimuovere la sostanza attiva dall'organismo, tra cui lavanda gastrica, assunzione di carbone attivo (per interrompere una eventuale recircolazione entericoepatica), acidificazione delle urine e diuresi forzata.

In caso di sintomi e segni di eccessiva stimolazione del sistema nervoso centrale, il trattamento sintomatico deve essere applicato con cautela.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici con memantina, la frequenza complessiva di reazioni avverse non differiva da quella osservata con placebo, e gli eventi negativi erano generalmente di lieve o moderata gravità. Le reazioni avverse più comuni, con una frequenza maggiore nel gruppo trattato con memantina rispetto al placebo, includevano capogiri, cefalea, costipazione, sonnolenza e ipertensione arteriosa.

Le reazioni avverse riportate di seguito, osservate durante gli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione, sono classificate per frequenza come segue: molto frequenti (≥ 1/10);
frequenti (≥ 1/100 fino a < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000 fino a < 1/100); rare (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto rare (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non frequenti – infezioni da funghi.

Alterazioni del sistema immunitario: frequenti – ipersensibilità al medicinale.

Alterazioni del sistema psichico: frequenti – sonnolenza; non frequenti – confusione mentale, allucinazioni1; frequenza non nota – reazioni psicotiche2.

Alterazioni del sistema nervoso: frequenti – capogiri, alterazioni dell'equilibrio; non frequenti – alterazioni della deambulazione; molto rare – convulsioni.

Disturbi cardiaci: non frequenti – insufficienza cardiaca.

Disturbi vascolari: frequenti – ipertensione arteriosa; non frequenti – trombosi venosa/tromboembolia.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: frequenti – dispnea.

Disturbi gastrointestinali: frequenti – costipazione; non frequenti – vomito; frequenza non nota – pancreatite2.

Alterazioni del fegato e delle vie biliari: frequenti – aumento dei parametri di funzionalità epatica; frequenza non nota – epatite.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequenti – cefalea; non frequenti – affaticamento.

1 Le allucinazioni sono state osservate principalmente in pazienti con malattia di Alzheimer di grado grave.

2 Segnalazioni isolate nel periodo post-marketing.

La malattia di Alzheimer è associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Tali casi sono stati riportati in pazienti nel periodo post-commercializzazione durante l'uso di memantina.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Da prescrizione medica.

Produttore. Actavis LTD.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

BLB015, BLB 016 Bułebel Industrial Building, città di Zejtun ZTN 3000, Malta.