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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MEDROL (MEDROL)
Composizione:
Principio attivo: metilprednisolone;
1 compressa contiene 4 mg o 16 mg o 32 mg di metilprednisolone;
Eccipienti: compresse contenenti 4 mg di metilprednisolone – lattosio monoidrato; amido di mais; saccarosio; stearato di calcio;
compresse contenenti 16 mg di metilprednisolone – lattosio monoidrato; amido di mais; saccarosio; stearato di calcio; olio minerale;
compresse contenenti 32 mg di metilprednisolone – lattosio monoidrato; amido di mais; saccarosio; stearato di calcio; olio minerale.
Forma farmaceutica. Compresse.
Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse da 4 mg – compresse bianche, di forma ellittica semiovale, con impresso «MEDROL 4» su un lato e una linea di divisione a croce sull'altro;
compresse da 16 mg – compresse bianche bombate, di forma ellittica, con impresso «MEDROL 16» su un lato e una linea di divisione a croce sull'altro;
compresse da 32 mg – compresse bianche bombate, di forma ellittica, con una linea di divisione a croce su un lato e la marcatura «UPJOHN 176» sull'altro.
La linea di divisione a croce sulle compresse non è funzionale e non è destinata alla suddivisione della compressa.
Gruppo farmacoterapeutico. Corticosteroidi per uso sistemico. Glucocorticoidi. Codice ATC H02A B04.
Proprietà farmacologiche
Metilprednisolone è un corticosteroide potente con marcata attività antinfiammatoria e minore tendenza a trattenere sodio e acqua rispetto alla prednisolone. L'attività relativa del metilprednisolone rispetto all'idrocortisone è di almeno quattro a uno.
Farmacodinamica
Il metilprednisolone appartiene al gruppo dei glucocorticoidi sintetici. I glucocorticoidi attraversano le membrane cellulari e formano complessi con specifici recettori citoplasmatici. Questi complessi penetrano quindi nel nucleo cellulare, si legano al DNA (cromatina), stimolano la trascrizione dell'mRNA e la successiva sintesi proteica di diversi enzimi, spiegando così l'effetto derivante dall'uso sistemico dei glucocorticoidi. I glucocorticoidi non solo esercitano un notevole effetto sul processo infiammatorio e sulla risposta immunitaria, ma influenzano anche il metabolismo dei carboidrati, delle proteine e dei grassi, il sistema cardiovascolare, i muscoli scheletrici e il sistema nervoso centrale.
Effetto sul processo infiammatorio e sulla risposta immunitaria
La maggior parte delle indicazioni per l'uso dei glucocorticoidi è determinata dalle loro proprietà antiinfiammatorie, immunosoppressive e antiallergiche. Grazie a queste proprietà si ottengono i seguenti effetti terapeutici:
- riduzione del numero di cellule immunologicamente attive nelle aree infiammate;
- riduzione della vasodilatazione;
- stabilizzazione delle membrane lisosomiali;
- inibizione della fagocitosi;
- riduzione della produzione di prostaglandine e composti affini.
Una dose di 4,4 mg di acetato di metilprednisolone (4 mg di metilprednisolone) esercita lo stesso effetto glucocorticoide (antinfiammatorio) di 20 mg di idrocortisone. Il metilprednisolone esercita solo un'azione mineralcorticoide minima (200 mg di metilprednisolone equivalgono a 1 mg di desossicorticosterone).
Effetto sul metabolismo dei carboidrati e delle proteine
I glucocorticoidi esercitano un'azione catabolica sulle proteine. Gli aminoacidi liberati vengono trasformati nel fegato, attraverso la gluconeogenesi, in glucosio e glicogeno. L'assorbimento del glucosio nei tessuti periferici è ridotto, il che può portare ad iperglicemia e glucosuria, specialmente nei pazienti predisposti al diabete mellito.
Effetto sul metabolismo dei grassi
I glucocorticoidi esercitano un'azione lipolitica, che si manifesta in particolare nei tessuti degli arti. Essi esercitano anche un'azione lipogenetica, più evidente nelle aree del torace, del collo e della testa. Ciò determina una ridistribuzione del tessuto adiposo. L'attività farmacologica massima dei corticosteroidi si manifesta dopo il raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco; si ritiene quindi che la maggior parte degli effetti terapeutici dei farmaci sia dovuta principalmente alla modulazione dell'attività enzimatica piuttosto che a un'azione diretta del principio attivo.
Farmacocinetica
La farmacocinetica del metilprednisolone è lineare, indipendentemente dalla via di somministrazione.
Assorbimento
Il metilprednisolone viene rapidamente assorbito e la concentrazione massima nel plasma si raggiunge in circa 1,5–2,3 ore (a seconda della dose) dopo somministrazione orale nel soggetto sano. La biodisponibilità assoluta del metilprednisolone nei soggetti sani dopo somministrazione orale è generalmente elevata (82–89%).
Distribuzione
Il metilprednisolone si distribuisce ampiamente nei tessuti, attraversa la barriera emato-encefalica ed è escreto nel latte materno. Il volume apparente di distribuzione del metilprednisolone è di circa 1,4 l/kg. Il legame del metilprednisolone con le proteine plasmatiche nell'uomo è di circa il 77%.
Metabolismo
Nell'organismo umano il metilprednisolone viene metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi. I principali metaboliti sono il 20-α-idrossimetilprednisolone e il 20-β-idrossimetilprednisolone. Il suo metabolismo epatico avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4 (per l'elenco delle interazioni farmacologiche basate sul metabolismo mediato dagli enzimi CYP3A, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Il metilprednisolone, come molti altri substrati del CYP3A4, può essere anche substrato per il trasportatore proteico P-glicoproteina della famiglia delle cassette leganti l'ATP (ABC), influenzando così la sua distribuzione nei tessuti e le interazioni con altri farmaci.
Eliminazione
Il tempo medio di emieliminazione del metilprednisolone varia da 1,8 a 5,2 ore. Il clearance totale è di circa 5–6 ml/min/kg.
Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Il metilprednisolone viene eliminato mediante emodialisi.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Malattie endocrine.
Insufficienza primaria e secondaria della corteccia surrenale (in questo caso i farmaci di prima scelta sono idrocortisone o cortisone; se necessario, gli analoghi sintetici possono essere utilizzati in associazione con mineralcorticoidi; l’uso concomitante di mineralcorticoidi è particolarmente importante nel trattamento dei bambini in età precoce).
Iperplasia congenita del surrene.
Tiroidite non purulenta.
Ipercalcemia associata a tumori maligni.
Malattie non endocrine.
- Malattie reumatiche.
Come terapia aggiuntiva per uso a breve termine (per portare il paziente fuori da uno stato acuto o durante le riacutizzazioni) nelle seguenti condizioni:
- artrite psoriasica;
- artrite reumatoide, compresa l’artrite reumatoide giovanile (in alcuni casi può essere necessaria una terapia di mantenimento con dosi basse);
- spondilite anchilosante;
- borsite acuta e subacuta;
- tendosinovite acuta non specifica;
- artrite gottaica acuta;
- osteoartrite post-traumatica;
- sinovite nell’osteoartrite;
- epitrocleite.
- Collagenosi.
Durante le fasi di riacutizzazione o, in singoli casi, come terapia di mantenimento nelle seguenti malattie:
- lupus eritematoso sistemico;
- dermatomiosite sistemica (polimiosite);
- cardiite reumatica acuta;
- polimialgia reumatica nell’arterite gigantocellulare.
- Malattie della pelle.
- Pemfigo;
- dermatite erpetiforme bollosa;
- eritema multiforme grave (sindrome di Stevens-Johnson);
- dermatite esfoliativa;
- micosi fungoide;
- psoriasi grave;
- dermatite seborroica grave.
- Stati allergici.
Per il trattamento dei seguenti stati allergici gravi e invalidanti, qualora il trattamento standard si riveli inefficace:
- rinite allergica stagionale o perenne;
- malattia da siero;
- asma bronchiale;
- reazioni di ipersensibilità ai farmaci;
- dermatite da contatto;
- dermatite atopica.
- Malattie degli occhi.
Gravi processi allergici e infiammatori acuti e cronici che coinvolgono l’occhio e le strutture ad esso associate, come:
- ulcere marginali allergiche della cornea;
- coinvolgimento oculare dovuto a Herpes zoster;
- infiammazione del segmento anteriore dell’occhio;
- uveite posteriore diffusa e corioideite;
- oftalmia simpatica;
- congiuntivite allergica;
- cheratite;
- corioretinite;
- nevrite ottica;
- irite e iridociclite.
- Malattie dell’apparato respiratorio.
- Sarcoidosi sintomatica;
- sindrome di Löffler resistente ad altre terapie;
- berilliosi;
- tubercolosi polmonare fulminante o disseminata (utilizzata in combinazione con appropriata chemioterapia antitubercolare);
- polmonite da aspirazione.
- Malattie ematologiche.
- Porpora trombocitopenica idiopatica negli adulti;
- trombocitopenia secondaria negli adulti;
- anemia emolitica acquisita (autoimmune);
- eritroblastopenia (anemia eritroblastica);
- anemia ipoplastica congenita (eritroidica).
- Malattie oncologiche.
Come terapia palliativa nelle seguenti condizioni:
- leucemie e linfomi negli adulti;
- leucemia acuta nei bambini.
- Sindrome da edema.
Per indurre diuresi o ridurre la proteinuria nel sindrome nefrotico senza uremia, di tipo idiopatico o associato a lupus eritematoso sistemico.
- Malattie del tratto gastrointestinale.
Per portare il paziente fuori da uno stato critico nelle seguenti condizioni:
- colite ulcerosa;
- malattia di Crohn.
- Malattie del sistema nervoso.
- Sclerosi multipla in fase di riacutizzazione;
- edema cerebrale indotto da tumore cerebrale.
- Malattie di altri organi e sistemi.
- Meningite tubercolare con blocco subaracnoideo o con rischio di sviluppo di blocco, in combinazione con appropriata chemioterapia antitubercolare;
- trichinosi con coinvolgimento del sistema nervoso o del miocardio.
- Trapianto di organi.
Controindicazioni.
- Infezioni fungine sistemiche.
- Infezioni sistemiche nei casi in cui non è stata prescritta una terapia antimicrobica specifica.
- Ipersensibilità al metilprednisolone o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
L’impiego di vaccini vivi o attenuati è controindicato nei pazienti che ricevono dosi immunosoppressive di corticosteroidi.
Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni.
Il metilprednisolone è un substrato dell’enzima citocromo P450 (CYP) e viene metabolizzato principalmente tramite l’enzima CYP3A4. CYP3A4 è l’enzima dominante del sottotipo CYP più comune nel fegato degli adulti. Esso catalizza l’idrossilazione in posizione 6-β degli steroidi, un passaggio chiave della fase I del metabolismo sia per i corticosteroidi endogeni che per quelli sintetici. Molti altri composti sono anch’essi substrati del CYP3A4 e alcuni di questi (così come altri farmaci) alterano il metabolismo dei glucocorticoidi, inducendo (potenziando l’attività) o inibendo l’enzima CYP3A4.
Inibitori del CYP3A4 – farmaci che inibiscono l’attività del CYP3A4 generalmente riducono il clearance epatico e aumentano le concentrazioni plasmatiche dei farmaci substrati del CYP3A4, come il metilprednisolone. In presenza di un inibitore del CYP3A4, potrebbe essere necessario titolare la dose di metilprednisolone per evitare tossicità da steroidi. Tra gli inibitori del CYP3A4 rientrano il succo di pompelmo; l’antibiotico macrolidico troleandomicina; il potenziatore farmacocinetico cobicitastat.
Induttori del CYP3A4 – farmaci che stimolano l’attività del CYP3A4 generalmente aumentano il clearance epatico, causando una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci substrati del CYP3A4. Quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente, potrebbe essere necessario aumentare la dose di metilprednisolone per ottenere l’effetto desiderato. Tra questi farmaci rientrano l’antibatterico e antitubercolare rifampicina; gli anticonvulsivanti fenobarbital e fenitoina.
Substrati del CYP3A4 – la presenza di un altro substrato del CYP3A4 può influenzare il clearance epatico del metilprednisolone, richiedendo un adeguato aggiustamento della dose. È possibile che gli effetti indesiderati associati all’uso di uno di questi farmaci come monoterapia siano più probabili quando vengono somministrati contemporaneamente. Tra questi rientrano gli immunosoppressori: ciclofosfamide, tacrolimus.
Risultati di interazioni con altri medicinali (non enzimi CYP3A4) – altre interazioni e i relativi risultati sono descritti nella tabella sottostante.
Elenco e descrizione delle interazioni più comuni e/o clinicamente rilevanti o dei risultati di interazione tra metilprednisolone e altri medicinali.
| Classe o tipo di medicinale (medicinale o sostanza) |
Interazione/risultato dell'interazione |
| Antibiotico isoniazide |
Inibitore del CYP3A4. Inoltre, il metilprednisolone potenzia l'aumento della velocità di acetilazione e del clearance dell'isoniazide. |
| Anticoagulanti (per uso orale) |
L'effetto del metilprednisolone sugli anticoagulanti orali è variabile. Sono stati riportati casi sia di potenziamento che di riduzione dell'effetto degli anticoagulanti quando somministrati contemporaneamente ai corticosteroidi. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i parametri di coagulazione per mantenere il livello desiderato di attività anticoagulante. |
| Medicinale anticonvulsivante carbamazepina |
Induttore del CYP3A4 (e substrato) |
| Anticolinergici (bloccanti della trasmissione neuromuscolare) |
I corticosteroidi possono influenzare gli effetti degli anticolinergici:
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| Anticolinesterasici |
I corticosteroidi possono ridurre l'efficacia terapeutica degli anticolinesterasici nel trattamento della miastenia grave. |
| Antidiabetici |
Poiché i corticosteroidi possono aumentare la concentrazione ematica di glucosio, potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose degli antidiabetici. |
| Antiemetici: aprepitant, fosaprepitant Antifungini: itraconazolo, chetoconazolo Antagonisti del calcio: diltiazem Contraccettivi orali: etinilestradiolo/ Antibiotici macrolidi: claritromicina, eritromicina |
Inibitori del CYP3A4 (e substrati) |
| Antivirali – inibitori della proteasi dell'HIV |
Inibitori del CYP3A4 (e substrati):
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| Inibitore dell'aromatasi aminoglutetimide |
L'inibizione del surrene indotta dall'aminoglutetimide può aggravare le alterazioni endocrine causate da un trattamento prolungato con glucocorticoidi. |
| Immunosoppressore ciclosporina |
Inibitore del CYP3A4 (e substrato):
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| Aspirina (acido acetilsalicilico) in alte dosi come antinfiammatorio non steroideo |
La somministrazione concomitante di corticosteroidi e FANS può aumentare la frequenza di emorragie e ulcere gastrointestinali. Il metilprednisolone può aumentare il clearance dell'aspirina somministrata in alte dosi, determinando una riduzione dei livelli sierici di salicilato. L'interruzione del metilprednisolone può portare a un aumento dei livelli sierici di salicilato, con conseguente aumento del rischio di tossicità da salicilato. |
| Medicinali che eliminano il potassio |
Nei pazienti trattati con corticosteroidi in associazione con medicinali che eliminano il potassio (come i diuretici), è necessario un attento monitoraggio per la possibile insorgenza di ipokaliemia. Il rischio di ipokaliemia è inoltre aumentato quando i corticosteroidi vengono somministrati con amfotericina B, xantine o agonisti β2. |
Caratteristiche di impiego.
Effetti immunosoppressivi / aumento della suscettibilità alle infezioni.
I corticosteroidi possono aumentare la suscettibilità alle infezioni; possono mascherare alcuni sintomi di infezione; inoltre, durante la terapia corticosteroidea possono svilupparsi nuove infezioni. L'uso di corticosteroidi può ridurre la resistenza alle infezioni e può verificarsi l'incapacità dell'organismo di localizzare l'infezione. Le infezioni causate da qualsiasi agente patogeno, inclusi virus, batteri, funghi, protozoi o elminti, in qualsiasi parte del corpo, possono essere associate all'uso di corticosteroidi come monoterapia o in combinazione con altri immunosoppressori che influenzano l'immunità cellulare, l'immunità umorale o la funzione dei neutrofili. Tali infezioni possono essere lievi, ma possono anche essere gravi e in alcuni casi letali. Con l'aumento della dose di corticosteroidi, la frequenza delle complicanze infettive aumenta.
I pazienti che assumono medicinali che sopprimono il sistema immunitario sono più suscettibili alle infezioni rispetto alle persone sane. Ad esempio, la varicella e il morbillo possono avere conseguenze più gravi o addirittura letali nei bambini o negli adulti non immunizzati che assumono corticosteroidi.
L'uso di vaccini vivi o attenuati è controindicato nei pazienti che ricevono corticosteroidi in dosi immunosoppressive. Ai pazienti che ricevono corticosteroidi in dosi immunosoppressive può essere somministrata la vaccinazione con vaccini inattivati o uccisi, tuttavia la loro risposta a tali vaccini può essere ridotta. Tali procedure di immunizzazione possono essere effettuate nei pazienti che ricevono corticosteroidi a dosi non immunosoppressive.
L'uso di corticosteroidi nell'ambito della tubercolosi attiva deve essere limitato ai casi di tubercolosi fulminante o disseminata e deve essere associato a un'adeguata terapia antitubercolare. Se i corticosteroidi sono indicati nei pazienti con tubercolosi latente o con reazione positiva al test tubercolinico, il trattamento deve essere effettuato sotto stretta supervisione, poiché è possibile una riattivazione della malattia. Durante una terapia corticosteroidea prolungata, tali pazienti devono ricevere farmaci chemioprofilattici.
Sono stati riportati casi di sarcoma di Kaposi in pazienti sottoposti a terapia con corticosteroidi. In tali casi, l'interruzione della terapia con corticosteroidi può portare a una remissione clinica.
Non esiste un consenso univoco sul ruolo dei corticosteroidi nel trattamento dei pazienti con shock settico. Negli studi iniziali sono stati riportati sia effetti positivi che negativi dell'uso di corticosteroidi in questa situazione clinica. Studi successivi hanno mostrato che i corticosteroidi, come terapia aggiuntiva, hanno avuto un effetto favorevole nei pazienti con shock settico confermato e con insufficienza surrenalica. Tuttavia, l'uso routinario di questi farmaci nei pazienti con shock settico non è raccomandato. Secondo una revisione sistematica dei dati, dopo cicli brevi di alte dosi di corticosteroidi in tali pazienti, non sono emerse evidenze a sostegno di tale uso. Tuttavia, dati da un'analisi meta e una revisione hanno mostrato che cicli più lunghi (5-11 giorni) di terapia con corticosteroidi a basse dosi possono ridurre la mortalità, specialmente nei pazienti con shock settico che richiedono terapia vasopressoria.
Effetto sul sistema immunitario.
Possono verificarsi reazioni allergiche (ad esempio angioedema). In pazienti trattati con corticosteroidi, sono state raramente osservate reazioni cutanee e reazioni anafilattiche/anafilattoidi; prima dell'uso di corticosteroidi, si devono adottare adeguate precauzioni, specialmente se il paziente ha anamnesi di allergia a qualsiasi farmaco.
Il medicinale contiene lattosio ottenuto dal latte vaccino. I pazienti con ipersensibilità nota o sospetta alle proteine del latte vaccino, ai suoi componenti o ad altri prodotti lattiero-caseari devono essere cauti, poiché il medicinale può contenere tracce di componenti del latte.
Effetto sul sistema endocrino.
Ai pazienti sottoposti a terapia con corticosteroidi e sottoposti a situazioni di stress insolite, è indicato un aumento della dose di corticosteroidi ad azione rapida prima, durante e dopo la situazione di stress.
I corticosteroidi somministrati per un lungo periodo di tempo in dosi farmacologiche possono causare soppressione del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene (insufficienza surrenalica secondaria). Il grado e la durata dell'insufficienza surrenalica variano tra i pazienti e dipendono dalla dose, frequenza, momento e durata della terapia con glucocorticoidi. Questo effetto può essere minimizzato mediante l'uso di una terapia alternata (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
L'interruzione improvvisa dei glucocorticoidi può causare insufficienza surrenalica acuta, che può portare a esito letale.
L'insufficienza surrenalica indotta dal farmaco può essere minimizzata riducendo gradualmente la dose. Questo tipo di insufficienza relativa può persistere per mesi dopo l'interruzione della terapia; pertanto, se si verifica una situazione di stress durante questo periodo, la terapia ormonale deve essere ripristinata. Poiché è possibile un effetto negativo sulla secrezione di mineralcorticoidi, si devono somministrare contemporaneamente mineralcorticoidi e/o assumere sale.
Dopo l'interruzione brusca dei glucocorticoidi può anche svilupparsi una sindrome da astinenza da steroidi, apparentemente non correlata all'insufficienza del surrene. I sintomi di tale sindrome includono: anoressia, nausea, vomito, letargia, cefalea, aumento della temperatura corporea, dolore articolare, desquamazione, mialgia, perdita di peso e/o ipotensione arteriosa. Si ritiene che questi effetti siano conseguenza di un brusco cambiamento nella concentrazione dei glucocorticoidi, piuttosto che di bassi livelli di corticosteroidi.
Poiché i glucocorticoidi possono causare o aggravare la sindrome di Cushing, i pazienti con malattia di Cushing devono evitare il loro uso.
L'effetto dei corticosteroidi è più marcato nei pazienti con ipotiroidismo.
La paralisi tirotoxica periodica (PTP) può verificarsi in pazienti con ipertiroidismo e ipokaliemia indotta da metilprednisolone.
La PTP deve essere sospettata in pazienti che assumono metilprednisolone e presentano segni o sintomi di debolezza muscolare, specialmente in pazienti con ipertiroidismo.
In caso di sospetto di PTP, è necessario un immediato controllo del livello di potassio nel sangue e un trattamento appropriato per ripristinare i livelli normali di potassio nel sangue.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione.
I corticosteroidi, inclusi il metilprednisolone, possono aumentare la glicemia, peggiorare le condizioni di pazienti con diabete mellito preesistente e indurre tendenza al diabete mellito in pazienti che assumono corticosteroidi a lungo termine.
Disturbi psichici.
Con l'uso di corticosteroidi è possibile lo sviluppo di vari disturbi psichici: da euforia, insonnia, alterazioni dell'umore, cambiamenti della personalità e depressione grave a manifestazioni psicotiche evidenti. Inoltre, durante l'assunzione di corticosteroidi può aggravarsi un'instabilità emotiva preesistente e la predisposizione a reazioni psicotiche.
Con l'uso di steroidi sistemici possono svilupparsi potenzialmente gravi reazioni avverse psichiatriche (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi si manifestano solitamente entro pochi giorni o settimane dall'inizio della terapia. La maggior parte delle reazioni scompare riducendo la dose o interrompendo il farmaco, anche se potrebbe essere necessario un trattamento specifico. Sono stati riportati effetti psichici anche dopo l'interruzione dei corticosteroidi; la loro frequenza è sconosciuta. Ai pazienti e alle persone che se ne prendono cura si deve raccomandare di consultare il medico se insorgono disturbi psichici, specialmente se si sospetta depressione o pensieri suicidi. Pazienti e caregiver devono prestare attenzione ai possibili disturbi psichici che possono manifestarsi durante o subito dopo la riduzione graduale della dose o l'interruzione degli steroidi sistemici.
L'aumento della dose di corticosteroidi ad azione rapida prima, durante e dopo una situazione di stress è indicato nei pazienti che assumono corticosteroidi e sono sottoposti a situazioni di stress insolite.
Disturbi del sistema nervoso.
I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con convulsioni e con miastenia grave (vedi informazioni sulla miopatia nel sottosezione «Disturbi del sistema muscoloscheletrico» di questa stessa sezione).
Sebbene studi clinici controllati abbiano dimostrato l'efficacia dei corticosteroidi nel velocizzare la risoluzione delle riacutizzazioni della sclerosi multipla, questi non hanno mostrato alcun effetto sui risultati finali o sul decorso naturale della malattia. Secondo i risultati di tali studi, per ottenere un effetto significativo è necessario usare dosi relativamente elevate di corticosteroidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Sono stati riportati casi di lipomatosi epidurale in pazienti che assumono corticosteroidi, di solito dopo un uso prolungato a dosi elevate.
Disturbi della vista.
Con l'uso sistemico e locale di corticosteroidi sono stati riportati disturbi della vista. In caso di sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, si deve considerare la possibilità di indirizzare il paziente a un oculista per identificare possibili cause, tra cui cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale, la cui insorgenza è stata riportata dopo l'uso di corticosteroidi sistemici e locali. La corioretinopatia sierosa centrale può portare al distacco della retina.
I corticosteroidi devono essere usati con cautela in caso di coinvolgimento oculare causato dal virus dell'herpes simplex, poiché in tale situazione è possibile la perforazione della cornea. Con l'uso prolungato di corticosteroidi può svilupparsi cataratta subcapsulare posteriore e cataratta nucleare (soprattutto nei bambini), esoftalmo o aumento della pressione intraoculare, che può portare a glaucoma con possibile danno al nervo ottico. Nei pazienti che assumono glucocorticoidi aumenta la probabilità di sviluppare infezioni secondarie dell'occhio causate da funghi e virus.
L'uso di corticosteroidi è stato associato allo sviluppo di corioretinopatia sierosa centrale, che può portare al distacco della retina.
Disturbi cardiaci.
Le reazioni avverse correlate all'uso di glucocorticoidi a carico del sistema cardiovascolare, come lo sviluppo di dislipidemia e ipertensione arteriosa, possono predisporre i pazienti con fattori di rischio cardiovascolare preesistenti allo sviluppo di ulteriori effetti cardiovascolari se somministrati a dosi elevate e per periodi prolungati. Per questo motivo i corticosteroidi devono essere usati con cautela in tali pazienti, considerando anche la modifica dei fattori di rischio e, se necessario, un monitoraggio aggiuntivo della funzione cardiaca. Dosaggi bassi e terapia alternata possono ridurre la frequenza delle complicanze durante la terapia con corticosteroidi.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia i corticosteroidi sistemici devono essere usati con cautela e solo in caso di necessità urgente.
Disturbi vascolari.
Sono stati riportati casi di trombosi, inclusa tromboembolia venosa, con l'uso di corticosteroidi. Pertanto si deve usare cautela nella prescrizione di corticosteroidi a pazienti con disturbi tromboembolici o che potrebbero essere predisposti a tali condizioni.
I corticosteroidi devono essere usati con cautela in pazienti con ipertensione arteriosa.
Disturbi del tratto gastrointestinale.
Alte dosi di corticosteroidi possono causare lo sviluppo di pancreatite acuta.
Non esiste un consenso univoco sul fatto che i corticosteroidi causino direttamente lo sviluppo di ulcera peptica durante la terapia. Tuttavia, la terapia con glucocorticoidi può mascherare i sintomi di ulcera peptica, rendendo possibile la perforazione o l'emorragia senza dolore evidente. La terapia con glucocorticoidi può mascherare il peritonite o altri segni o sintomi associati a disturbi del tratto gastrointestinale, come perforazione, ostruzione o pancreatite. In combinazione con FANS, il rischio di sviluppare ulcere gastrointestinali aumenta.
I corticosteroidi devono essere prescritti con cautela in caso di colite ulcerosa non specifica, se esiste rischio di perforazione, formazione di ascesso o altra infezione purulenta; in caso di diverticolite; dopo recenti anastomosi intestinali; in caso di ulcera peptica attiva o latente.
Disturbi del sistema epatobiliare.
Sono stati riportati disturbi epatobiliari reversibili dopo l'interruzione del farmaco. Pertanto è necessario un adeguato monitoraggio.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico.
Sono stati riportati casi di miopatia acuta con l'uso di corticosteroidi a dosi elevate, che si verificano più frequentemente in pazienti con disturbi della trasmissione neuromuscolare (ad esempio miastenia grave) o in pazienti che ricevono terapie concomitanti con agenti anticolinergici, come farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare (ad esempio pancuronio). Questa miopatia acuta è generalizzata, può coinvolgere i muscoli oculari e i muscoli respiratori e può portare a tetraparesi. È possibile un aumento del livello di creatinchinasi. Per migliorare le condizioni cliniche o ottenere il recupero dopo l'interruzione dei corticosteroidi possono essere necessarie da alcune settimane a diversi anni.
L'osteoporosi è un effetto indesiderato comune (ma raramente diagnosticato) associato all'uso prolungato di alte dosi di glucocorticoidi.
Disturbi renali e del sistema urinario.
Usare con cautela in pazienti con sclerodermia sistemica, poiché è stato osservato un aumento dei casi di crisi renale sclerodermica con l'uso di corticosteroidi, incluso il metilprednisolone. I corticosteroidi devono essere usati con cautela in pazienti con insufficienza renale.
Studi.
L'uso di idrocortisone o cortisone a dosi medie e alte può causare aumento della pressione arteriosa, ritenzione di sale e acqua e aumento dell'escrezione di potassio. La probabilità di tali effetti è inferiore con l'uso di derivati sintetici di questi farmaci, tranne quando vengono usate alte dosi. Potrebbe essere necessario prescrivere una dieta con limitazione del sale e l'assunzione di integratori di potassio. Tutti i corticosteroidi aumentano l'escrezione di calcio.
Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali.
I corticosteroidi sistemici non sono indicati e quindi non devono essere usati per il trattamento dei traumi cranici. Uno studio multicentrico ha evidenziato un aumento della mortalità a 2 settimane e a 6 mesi dopo il trauma nei pazienti che assumevano metilprednisolone rispetto a quelli che assumevano placebo. Non è stato stabilito un rapporto causale con il trattamento con metilprednisolone.
Altri.
Poiché le complicanze del trattamento con glucocorticoidi dipendono dalla dose del farmaco e dalla durata della terapia, in ogni caso deve essere effettuata una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio nel determinare sia la dose e la durata del trattamento che la scelta del regime di somministrazione (quotidiano o intermittente).
Nel trattamento con corticosteroidi deve essere prescritta la dose più bassa possibile in grado di garantire un effetto terapeutico adeguato e, quando possibile, la dose deve essere ridotta gradualmente.
Si ritiene che l'uso concomitante di inibitori del CYP3A, inclusi farmaci contenenti cobicitastat, possa aumentare il rischio di effetti indesiderati sistemici. Tale combinazione deve essere evitata, a meno che il beneficio non superi il rischio aumentato di effetti indesiderati sistemici con l'uso di corticosteroidi; in tali casi è necessario monitorare attentamente i pazienti per lo sviluppo di effetti indesiderati sistemici legati all'uso di corticosteroidi.
L'aspirina e i farmaci antiinfiammatori non steroidei devono essere usati con cautela in combinazione con corticosteroidi.
Dopo l'uso di corticosteroidi sistemici sono stati riportati casi di crisi feocromocitomica, che può portare a esito letale. Nei pazienti con sospetto o diagnosi confermata di feocromocitoma, i corticosteroidi devono essere prescritti solo dopo un'adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Durante studi post-marketing sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS) in pazienti con neoplasie maligne, inclusi tumori ematologici e tumori solidi, dopo l'uso di corticosteroidi sistemici, singolarmente o in combinazione con altri agenti chemioterapici. È necessario monitorare attentamente i pazienti con alto rischio di sviluppare TLS, come pazienti con tumori ad alta velocità di proliferazione, alto carico tumorale e alta sensibilità agli agenti citotossici, e adottare le opportune misure preventive.
Il medicinale contiene monoidrato di lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.
Il medicinale contiene saccarosio; pertanto i pazienti con intolleranza nota a certi zuccheri devono consultare il medico prima di assumere questo medicinale.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza.
I risultati di alcuni studi sugli animali hanno dimostrato che la somministrazione di corticosteroidi a dosi elevate alle femmine può causare malformazioni fetali. Sebbene non ci siano prove che i corticosteroidi causino malformazioni congenite quando somministrati a donne in gravidanza, i risultati degli studi sul trattamento di donne incinte non escludono completamente il rischio di danni fetali.
Poiché non sono stati condotti studi adeguati sull'effetto del metilprednisolone sulla funzione riproduttiva umana, questo medicinale deve essere prescritto durante la gravidanza solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio per madre e feto.
Alcuni corticosteroidi attraversano facilmente la barriera placentare. In uno studio retrospettivo è stato osservato un aumento della frequenza di neonati con basso peso alla nascita in madri che avevano assunto corticosteroidi. È stato dimostrato che nei soggetti umani il rischio di nascita con basso peso è dose-dipendente e può essere minimizzato usando dosi più basse di corticosteroidi. I neonati di madri che hanno ricevuto dosi abbastanza elevate di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare segni di insufficienza surrenalica, sebbene tale insufficienza nei neonati esposti in utero a corticosteroidi sia rara.
L'effetto dei corticosteroidi sul decorso e l'esito del parto è sconosciuto.
Nei neonati di madri che hanno ricevuto un trattamento prolungato con corticosteroidi durante la gravidanza sono stati osservati casi di cataratta.
Allattamento.
I corticosteroidi passano nel latte materno e possono sopprimere la crescita e influenzare la produzione endogena di glucocorticoidi nei neonati allattati al seno. Questo medicinale deve essere usato nelle donne che allattano solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio per madre e neonato.
Fertilità.
È stato dimostrato che i corticosteroidi riducono la fertilità nei ratti, ma i dati di questi studi sono insufficienti.
Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
L'effetto dei corticosteroidi sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli e/o nell'uso di macchinari non è stato valutato sistematicamente. Durante il trattamento con corticosteroidi possono verificarsi reazioni avverse come capogiri, vertigini, disturbi visivi e affaticamento. In tale caso i pazienti non devono guidare autoveicoli né lavorare con macchinari.
Modalità e dosaggio d'uso.
Il solco a croce sulle compresse non ha funzione pratica e non è destinato alla suddivisione della compressa.
La dose iniziale del medicinale può variare a seconda delle indicazioni. Nelle malattie meno gravi, di solito sono sufficienti dosi più basse, anche se alcuni pazienti potrebbero necessitare di dosi iniziali più elevate. La terapia ad alte dosi può essere utilizzata in situazioni cliniche come edema cerebrale (200–1000 mg/giorno), trapianto d'organo (fino a 7 mg/kg/giorno) e sclerosi multipla. Nel trattamento della sclerosi multipla in fase di riacutizzazione, l'assunzione orale di metilprednisolone a 500 mg/giorno per 5 giorni oppure a 1000 mg/giorno per 3 giorni si è dimostrata efficace. Se, dopo un periodo adeguato, non si ottiene un effetto clinico soddisfacente, la terapia con compresse di metilprednisolone deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia alternativa. Se il medicinale è stato somministrato per un periodo prolungato, si raccomanda di sospendere il trattamento gradualmente e non bruscamente.
Dopo aver raggiunto un effetto soddisfacente, si deve stabilire la dose di mantenimento individuale riducendo gradualmente la dose iniziale a intervalli regolari, fino alla dose più bassa in grado di mantenere l'effetto clinico ottenuto. È importante ricordare che è necessario un controllo costante della dose del medicinale. Le situazioni che possono richiedere un aggiustamento della dose includono: variazioni dello stato clinico dovute all'insorgenza di remissione o di riacutizzazione della malattia; risposta individuale del paziente al medicinale; esposizione del paziente a situazioni di stress non direttamente correlate alla patologia trattata. In quest'ultimo caso, potrebbe rendersi necessario aumentare temporaneamente la dose di metilprednisolone, in base alle condizioni del paziente.
Va sottolineato che la dose necessaria può variare e deve essere stabilita individualmente in base alla natura della malattia e alla risposta del paziente alla terapia.
TERAPIA ALTERNATA (TA)
La terapia alternata è un regime di somministrazione di corticosteroidi in cui la dose giornaliera doppia del corticosteroide viene somministrata ogni due giorni al mattino. L'obiettivo di questo tipo di terapia è ottenere, nei pazienti che necessitano di un trattamento prolungato, i massimi benefici dall'uso dei corticosteroidi riducendo al minimo alcuni effetti indesiderati, tra cui il soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, lo stato cushingoide, la sindrome da sospensione dei corticosteroidi e l'inibizione della crescita nei bambini.
Pediatria.
Il medicinale è utilizzato nella pratica pediatrica.
È necessario monitorare attentamente lo sviluppo e la crescita di neonati e bambini sottoposti a terapia prolungata con corticosteroidi.
Nei bambini che ricevono glucocorticoidi giornalmente per periodi prolungati e più volte al giorno, può verificarsi un rallentamento della crescita. Tale regime di somministrazione deve essere utilizzato solo in caso di stretta necessità. L'adozione della terapia alternata generalmente permette di evitare tale effetto indesiderato o di ridurlo al minimo (vedere la sezione «Modalità e dosaggio d'uso. Terapia alternata»).
Neonati e bambini sottoposti a terapia prolungata con corticosteroidi presentano un rischio particolare di aumento della pressione intracranica.
Alte dosi di corticosteroidi possono causare pancreatite nei bambini.
Sovradosaggio.
Non è stato riportato alcun quadro clinico di sovradosaggio acuto da corticosteroidi. Raramente sono stati segnalati casi di tossicità acuta e/o decesso dopo sovradosaggio con corticosteroidi. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio; si effettua un trattamento di supporto e sintomatico. Il metilprednisolone è dializzabile.
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati associati al trattamento sono riportati di seguito secondo le classi di organi e sistemi MedDRA e la frequenza. La frequenza degli effetti indesiderati è indicata come: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).
Infezioni e infestazioni: comune: infezioni (inclusa una maggiore suscettibilità all'insorgenza di infezioni e un aumento della gravità delle infezioni con soppressione dei sintomi clinici); non nota: infezioni opportunistiche, recidiva di tubercolosi latente, peritonite†.
Disturbi del sangue e del sistema linfatico: non nota: leucocitosi.
Disturbi del sistema immunitario: non nota: ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica, reazione anafilattoide.
Disturbi del sistema endocrino: comune: sindrome cushingoide; non nota: soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi): non nota: sarcoma di Kaposi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune: ritenzione di sodio, ritenzione idrica; non nota: acidosi metabolica, alcalosi ipokaliemica, dislipidemia, alterazione della tolleranza al glucosio, aumento del fabbisogno di insulina (o di farmaci antidiabetici orali nel diabete mellito), lipomatosi, aumento dell'appetito (che può portare ad aumento del peso corporeo), lipomatosi epidurale.
Disturbi psichiatrici: comune: disturbo affettivo (incluso umore depressivo ed euforico); non nota: psicosi (inclusa mania, delirio, allucinazioni e schizofrenia), comportamento psicotico, disturbi affettivi (inclusa labilità affettiva, dipendenza psicologica, pensieri suicidari), disturbo mentale, alterazioni della personalità, confusione mentale, ansia, sbalzi d'umore, comportamento patologico, insonnia, irritabilità.
Disturbi del sistema nervoso: non nota: aumento della pressione intracranica (con edema della papilla ottica (ipertensione intracranica benigna)), convulsioni, amnesia, disturbo cognitivo, capogiri, cefalea.
Disturbi della vista: raro: offuscamento della vista (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); comune: cataratta; non nota: glaucoma, esoftalmo, assottigliamento della sclera e della cornea, corioretinopatia.
Disturbi dell'orecchio e del labirinto: non nota: vertigini.
Disturbi cardiaci: non nota: scompenso cardiaco congestizio (in pazienti predisposti), rottura del miocardio in sede di infarto miocardico pregresso.
Disturbi vascolari: comune: ipertensione arteriosa; non nota: ipotensione arteriosa, embolia arteriosa, fenomeni trombotici, vampate di calore.
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: non nota: embolia polmonare, singhiozzo.
Disturbi gastrointestinali: comune: ulcera peptica (con possibile perforazione ed emorragia); non nota: perforazione intestinale, emorragia gastrica, pancreatite, esofagite ulcerosa, esofagite, meteorismo, dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea.
Disturbi epatobiliari: non nota: aumento dei livelli degli enzimi epatici (ad esempio alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi).
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune: atrofia cutanea, acne; non nota: angioedema, irsutismo, petecchie, ecchimosi, eritema, iperidrosi, strie cutanee, eruzioni cutanee, prurito, orticaria, teleangectasie.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune: debolezza muscolare, ritardo della crescita; non nota: mialgia, miopatia, atrofia muscolare, osteoporosi, osteonecrosi, fratture patologiche, artropatia neurogena, artralgia.
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non nota: irregolarità mestruali.
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune: ritardo nella guarigione delle ferite; non nota: edema periferico, affaticamento, malessere generale, sintomi da astinenza (una riduzione troppo rapida della dose di corticosteroidi dopo un trattamento prolungato può portare a insufficienza acuta della corteccia surrenale, ipotensione arteriosa e esito letale) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Esami diagnostici: comune: riduzione del livello di potassio nel sangue; non nota: aumento della pressione intraoculare, riduzione della tolleranza ai carboidrati, aumento del livello di calcio nelle urine, aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento del livello di urea nel sangue, soppressione delle reazioni nei test cutanei*.
Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali: non nota: rottura del tendine (in particolare del tendine d'Achille), frattura da compressione della colonna vertebrale.
† Il peritoneo può essere il segno principale primario o un sintomo di disturbi gastrointestinali come perforazione, ostruzione o pancreatite (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
* Il termine non appartiene alla classificazione MedDRA.
La frequenza degli effetti indesiderati previsti associati all'uso di corticosteroidi, inclusa la soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, è correlata all'attività relativa del farmaco, al dosaggio, al momento dell'assunzione e alla durata della terapia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.
La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del farmaco è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua».
Periodo di validità.
Per le compresse contenenti 4 mg di metilprednisolone – 3 anni; per le compresse contenenti 16 mg di metilprednisolone – 5 anni; per le compresse contenenti 32 mg di metilprednisolone – 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
Compresse da 4 mg: 30 compresse in un flacone, 1 flacone in una scatola di cartone;
compresse da 16 mg: 10 compresse in un blister, 5 blister in una scatola di cartone;
compresse da 32 mg: 10 compresse in un blister, 2 blister in una scatola di cartone.
Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.
Produttore.
Pfizer Italia S.r.l. /
Pfizer Italia S.r.l.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Località Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italia /
Località Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.