Medocardil

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MEDOCARDIL

Composizione:

Principio attivo: carvedilolo;

1 compressa contiene 6,25 mg o 25 mg di carvedilolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato, povidone, ossido di ferro giallo (E 172) (per compresse da 6,25 mg), biossido di silicio colloidale anidro, crospovidone, saccarosio, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 6,25 mg – compresse gialle, piatte, rotonde, con linea di divisione. Diametro: circa 7,0 mm. Spessore: 2,45 mm ± 8 %;

compresse da 25 mg – compresse bianche, piatte, rotonde, con linea di divisione. Diametro: circa 6,0 mm. Spessore: 2,7 mm ± 8 %.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti dei recettori α- e β-adrenergici. Codice ATC C07AG02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il carvedilolo, una miscela racemica di due enantiomeri (R- e S-carvedilolo), è un beta-bloccante multiazione sui recettori alfa e beta-adrenergici. Il blocco dei recettori beta-adrenergici è associato all'enantiomero S e non è selettivo nei confronti dei recettori beta1 e beta2, mentre entrambi gli enantiomeri possiedono uguali proprietà di blocco specifiche per i recettori alfa1-adrenergici. A concentrazioni più elevate, il carvedilolo esercita anche una debole e moderata attività di blocco sui canali del calcio. Non presenta attività simpaticomimetica intrinseca e (come il propranololo) possiede proprietà stabilizzanti la membrana.

Effetti farmacodinamici. Il carvedilolo riduce la resistenza vascolare periferica attraverso il blocco selettivo dei recettori alfa1-adrenergici. Grazie alla sua azione beta-bloccante, inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), riducendo il rilascio di renina e causando raramente ritenzione di liquidi. Ciò attenua l'aumento della pressione arteriosa indotto dalla fenilefrina, antagonista dei recettori alfa1, ma non quello indotto dall'angiotensina II. L'attività di blocco del carvedilolo sui canali del calcio può potenziare il flusso ematico in determinate aree del circolo vascolare, come quello cutaneo.

Il carvedilolo possiede effetti organoprotettivi, probabilmente dovuti in parte a proprietà aggiuntive rispetto al suo effetto di blocco sui recettori adrenergici. Ha potenti proprietà antiossidanti, associate a entrambi gli enantiomeri, agisce da scavenger di radicali liberi dell'ossigeno ed esercita un'azione antiproliferativa sulle cellule muscolari lisce vascolari umane. Il carvedilolo non ha effetti negativi sul profilo lipidico.

Efficacia clinica e sicurezza. Studi clinici hanno dimostrato che l'equilibrio tra vasodilatazione e beta-blocco garantito dal carvedilolo determina i seguenti effetti.

Ipertensione. Il carvedilolo riduce la pressione arteriosa nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa grazie alla beta-bloccata e alla vasodilatazione mediata dai recettori alfa1, senza aumento della resistenza periferica totale, come invece si osserva con l'uso di beta-bloccanti puri. La frequenza cardiaca è leggermente ridotta. Il flusso ematico renale e la funzionalità renale sono mantenuti. È stato dimostrato che il carvedilolo mantiene il volume sistolico e riduce la resistenza periferica totale, senza compromettere l'irrorazione di organi specifici o distretti vascolari, come reni, muscoli scheletrici, avambracci, gambe, cute, cervello o arteria carotide. Si riduce la frequenza di episodi di sensazione di arti freddi e di affaticamento precoce durante l'attività fisica.

Ipertensione con insufficienza renale. Alcuni studi aperti hanno dimostrato che il carvedilolo è efficace nei pazienti con ipertensione renale, insufficienza renale cronica in emodialisi o dopo trapianto renale. Il carvedilolo determina una graduale riduzione della pressione arteriosa durante la dialisi e nei giorni non dialitici, con effetti ipotensivi paragonabili a quelli osservati nei pazienti con normale funzionalità renale.

Angina stabile. Nei pazienti con angina stabile, il carvedilolo ha dimostrato proprietà antiischemiche (miglioramento del tempo totale di esercizio, del tempo alla depressione del tratto ST di 1 mm e del tempo all'insorgenza dell'angina) e antianginose, mantenute anche durante un trattamento prolungato. Studi emodinamici acuti hanno dimostrato che il carvedilolo riduce significativamente il fabbisogno miocardico di ossigeno e l'eccessiva attività simpatica, oltre a ridurre il pre-carico (pressione nella arteria polmonare e pressione di wedge nei capillari polmonari) e il post-carico (resistenza periferica totale) del miocardio, con conseguente miglioramento della funzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro, senza sostanziali variazioni della portata cardiaca.

Il carvedilolo non ha effetti negativi sui fattori metabolici di rischio della cardiopatia ischemica. Non influenza i livelli normali di lipidi nel siero ematico, mentre nei pazienti con ipertensione arteriosa e dislipidemia è stato riportato un effetto favorevole sui lipidi sierici dopo 6 mesi di terapia orale.

In due studi, il carvedilolo alla dose di 25 mg due volte al giorno è stato confrontato con altri farmaci antianginosi con efficacia dimostrata, in pazienti con angina cronica stabile da sforzo. Le posologie scelte erano ampiamente utilizzate nella pratica clinica. Entrambi gli studi avevano un disegno parallelo in doppio cieco. L'obiettivo primario era il tempo totale di esercizio (TEF).

Report n.º	Controllo (dose)	Numero di pazienti carvedilolo/prodotto di confronto	Durata del trattamento
060	Verapamil (120 mg 3 volte al giorno)	126/122	12 settimane
061	Isosorbide dinitrato (40 mg due volte al giorno)	93/94	12 settimane

I risultati di entrambi gli studi hanno chiaramente dimostrato che non vi era una differenza significativa nel TET (tempo fino all'esercizio tollerato) al livello minimo di farmaco nel sangue dopo 12 settimane di terapia. Tuttavia, i coefficienti di rischio ottenuti dal modello di rischio proporzionale di Cox hanno mostrato una tendenza a favore del carvedilolo, indicando che, in media, il carvedilolo era efficace al 114% rispetto al verapamil (IC 90%: 85-152%) e al 134% rispetto al dinitrato di isosorbide (IC 90%: 96-185%). Questo valeva anche per il tempo fino all'angina (TTA) e la depressione del segmento ST (TST). L'aumento del TET è stato di circa 50 secondi in tutti i gruppi; il miglioramento del TTA e del TST è stato di circa 30 secondi, clinicamente significativo.

Nello studio 060, il monitoraggio Holter di 48 ore ha dimostrato una riduzione della frequenza e della durata delle depressioni del segmento ST (ischemia miocardica silente) in entrambi i gruppi di trattamento. Il carvedilolo ha inoltre ridotto le extrasistoli atriali e ventricolari (PAC, PVC), le coppie e le tachicardie.

Insufficienza cardiaca cronica. Il carvedilolo riduce in modo significativo la mortalità e le ospedalizzazioni e migliora i sintomi e la funzione del ventricolo sinistro nei pazienti con insufficienza cardiaca ischemica o non ischemica. L'effetto del carvedilolo è dose-dipendente.

Pazienti con insufficienza cardiaca e insufficienza renale. Il carvedilolo riduce la morbosità e la mortalità nei pazienti in dialisi con cardiomiopatia dilatativa, nonché la mortalità per tutte le cause, la mortalità cardiovascolare e la mortalità per insufficienza cardiaca o la prima ospedalizzazione nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia renale cronica lieve o moderata che non richiedono dialisi. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo, che include un gran numero di pazienti (> 4000) con malattia renale cronica lieve o moderata, supporta il trattamento con carvedilolo nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro, con o senza insufficienza cardiaca sintomatica, per ridurre la frequenza di mortalità per tutte le cause e degli eventi legati all'insufficienza cardiaca.

Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia del carvedilolo nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite a causa del numero limitato e dell'ampiezza degli studi disponibili. Gli studi disponibili si sono concentrati sul trattamento dell'insufficienza cardiaca pediatrica, che differisce dalla malattia negli adulti per caratteristiche ed eziologia. A causa del numero ridotto di partecipanti rispetto agli studi sugli adulti e della mancanza di un regime ottimale di dosaggio per bambini e adolescenti, i dati attuali non sono sufficienti per stabilire il profilo di sicurezza pediatrico del carvedilolo.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il carvedilolo viene rapidamente assorbito con una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di 21 µg/l raggiunta dopo circa 1,5 ore (tmax). I valori di Cmax sono linearmente correlati alla dose. Dopo somministrazione orale, il carvedilolo subisce un intenso metabolismo di primo passaggio, portando a una biodisponibilità assoluta di circa il 25% in soggetti sani maschi. Il carvedilolo è un racemato e sembra che l'enantiomero S sia metabolizzato più rapidamente dell'enantiomero R, mostrando una biodisponibilità orale assoluta del 15% rispetto al 31% per l'enantiomero R. La concentrazione plasmatica massima di R-carvedilolo è circa il doppio di quella di S-carvedilolo.

Studi in vitro hanno dimostrato che il carvedilolo è un substrato del trasportatore di flusso P-glicoproteina. Il ruolo della P-glicoproteina nella distribuzione del carvedilolo è stato confermato anche in vivo in pazienti sani. Il cibo non influisce sulla biodisponibilità, sul tempo di permanenza e sulla concentrazione massima nel siero, anche se ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel siero.

Distribuzione. Il carvedilolo è altamente lipofilico, con un legame alle proteine plasmatiche di circa il 95%. Il volume di distribuzione varia da 1,5 a 2 l/kg e aumenta nei pazienti con cirrosi epatica.

Biotrasformazione. Nell'uomo, il carvedilolo viene intensamente metabolizzato nel fegato attraverso ossidazione e coniugazione in diversi metaboliti, che vengono eliminati principalmente con la bile. Negli animali è stata dimostrata una circolazione enteropatica della sostanza originaria. La demetilazione e l'idrossilazione sull'anello fenolico producono tre metaboliti con attività di blocco dei recettori beta-adrenergici.

Sulla base di studi preclinici, il metabolita 4'-idrossifenolo è circa 13 volte più potente del carvedilolo per il blocco beta. Rispetto al carvedilolo, i tre metaboliti attivi mostrano una debole attività vasodilatatrice. Nell'uomo, la concentrazione dei tre metaboliti attivi è circa 10 volte inferiore rispetto alla sostanza originaria. Due dei metaboliti idrossicarbazolici del carvedilolo sono estremamente potenti antiossidanti, con un'attività in questo senso da 30 a 80 volte superiore a quella del carvedilolo.

Studi farmacocinetici nell'uomo hanno mostrato che il metabolismo ossidativo del carvedilolo è stereoselettivo. I risultati di studi in vitro suggeriscono che diversi isoenzimi del citocromo P450 possono essere coinvolti nei processi di ossidazione e idrossilazione, inclusi CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 e CYP1A2. Studi in volontari sani e pazienti hanno mostrato che l'enantiomero R è metabolizzato principalmente da CYP2D6. L'enantiomero S è metabolizzato principalmente da CYP2D6 e CYP2C9.

Polimorfismo genetico. I risultati di studi clinici farmacocinetici nell'uomo hanno dimostrato che CYP2D6 svolge un ruolo importante nel metabolismo di R- e S-carvedilolo. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica di R- e S-carvedilolo aumenta nei metabolizzatori lenti di CYP2D6. L'importanza del genotipo CYP2D6 nella farmacocinetica di R- e S-carvedilolo è stata confermata in studi di farmacocinetica popolazionale, mentre altri studi non hanno confermato questa osservazione. Si conclude che il polimorfismo genetico di CYP2D6 potrebbe avere un significato clinico limitato.

Eliminazione. Dopo una singola dose orale di 50 mg di carvedilolo, circa il 60% viene secreto nella bile ed eliminato con le feci sotto forma di metaboliti entro 11 giorni. Dopo una singola dose orale, solo circa il 16% viene eliminato nelle urine come carvedilolo o suoi metaboliti. L'eliminazione del farmaco invariato nelle urine è inferiore al 2%. Dopo infusione endovenosa di 12,5 mg in volontari sani, il clearance plasmatico del carvedilolo raggiunge circa 600 ml/min e il tempo di dimezzamento è di circa 2,5 ore. Il tempo di dimezzamento della capsula da 50 mg osservato negli stessi soggetti è stato di 6,5 ore, che corrisponde effettivamente al tempo di dimezzamento della capsula. Dopo somministrazione orale, il clearance totale corporeo di S-carvedilolo è circa il doppio di quello di R-carvedilolo.

Eta avanzata. L'età non ha un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica del carvedilolo nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Malattia epatica. In pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità del carvedilolo è 4 volte maggiore e la concentrazione plasmatica massima è 5 volte superiore rispetto ai volontari sani.

Alterazione della funzione renale. Poiché il carvedilolo viene eliminato principalmente con le feci, un significativo accumulo nei pazienti con alterazione della funzione renale è improbabile. In pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza renale, l'area sotto la curva concentrazione-tempo, il tempo di dimezzamento e la concentrazione plasmatica massima non cambiano significativamente. L'escrezione renale del farmaco invariato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale; tuttavia, i cambiamenti nei parametri farmacocinetici sono moderati. Il carvedilolo non viene eliminato durante la dialisi poiché non attraversa la membrana dialitica, probabilmente a causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dosaggio da 6,25 mg

Terapia aggiuntiva della insufficienza cardiaca cronica sintomatica per ridurre la morbosità e migliorare il benessere.

Trattamento dell'ipertensione.

Dosaggio da 25 mg

Terapia aggiuntiva della insufficienza cardiaca cronica sintomatica per ridurre la morbosità e migliorare il benessere.

Trattamento dell'ipertensione.

Trattamento a lungo termine della angina stabile.

Controindicazioni.

Ipersensibilità individuale accresciuta al carvedilolo o ad altri componenti del medicinale, insufficienza cardiaca instabile o decompensata che richiede somministrazione endovenosa di agenti inotropi positivi, grave insufficienza epatica, asma bronchiale o broncospasmo in anamnesi, blocco atrioventricolare di II e III grado (tranne nei pazienti con stimolatore cardiaco permanente), grave bradicardia (meno di 50 battiti/min a riposo), shock cardiogeno, sindrome da bradicardia sinusale (incluso blocco sinoatriale), grave ipotensione (pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche. Il carvedilolo è un substrato e anche un inibitore della glicoproteina-P. Pertanto, la biodisponibilità di farmaci trasportati dalla glicoproteina-P può essere aumentata con l'assunzione concomitante di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità del carvedilolo può essere modificata da induttori o inibitori della glicoproteina-P.

Digossina. In alcuni studi condotti su volontari sani e pazienti con insufficienza cardiaca è stato osservato un aumento dell'esposizione alla digossina fino al 20%. Un effetto significativamente maggiore è stato osservato nei pazienti di sesso maschile rispetto a quelli di sesso femminile. Pertanto, si raccomanda di monitorare i livelli di digossina all'inizio del trattamento, durante l'aggiustamento della dose o l'interruzione del carvedilolo. Il carvedilolo non ha influenzato la somministrazione endovenosa di digossina.

Ciclosporina e tacrolimus. Due studi su pazienti con trapianto renale e cardiaco che ricevevano ciclosporina per via orale hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina dopo l'inizio del carvedilolo. Il carvedilolo sembra aumentare l'esposizione alla ciclosporina orale di circa il 10-20%. Per mantenere un livello terapeutico di ciclosporina, è stato necessario ridurre in media la dose di ciclosporina del 10-20%. Il meccanismo dell'interazione non è noto, ma è possibile un'inibizione della glicoproteina-P intestinale da parte del carvedilolo. A causa della marcata variabilità interindividuale nei livelli di ciclosporina, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione di ciclosporina dopo l'inizio della terapia con carvedilolo e un aggiustamento della dose di ciclosporina in base ai risultati. Non si prevede interazione con somministrazione endovenosa di ciclosporina. Inoltre, esistono dati che indicano il coinvolgimento di CYP3A4 nel metabolismo del carvedilolo. Poiché il tacrolimus è un substrato della glicoproteina-P e di CYP3A4, la sua farmacocinetica potrebbe essere influenzata dal carvedilolo attraverso questi meccanismi di interazione.

Effetto di altri medicinali e sostanze sulla farmacocinetica del carvedilolo. Inibitori e induttori di CYP2D6 e CYP2C9 possono modificare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, portando a un aumento o diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di R- e S-carvedilolo. Alcuni esempi osservati in pazienti o soggetti sani sono riportati di seguito, ma l'elenco non è esaustivo.

Rifampicina. In uno studio con 12 volontari sani, l'esposizione al carvedilolo è diminuita di circa il 60% durante l'assunzione concomitante con rifampicina; si è osservata anche una riduzione dell'effetto del carvedilolo sulla pressione arteriosa sistolica. Il meccanismo dell'interazione non è noto, ma potrebbe essere dovuto all'induzione della glicoproteina-P intestinale da parte della rifampicina. È consigliabile un attento monitoraggio dell'attività di blocco beta nei pazienti che assumono contemporaneamente carvedilolo e rifampicina.

Amiodarone. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che amiodarone e desetilamiodarone inibiscono l'ossidazione di R- e S-carvedilolo. La concentrazione plasmatica più bassa di R- e S-carvedilolo è aumentata significativamente di 2,2 volte in pazienti con insufficienza cardiaca che assumevano contemporaneamente carvedilolo e amiodarone, rispetto ai pazienti in monoterapia con carvedilolo. L'effetto su S-carvedilolo è stato attribuito al desetilamiodarone, un metabolita dell'amiodarone, che è un potente inibitore di CYP2C9. Si raccomanda il monitoraggio dell'attività di blocco beta nei pazienti che ricevono la combinazione di carvedilolo e amiodarone.

Fluoxetina e paroxetina. In uno studio incrociato randomizzato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di fluoxetina, un potente inibitore di CYP2D6, ha determinato un'inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un aumento medio dell'AUC dell'enantiomero R del 77% e un lieve aumento dell'AUC dell'enantiomero S del 35% rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non sono state osservate differenze negli effetti avversi, pressione arteriosa e frequenza cardiaca tra i gruppi di trattamento. L'effetto di una dose singola di paroxetina, un potente inibitore di CYP2D6, sulla farmacocinetica del carvedilolo è stato studiato su 12 volontari sani dopo una dose orale singola. Nonostante un aumento significativo dell'esposizione a R- e S-carvedilolo, non sono stati osservati effetti clinici in questi soggetti sani.

Alcol. L'assunzione di alcol ha un effetto ipotensivo acuto che può potenziare la riduzione della pressione arteriosa indotta dal carvedilolo. Poiché il carvedilolo è solubile in etanolo, la presenza di alcol può influenzare la velocità e/o il grado di assorbimento intestinale del carvedilolo. Inoltre, il carvedilolo è in parte metabolizzato da CYP2E1, un enzima noto per essere indotto e inibito dall'alcol.

Succo di pompelmo. Il consumo di una dose singola di 300 ml di succo di pompelmo porta a un aumento dell'AUC del carvedilolo di 1,2 volte rispetto all'acqua. Sebbene il significato clinico non sia chiaro, ai pazienti si consiglia di evitare l'assunzione concomitante di succo di pompelmo almeno fino a quando non si stabilisce un rapporto dose-risposta costante.

Interazioni farmacodinamiche.

Insulina o agenti ipoglicemizzanti orali. I farmaci con proprietà beta-bloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina e degli agenti ipoglicemizzanti orali. I segni di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (in particolare la tachicardia). Pertanto, si raccomanda un controllo regolare della glicemia nei pazienti che assumono insulina o agenti ipoglicemizzanti orali.

Agenti catecolaminergici. I pazienti che assumono contemporaneamente farmaci con proprietà beta-bloccanti e medicinali che possono ridurre i livelli di catecolammine (ad esempio inibitori della reserpina e inibitori della monoaminoossidasi) devono essere attentamente monitorati per segni di ipotensione e/o grave bradicardia.

Digossina. L'uso combinato di beta-bloccanti e digossina può portare a un prolungamento additivo del tempo di conduzione atrioventricolare.

Calcio antagonisti non diidropiridinici, amiodarone o altri antiaritmici. L'uso combinato di calcio antagonisti non diidropiridinici, amiodarone o altri antiaritmici con carvedilolo può aumentare il rischio di disturbi della conduzione atrioventricolare. Sono stati segnalati singoli casi di alterazione della conduzione (raramente con alterazione emodinamica) con l'assunzione concomitante di carvedilolo e diltiazem. Analogamente ad altri farmaci con proprietà beta-bloccanti, quando si somministra carvedilolo per via orale insieme a calcio antagonisti non diidropiridinici come verapamil o diltiazem, amiodarone o altri antiaritmici, si raccomanda il monitoraggio dell'ECG e della pressione arteriosa.

Clonidina. L'assunzione concomitante di clonidina e farmaci con proprietà beta-bloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Al termine del trattamento concomitante con farmaci beta-bloccanti e clonidina, si deve prima interrompere il beta-bloccante. Dopo alcuni giorni, si può quindi interrompere la terapia con clonidina riducendone gradualmente la dose.

Farmaci antipertensivi. Come altri beta-bloccanti, il carvedilolo può potenziare l'effetto di farmaci antipertensivi somministrati contemporaneamente (ad esempio antagonisti dei recettori α1) o può causare ipotensione in base al suo profilo di effetti indesiderati.

Anestetici. Si deve prestare cautela durante l'anestesia a causa degli effetti sinergici negativi inotropi e ipotensivi del carvedilolo e degli anestetici.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L'uso concomitante di FANS e beta-bloccanti può portare ad un aumento della pressione arteriosa e a un peggioramento del suo controllo.

Agonisti beta dei broncodilatatori. I beta-bloccanti non cardioselettivi antagonizzano gli effetti degli agonisti beta broncodilatatori. Si raccomanda un attento monitoraggio dello stato dei pazienti.

Diidropiridini. L'uso di diidropiridini e carvedilolo deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica, poiché sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca e grave ipotensione.

Nitrati. L'uso concomitante con carvedilolo porta ad un aumento dell'effetto ipotensivo.

Ergotamina. Potenzia la vasocostrizione.

Miorelassanti. Il carvedilolo potenzia l'effetto dei miorelassanti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Insufficienza cardiaca cronica congestizia. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, durante il titolazione del carvedilolo, può verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o ritenzione idrica. Se compaiono tali sintomi, si deve aumentare la dose del diuretico e non incrementare la dose di carvedilolo fino al ripristino della stabilità clinica. A volte può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o, in rari casi, sospendere temporaneamente il trattamento. Tali episodi non escludono un ulteriore successivo aumento graduale della dose di carvedilolo.

Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela in associazione con i glicosidi digitalici, poiché entrambi i farmaci rallentano la conduzione atrioventricolare.

Funzionalità renale nell'insufficienza cardiaca congestizia. Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica, pressione arteriosa bassa (pressione sistolica <100 mmHg), cardiopatia ischemica e vasculopatia diffusa e/o insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica con questi fattori di rischio, si deve monitorare la funzionalità renale durante l'aumento della dose di carvedilolo e si deve sospendere o ridurre il dosaggio in caso di peggioramento dell'insufficienza renale.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva. Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva con componente broncospastico, che non assumono farmaci orali o inalatori, e solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale. I pazienti devono essere attentamente monitorati all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose di carvedilolo mediante titolazione, e la dose di carvedilolo deve essere ridotta se durante il trattamento si osservano segni di broncospasmo.

Diabete. Si deve usare cautela nel somministrare carvedilolo ai pazienti con diabete mellito, poiché ciò può essere associato a un peggioramento del controllo della glicemia. Inoltre, i primi segni e sintomi di ipoglicemia acuta possono essere mascherati o attenuati. Le alternative ai beta-bloccanti sono generalmente preferibili nei pazienti insulino-dipendenti. Pertanto, un monitoraggio regolare della glicemia è necessario nei pazienti diabetici all'inizio o durante l'aggiustamento della dose di carvedilolo, e la terapia ipoglicemizzante deve essere adeguatamente corretta.

Malattie vascolari periferiche e fenomeno di Raynaud. Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie vascolari periferiche (ad esempio, fenomeno di Raynaud), poiché i beta-bloccanti possono causare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa.

Tireotossicosi. Il carvedilolo può mascherare i sintomi della tireotossicosi.

Bradicardia. Il carvedilolo può causare bradicardia. Se la frequenza cardiaca è < 55 bpm e compaiono sintomi correlati alla bradicardia, la dose del farmaco deve essere ridotta.

Ipersensibilità. Si deve usare cautela nel somministrare carvedilolo ai pazienti con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità e ai pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione, poiché i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità agli allergeni sia la gravità delle reazioni di ipersensibilità.

Reazioni avverse cutanee gravi. Sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni avverse cutanee, come necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson, durante il trattamento con carvedilolo. Il farmaco deve essere definitivamente sospeso nei pazienti in cui si verificano gravi reazioni cutanee avverse, che potrebbero essere correlate al carvedilolo.

Psoriasi. Ai pazienti con anamnesi di psoriasi associata al trattamento con beta-bloccanti, il carvedilolo deve essere somministrato solo dopo una valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Interazioni con altri medicinali. Esistono diverse importanti interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche con altri farmaci (ad esempio digossina, ciclosporina, rifampicina, anestetici, antiaritmici) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Feocromocitoma. Nei pazienti con feocromocitoma, il trattamento con un bloccante dei recettori α deve essere iniziato prima di qualsiasi bloccante dei recettori β. Sebbene il carvedilolo abbia attività farmacologica di blocco sia sui recettori α che β, non esiste esperienza clinica sull'uso di carvedilolo in questa condizione. Pertanto, si deve usare cautela nella somministrazione di carvedilolo ai pazienti con sospetto feocromocitoma.

Angina di Prinzmetal. Nei pazienti con angina di Prinzmetal, i beta-bloccanti non selettivi possono causare dolore toracico. Non esiste esperienza clinica con carvedilolo in tali pazienti, anche se l'attività di blocco α del carvedilolo potrebbe prevenire tali sintomi; tuttavia, si deve usare cautela nell'introdurre carvedilolo nei pazienti in cui si sospetta angina di Prinzmetal.

Lenti a contatto. I pazienti che portano lenti a contatto devono essere avvertiti che il carvedilolo riduce la produzione di lacrime.

Sindrome da astinenza. Come per altri beta-bloccanti, la terapia con carvedilolo non deve essere bruscamente interrotta. Ciò vale in particolare per i pazienti con cardiopatia ischemica. La terapia con carvedilolo deve essere gradualmente sospesa nell'arco di due settimane, ad esempio dimezzando la dose giornaliera ogni tre giorni.

Sostanze eccipienti. Il medicinale contiene saccarosio e lattosio. Questo medicinale non è raccomandato per i pazienti con le seguenti condizioni: intolleranza al fruttosio, deficit di lattasi, galattosemia, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esiste un'esperienza clinica sufficiente sull'uso di carvedilolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto, sulla tossicità riproduttiva e sullo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Il carvedilolo non deve essere usato durante la gravidanza se il beneficio potenziale non supera il rischio potenziale.

I beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, il che può portare alla morte fetale intrauterina e al parto prematuro. Inoltre, possono verificarsi effetti indesiderati (in particolare ipoglicemia e bradicardia) nel feto e nel neonato. Esiste un rischio aumentato di complicanze cardiache e polmonari nei neonati nel periodo postnatale. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze significative di teratogenicità del carvedilolo.

Allattamento. Studi sugli animali hanno dimostrato che il carvedilolo e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto. L'escrezione di carvedilolo nel latte materno umano non è stata stabilita. Tuttavia, la maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare i composti lipofili, passano nel latte materno umano, sebbene in misura variabile. Pertanto, l'allattamento al seno non è raccomandato dopo l'assunzione di carvedilolo.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

I pazienti che assumono carvedilolo devono essere avvertiti di non guidare veicoli né lavorare con macchinari se avvertono vertigini o sintomi correlati all'uso del farmaco. Ciò vale in particolare all'inizio del trattamento, durante l'aumento della dose, il cambio di terapia e l'associazione del farmaco con l'alcol.

Modalità e dosaggio.

Dosaggio

Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica. Il dosaggio deve essere titolato in base alle esigenze individuali e l'aumento della dose deve essere effettuato gradualmente. Nei pazienti che assumono diuretici e/o digossina e/o inibitori dell'ACE, il dosaggio di questi farmaci deve essere stabilizzato prima di iniziare il trattamento con carvedilolo.

Adulti. La dose raccomandata all'inizio del trattamento è di 3,125 mg (metà compressa da 6,25 mg) due volte al giorno per 2 settimane. In assenza di intolleranza, la dose può essere aumentata gradualmente con intervalli di almeno 2 settimane fino a 6,25 mg due volte al giorno, poi a 12,5 mg due volte al giorno e infine fino a 25 mg due volte al giorno. La dose deve essere aumentata fino al livello massimo ben tollerato dal paziente.

La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giorno per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave e per i pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata con peso corporeo inferiore a 85 kg. Per i pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata con peso corporeo superiore a 85 kg, la dose massima raccomandata di carvedilolo è di 50 mg due volte al giorno.

Prima di ogni aumento della dose, il medico deve verificare la presenza di sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione. Un peggioramento transitorio dell'insufficienza cardiaca, vasodilatazione o ritenzione idrica possono essere trattati con un aumento della dose di diuretici o inibitori dell'ACE oppure modificando o sospendendo temporaneamente il trattamento con carvedilolo. In tali circostanze, la dose di carvedilolo non deve essere aumentata finché i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione non siano stabilizzati.

Se il trattamento con carvedilolo viene interrotto per più di una settimana, la terapia deve essere ripresa con una dose più bassa (due volte al giorno) e titolata secondo le raccomandazioni sopra indicate.

Se il trattamento con carvedilolo viene interrotto per più di due settimane, la terapia deve essere ripresa con 3,125 mg due volte al giorno e titolata secondo le raccomandazioni sopra indicate.

Pazienti anziani. Come per gli adulti.

Ipertensione.

Adulti. La dose iniziale raccomandata nei primi 2 giorni di trattamento è di 12,5 mg una volta al giorno. Successivamente, il trattamento prosegue con 25 mg una volta al giorno. Sebbene questa sia una dose sufficiente per la maggior parte dei pazienti, se necessario, la dose può essere titolata fino alla dose massima giornaliera raccomandata di 50 mg, somministrata una volta al giorno o in dosi frazionate. La titolazione della dose deve avvenire con intervalli di almeno due settimane.

Pazienti anziani. La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg una volta al giorno e può essere sufficiente per il proseguimento del trattamento. Se l'effetto terapeutico è insufficiente, la dose può essere titolata fino alla dose massima giornaliera raccomandata di 50 mg, somministrata una volta al giorno o in dosi frazionate.

Angina

Adulti. La dose raccomandata all'inizio della terapia è di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni. Successivamente, la dose raccomandata è di 25 mg due volte al giorno. Se necessario, la dose può essere titolata fino a 50 mg due volte al giorno. La titolazione della dose deve avvenire con intervalli di almeno due settimane.

Pazienti anziani. La dose massima giornaliera raccomandata è di 50 mg, suddivisa in due somministrazioni.

Indicazioni particolari per il dosaggio. Come per tutti i beta-bloccanti, il trattamento non deve essere interrotto bruscamente, ma ridotto gradualmente con intervalli settimanali. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con cardiopatia ischemica concomitante.

Alterazione della funzionalità renale. I dati farmacocinetici e gli studi clinici nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale) indicano la necessità di un aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale moderata o grave.

Bambini. La sicurezza ed efficacia del carvedilolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Modalità di somministrazione. Il medicinale è destinato esclusivamente alla somministrazione orale.

Le compresse devono essere assunte con acqua. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, il medicinale deve essere assunto con il cibo per rallentare la velocità di assorbimento e ridurre la frequenza degli effetti ortostatici.

Bambini. Il medicinale non è raccomandato per i bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Il sovradosaggio può causare grave ipotensione arteriosa, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, arresto cardiaco. Possono inoltre verificarsi problemi respiratori, broncospasmo, vomito, alterazione della coscienza e crisi convulsive generalizzate.

Trattamento. È necessario monitorare le condizioni del paziente e correggere i parametri vitali in base agli standard di trattamento per il sovradosaggio da beta-bloccanti (ad esempio, atropina, stimolazione transvenosa del ritmo cardiaco, glucagone, inibitore della fosfodiesterasi come amrinone o milrinone, beta-simpaticomimetici). Nei primi ore, indurre il vomito e lavare lo stomaco.

In caso di sovradosaggio grave, quando il paziente si trova in stato di shock cardiogeno, il trattamento di supporto deve essere protratto per un periodo sufficientemente lungo, poiché l'eliminazione o il ripartizione del carvedilolo può avvenire più lentamente del solito.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati non dipende dalla dose, ad eccezione di vertigini, disturbi visivi e bradicardia. Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono elencati secondo la terminologia MedDRA, con indicazione della frequenza di insorgenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: frequente – bronchite, polmonite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico: frequente – anemia; raro – trombocitopenia; molto raro – leucopenia.

Patologie del sistema immunitario: molto raro – ipersensibilità (reazioni allergiche).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente – aumento di peso, ipercolesterolemia, peggioramento del controllo della glicemia (iperglicemia, ipoglicemia) in pazienti con diabete mellito preesistente.

Patologie del sistema nervoso: molto frequente – vertigini, cefalea; frequente – presincope, sincope; non frequente – parestesia.

Patologie dell’occhio: frequente – disturbi visivi, riduzione della lacrimazione (occhi secchi), irritazione oculare.

Patologie cardiache: molto frequente – insufficienza cardiaca; frequente – bradicardia, ipervolemia (aumento del volume di liquidi); non frequente – blocco atrioventricolare, angina pectoris.

Patologie vascolari: molto raro – ipotensione arteriosa; frequente – ipotensione ortostatica, disturbi della circolazione periferica (arti freddi, malattia vascolare periferica, esacerbazione di episodi intermittenti di claudicatio intermittens e fenomeno di Raynaud), ipertensione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: frequente – dispnea, edema polmonare, asma bronchiale in pazienti predisposti; raro – congestione nasale, rinite.

Patologie gastrointestinali: frequente – nausea, diarrea, vomito, dolore addominale; non frequente – stitichezza; molto raro – secchezza orale.

Patologie epatobiliari: molto raro – aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma-glutamil transferasi (GGT).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: non frequente – reazioni cutanee (ad esempio, esantema allergico, dermatite, orticaria, prurito, lesioni cutanee simili a quelle della psoriasi o del lupus eritematoso discoide), alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequente – dolore agli arti.

Patologie renali e urinarie: frequente – insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale preesistente; raro – disturbi della minzione; molto raro – incontinenza urinaria nelle donne.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequente – disfunzione erettile.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto frequente – debolezza generale (affaticamento aumentato); frequente – dolore, edema.

Dati su alcuni effetti indesiderati. La frequenza degli effetti indesiderati non dipende dalla dose del farmaco, ad eccezione di vertigini, disturbi visivi e bradicardia. Vertigini, perdita di coscienza, cefalea e astenia sono generalmente lievi e tendono a manifestarsi all’inizio del trattamento. In pazienti con insufficienza cardiaca con congestione, un peggioramento dell’insufficienza cardiaca e ritenzione idrica possono manifestarsi durante l’aumento della dose di carvedilolo mediante titolazione. L’insufficienza cardiaca è stata riportata frequentemente come effetto indesiderato sia nei pazienti trattati con placebo che in quelli trattati con carvedilolo (14,5% e 15,4% rispettivamente, in pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico acuto). Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante il trattamento con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica, bassa pressione arteriosa, cardiopatia ischemica, malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale.

Effetti indesiderati osservati durante l’uso post-marketing del carvedilolo. Poiché le segnalazioni di tali reazioni sono state spontanee e la dimensione della popolazione non è nota, non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza degli eventi; pertanto, questi effetti sono classificati come reazioni di frequenza non nota.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Come classe, i beta-bloccanti possono rendere manifesto un diabete mellito latente, peggiorare un diabete mellito manifesto e inibire la regolazione della glicemia.

Disturbi psichici. Il carvedilolo può causare allucinazioni.

Patologie cardiache. L’arresto del nodo del seno può verificarsi in pazienti predisposti (ad esempio, pazienti anziani o con bradicardia, disfunzione del nodo del seno o blocco atrioventricolare).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Gravi reazioni cutanee indesiderate (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson).

Patologie renali e urinarie. Il carvedilolo può causare incontinenza urinaria nelle donne, che scompare dopo l’interruzione del farmaco.

Popolazioni speciali. Studi in pazienti anziani con ipertensione arteriosa o angina pectoris hanno mostrato che il profilo degli effetti indesiderati non differisce da quello dei pazienti più giovani. Un ulteriore studio che ha incluso pazienti anziani con malattia arteriosa ischemica non ha evidenziato differenze significative negli effetti indesiderati riportati rispetto a quelli dei pazienti più giovani.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. In caso di effetti indesiderati o domande relative alla sicurezza del medicinale, si prega di contattare tramite il modulo di contatto presente sul sito web: www.ukraine.medochemie.com.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister. 3 o 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

1. Medochemie LTD (Central Factory)/Medochemie LTD (Central Factory).
2. Medochemie Limited/Medochemie Limited.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività produttiva.

1. 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.