Medocardil

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MEDOCARDIL (MEDOCARDIL)

Composición:

Principio activo: carvedilol;

1 tableta contiene 6,25 mg o 25 mg de carvedilol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, povidona, óxido de hierro amarillo (E 172) (para las tabletas de 6,25 mg), dióxido de silicio coloidal anhidro, crospovidona, sacarosa, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 6,25 mg: tabletas amarillas, planas, redondas con una ranura de división. Diámetro: aproximadamente 7,0 mm. Espesor: 2,45 mm ± 8 %;

Tabletas de 25 mg: tabletas blancas, planas, redondas con una ranura de división. Diámetro: aproximadamente 6,0 mm. Espesor: 2,7 mm ± 8 %.

Grupo farmacoterapéutico. Bloqueadores de los receptores α y β-adrenérgicos. Código ATC C07AG02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El carvedilol, mezcla racémica de dos enantiómeros (R- y S-carvedilol), es un bloqueador β de acción múltiple de los receptores adrenérgicos alfa y beta. La bloqueo de los receptores adrenérgicos beta está asociado al enantiómero S y es no selectivo respecto a los receptores beta1 y beta2, mientras que ambos enantiómeros tienen propiedades bloqueantes idénticas específicas para los receptores alfa1-adrenérgicos. En concentraciones más altas, el carvedilol también posee una actividad bloqueante débil a moderada sobre los canales de calcio. No tiene actividad simpaticomimética intrínseca y (como el propranolol) presenta propiedades estabilizadoras de membrana.

Efectos farmacodinámicos. El carvedilol reduce la resistencia vascular periférica mediante el bloqueo selectivo de los receptores alfa1-adrenérgicos. Debido a su acción de bloqueo beta, el carvedilol suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), disminuyendo la liberación de renina y rara vez retiene líquidos. Esto atenúa el aumento de la presión arterial inducido por fenilefrina, un agonista de los receptores alfa1, pero no el inducido por la angiotensina II. La actividad bloqueante del carvedilol sobre los canales de calcio puede potenciar el flujo sanguíneo en ciertas áreas del lecho vascular, como la circulación cutánea.

El carvedilol posee efectos organoprotectores, que probablemente se deben en parte a propiedades adicionales más allá de su acción bloqueante sobre los receptores adrenérgicos. Tiene potentes propiedades antioxidantes, asociadas a ambos enantiómeros, actúa como un captador de radicales libres de oxígeno y presenta acción antiproliferativa sobre las células musculares lisas vasculares humanas. El carvedilol no tiene efectos negativos sobre el perfil lipídico.

Eficacia y seguridad clínicas. Estudios clínicos han demostrado que el equilibrio entre vasodilatación y bloqueo beta proporcionado por el carvedilol conduce a los siguientes efectos.

Hipertensión. El carvedilol reduce la presión arterial en pacientes con hipertensión mediante el bloqueo beta y la vasodilatación mediada por alfa1, sin aumentar la resistencia periférica total, como ocurre con los bloqueadores beta puros. La frecuencia cardíaca se encuentra ligeramente reducida. Se mantiene el flujo sanguíneo renal y la función renal. Se ha demostrado que el carvedilol mantiene el volumen sistólico y reduce la resistencia periférica total, sin alterar el suministro de sangre a órganos específicos ni a lechos vasculares, como riñones, músculos esqueléticos, antebrazo, piernas, piel, cerebro o arteria carótida. Se reduce la frecuencia de episodios de sensación de extremidades frías y fatiga precoz durante la actividad física.

Hipertensión con insuficiencia renal. Varios estudios abiertos han mostrado que el carvedilol es eficaz en pacientes con hipertensión renal, insuficiencia renal crónica en hemodiálisis o tras trasplante renal. El carvedilol provoca una reducción progresiva de la presión arterial durante la diálisis y en los días no dialíticos, y los efectos sobre la reducción de la presión arterial son comparables a los observados en pacientes con función renal normal.

Angina estable. En pacientes con angina estable, el carvedilol ha demostrado propiedades antiisquémicas (mejora del tiempo total de ejercicio, tiempo hasta depresión de 1 mm del segmento ST y tiempo hasta angina) y antianginosas, que se mantienen durante el tratamiento prolongado. Estudios hemodinámicos agudos han demostrado que el carvedilol reduce significativamente la demanda miocárdica de oxígeno y la actividad simpática excesiva, así como disminuye la precarga (presión en la arteria pulmonar y presión de enclavamiento en capilares pulmonares) y la poscarga (resistencia periférica total) del miocardio, mejorando así la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo sin cambios significativos en el gasto cardíaco.

El carvedilol no tiene efectos negativos sobre los factores metabólicos de riesgo de enfermedad coronaria. No afecta los niveles normales de lípidos en suero sanguíneo, y en pacientes con hipertensión y dislipidemia se ha reportado un efecto favorable sobre los lípidos séricos tras 6 meses de terapia oral.

En dos estudios, el carvedilol en dosis de 25 mg dos veces al día se comparó con otros medicamentos antianginosos de eficacia demostrada en pacientes con angina crónica estable. Los regímenes de dosificación seleccionados fueron ampliamente utilizados en la práctica clínica. Ambos ensayos tuvieron un diseño paralelo doble ciego. El objetivo principal fue el tiempo total de ejercicio (TTE).

Informe nº	Control (dosis)	Número de pacientes carvedilol/fármaco de comparación	Duración del tratamiento
060	Verapamilo (120 mg 3 veces al día)	126/122	12 semanas
061	Dinitrato de isosorbida (40 mg dos veces al día)	93/94	12 semanas

Los resultados de ambos estudios demostraron claramente que no hubo una diferencia significativa en el tiempo hasta el ejercicio hasta la angina (TTE) con niveles mínimos del fármaco en sangre tras 12 semanas de terapia. Sin embargo, los coeficientes de riesgo obtenidos del modelo de riesgos proporcionales de Cox mostraron una tendencia a favor del carvedilol, indicando que, en promedio, el carvedilol fue tan eficaz como el verapamilo en un 114 % (IC del 90 %: 85-152 %) y tan eficaz como el dinitrato de isosorbida en un 134 % (IC del 90 %: 96-185 %). Esto también se aplicaba al tiempo hasta la angina (TTA) y a la depresión del segmento ST (TST). El aumento del TTE fue de aproximadamente 50 segundos en todos los grupos; la mejora en el TTA y el TST fue de aproximadamente 30 segundos, lo cual es clínicamente significativo.

En el estudio 060, el monitoreo Holter de 48 horas demostró una reducción en la frecuencia y duración de las depresiones del segmento ST (isquemia miocárdica silenciosa) en ambos grupos de tratamiento. El carvedilol también redujo las contracciones auriculares prematuras y ventriculares (PAC, PVC), así como las parejas y las taquicardias paroxísticas.

Insuficiencia cardíaca crónica. El carvedilol reduce significativamente la mortalidad y las hospitalizaciones, y mejora los síntomas y la función del ventrículo izquierdo en pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica o no isquémica. El efecto del carvedilol depende de la dosis.

Pacientes con insuficiencia cardíaca y disfunción renal. El carvedilol reduce la morbilidad y mortalidad en pacientes en diálisis con miocardiopatía dilatada, así como la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por insuficiencia cardíaca o la primera hospitalización en pacientes con insuficiencia cardíaca de leve a moderada gravedad con enfermedad renal crónica que no requiere diálisis. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo, que incluyó un gran número de pacientes (> 4000) con enfermedad renal crónica leve a moderada, respalda el tratamiento con carvedilol en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo con o sin insuficiencia cardíaca sintomática para reducir la frecuencia de mortalidad por cualquier causa y eventos relacionados con la insuficiencia cardíaca.

Población pediátrica. La seguridad y eficacia del carvedilol en niños y adolescentes no han sido establecidas debido al número limitado y al alcance reducido de los estudios. Los estudios disponibles se centran en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca pediátrica, que difiere de la enfermedad en adultos en cuanto a características y etiología. Debido al pequeño número de participantes en comparación con estudios en adultos y a la falta de una pauta de dosificación óptima para niños y adolescentes, los datos disponibles son insuficientes para establecer el perfil de seguridad pediátrico del carvedilol.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, el carvedilol se absorbe rápidamente, alcanzando una concentración máxima en plasma (Cmax) de 21 µg/l aproximadamente a las 1,5 horas (tmax). Los valores de Cmax están relacionados linealmente con la dosis. Tras la administración oral, el carvedilol sufre un intenso metabolismo de primer paso, lo que resulta en una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 25 % en hombres sanos. El carvedilol es un racemato y parece que el enantiómero S se metaboliza más rápidamente que el enantiómero R, mostrando una biodisponibilidad oral absoluta del 15 % en comparación con el 31 % del enantiómero R. La concentración máxima de carvedilol R en plasma es aproximadamente dos veces mayor que la del carvedilol S.

Estudios in vitro han demostrado que el carvedilol es sustrato del transporte de la glucoproteína P. El papel de la glucoproteína P en la distribución del carvedilol también ha sido confirmado in vivo en pacientes sanos. La comida no afecta la biodisponibilidad, el tiempo de retención ni la concentración máxima en suero, aunque se retrasa el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en suero.

Distribución. El carvedilol es altamente lipofílico, con una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 95 %. El volumen de distribución oscila entre 1,5 y 2 l/kg y aumenta en pacientes con cirrosis hepática.

Biotransformación. En humanos, el carvedilol se metaboliza intensamente en el hígado mediante oxidación y conjugación en diversos metabolitos, que se excretan principalmente por la bilis. En animales se ha demostrado la circulación enterohepática de la sustancia original. La desmetilación y la hidroxilación en el anillo fenólico producen tres metabolitos con actividad bloqueadora de los receptores beta-adrenérgicos.

Según estudios preclínicos, el metabolito 4'-hidroxifenol es aproximadamente 13 veces más potente que el carvedilol en la bloqueo beta. En comparación con el carvedilol, los tres metabolitos activos muestran una actividad vasodilatadora débil. En humanos, la concentración de los tres metabolitos activos es aproximadamente 10 veces menor que la de la sustancia original. Dos de los metabolitos hidroxicarbazólicos del carvedilol son antioxidantes extremadamente potentes, cuya actividad en este sentido supera en 30-80 veces la del carvedilol.

Estudios farmacocinéticos en humanos han demostrado que el metabolismo oxidativo del carvedilol es estereoselectivo. Los resultados de estudios in vitro sugieren que diferentes isoformas del citocromo P450 pueden estar implicadas en los procesos de oxidación e hidroxilación, incluyendo CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 y CYP1A2. Estudios en voluntarios sanos y pacientes han demostrado que el enantiómero R se metaboliza principalmente por CYP2D6. El enantiómero S se metaboliza principalmente por CYP2D6 y CYP2C9.

Polimorfismo genético. Los resultados de estudios farmacocinéticos clínicos en humanos han demostrado que CYP2D6 desempeña un papel importante en el metabolismo de los carvediloles R y S. Como consecuencia, la concentración plasmática de carvedilol R y S aumenta en metabolizadores lentos de CYP2D6. La importancia del genotipo CYP2D6 en la farmacocinética de los carvediloles R y S ha sido confirmada en estudios de farmacocinética poblacional, aunque otros estudios no han confirmado esta observación. Se concluye que el polimorfismo genético de CYP2D6 puede tener una relevancia clínica limitada.

Eliminación. Tras una dosis oral única de 50 mg de carvedilol, aproximadamente el 60 % se secreta en la bilis y se excreta en heces en forma de metabolitos durante 11 días. Tras una dosis oral única, solo aproximadamente el 16 % se excreta en orina como carvedilol o sus metabolitos. La excreción del fármaco sin cambios en orina es inferior al 2 %. Tras una infusión intravenosa de 12,5 mg en voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático del carvedilol alcanza aproximadamente 600 ml/min, y el período de semieliminación es de aproximadamente 2,5 horas. El período de semieliminación de la cápsula de 50 mg observado en las mismas personas fue de 6,5 horas, lo que realmente corresponde al período de semieliminación de la cápsula. Tras la administración oral, el aclaramiento sistémico total del S-carvedilol es aproximadamente dos veces mayor que el del R-carvedilol.

Edad avanzada. La edad no tiene un efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética del carvedilol en pacientes con hipertensión arterial.

Enfermedad hepática. En un estudio con pacientes con cirrosis hepática, la biodisponibilidad del carvedilol fue 4 veces mayor y la concentración máxima en plasma 5 veces mayor que en voluntarios sanos.

Alteración de la función renal. Dado que el carvedilol se excreta principalmente por heces, es poco probable una acumulación significativa en pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia renal, el área bajo la curva concentración-tiempo, el período de semieliminación y la concentración máxima en plasma no cambian significativamente. La excreción renal del fármaco sin cambios se reduce en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, los cambios en los parámetros farmacocinéticos son moderados. El carvedilol no se elimina durante la diálisis, ya que no atraviesa la membrana de diálisis, probablemente debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Dosificación de 6,25 mg

Tratamiento adyuvante de la insuficiencia cardíaca congestiva sintomática para reducir la morbilidad y mejorar el bienestar.

Tratamiento de la hipertensión.

Dosificación de 25 mg

Tratamiento adyuvante de la insuficiencia cardíaca congestiva sintomática para reducir la morbilidad y mejorar el bienestar.

Tratamiento de la hipertensión.

Tratamiento prolongado de la angina estable.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad individual aumentada al carvedilol o a otros componentes del medicamento, insuficiencia cardíaca inestable o descompensada que requiera administración intravenosa de agentes inotrópicos positivos, insuficiencia hepática grave, asma bronquial o antecedentes de broncoespasmo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (excepto en pacientes con marcapasos permanente), bradicardia grave (menos de 50 latidos/min en reposo), shock cardiogénico, síndrome del seno enfermo (incluyendo bloqueo sinoauricular), hipotensión grave (presión arterial sistólica inferior a 85 mm Hg).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacocinéticas. El carvedilol es sustrato e inhibidor de la glucoproteína P. Por lo tanto, la biodisponibilidad de medicamentos transportados por la glucoproteína P puede aumentar con la administración concomitante de carvedilol. Además, la biodisponibilidad del carvedilol puede verse alterada por inductores o inhibidores de la glucoproteína P.

Digoxina. En algunos estudios con voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca se ha demostrado un aumento del efecto de la digoxina hasta en un 20 %. El efecto fue significativamente mayor en pacientes de sexo masculino en comparación con pacientes de sexo femenino. Por lo tanto, se recomienda controlar los niveles de digoxina al inicio del tratamiento, durante ajustes de dosis o suspensión del carvedilol. El carvedilol no afectó la administración intravenosa de digoxina.

Ciclosporina y tacrolimus. Dos estudios en pacientes con trasplante renal y cardíaco que recibieron ciclosporina por vía oral mostraron un aumento de la concentración plasmática de ciclosporina tras iniciar el tratamiento con carvedilol. Parece que el carvedilol aumenta el efecto de la ciclosporina oral aproximadamente en un 10-20 %. Para mantener niveles terapéuticos de ciclosporina, fue necesario reducir la dosis de ciclosporina en promedio entre un 10-20 %. El mecanismo de interacción no se conoce, pero es posible que el carvedilol inhiba la glucoproteína P intestinal. Debido a la amplia variabilidad interindividual en los niveles de ciclosporina, se recomienda controlar cuidadosamente la concentración de ciclosporina tras iniciar el tratamiento con carvedilol y ajustar la dosis de ciclosporina según sea necesario. No se espera interacción con carvedilol cuando se administra ciclosporina por vía intravenosa. Además, existen datos que indican que CYP3A4 participa en el metabolismo del carvedilol. Dado que el tacrolimus es sustrato de la glucoproteína P y de CYP3A4, su farmacocinética también podría verse afectada por el carvedilol a través de estos mecanismos de interacción.

Efecto de otros medicamentos y sustancias sobre la farmacocinética del carvedilol. Los inhibidores y los inductores de CYP2D6 y CYP2C9 pueden modificar estereoselectivamente el metabolismo sistémico y/o presistémico del carvedilol, lo que conduce a un aumento o disminución de la concentración plasmática de R- y S-carvedilol. A continuación se indican algunos ejemplos observados en pacientes o sujetos sanos, aunque la lista no es exhaustiva.

Rifampicina. En un estudio con 12 voluntarios sanos, el efecto del carvedilol disminuyó aproximadamente un 60 % durante la administración concomitante con rifampicina, y también se observó una reducción del efecto del carvedilol sobre la presión arterial sistólica. El mecanismo de interacción no se conoce, pero podría deberse a la inducción de la glucoproteína P intestinal por la rifampicina. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la actividad de bloqueo beta en pacientes que toman carvedilol y rifampicina simultáneamente.

Amiodarona. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que la amiodarona y su metabolito desetilamiodarona inhiben la oxidación de R- y S-carvedilol. La concentración mínima de R- y S-carvedilol aumentó significativamente 2,2 veces en pacientes con insuficiencia cardíaca que recibieron carvedilol y amiodarona simultáneamente, en comparación con pacientes que recibieron monoterapia con carvedilol. El efecto sobre el S-carvedilol se atribuyó a la desetilamiodarona, un metabolito de la amiodarona que es un potente inhibidor de CYP2C9. Se recomienda monitorear la actividad de bloqueo beta en pacientes que reciben combinación de carvedilol y amiodarona.

Fluoxetina y paroxetina. En un estudio cruzado aleatorizado con 10 pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración concomitante de fluoxetina, un potente inhibidor de CYP2D6, provocó una inhibición estereoselectiva del metabolismo del carvedilol, con un aumento medio del 77 % en el AUC del enantiómero R y un aumento leve del 35 % en el AUC del enantiómero S en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, no se observaron diferencias en efectos adversos, presión arterial y frecuencia cardíaca entre los grupos de tratamiento. El efecto de una dosis única de paroxetina, un potente inhibidor de CYP2D6, sobre la farmacocinética del carvedilol fue estudiado en 12 voluntarios sanos tras una dosis oral única. A pesar del aumento significativo en la exposición a R- y S-carvedilol, no se observaron efectos clínicos en estos sujetos sanos.

Alcohol. El consumo de alcohol tiene un efecto hipotensor agudo que puede potenciar la disminución de la presión arterial provocada por el carvedilol. Dado que el carvedilol es soluble en etanol, la presencia de alcohol puede afectar la velocidad y/o grado de absorción intestinal del carvedilol. Además, el carvedilol se metaboliza parcialmente por CYP2E1, una enzima que se sabe que es inducida e inhibida por el alcohol.

Zumo de pomelo. La ingesta de una dosis única de 300 ml de zumo de pomelo aumenta el AUC del carvedilol en un 1,2 veces en comparación con el agua. Aunque la relevancia clínica no está clara, se recomienda a los pacientes evitar la ingesta simultánea de zumo de pomelo, al menos hasta que se establezca una relación estable entre dosis y respuesta.

Interacciones farmacodinámicas.

Insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Los medicamentos con propiedades betabloqueantes pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de la insulina y de los agentes hipoglucemiantes orales. Los signos de hipoglucemia pueden estar enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que toman insulina o agentes hipoglucemiantes orales un control regular de la glucemia.

Agentes catecolamínicos. Los pacientes que combinan medicamentos con propiedades betabloqueantes con fármacos que pueden reducir los niveles de catecolaminas (por ejemplo, reserpina e inhibidores de la monoaminooxidasa) deben ser observados cuidadosamente en busca de signos de hipotensión y/o bradicardia grave.

Digoxina. La administración combinada de betabloqueantes y digoxina puede provocar un efecto aditivo en la prolongación del tiempo de conducción auriculoventricular.

Bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos, amiodarona u otros antiarrítmicos. La administración combinada de bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos, amiodarona u otros antiarrítmicos con carvedilol puede aumentar el riesgo de alteraciones en la conducción auriculoventricular. Se han observado casos aislados de alteraciones en la conducción (rara vez con alteraciones hemodinámicas) con la administración concomitante de carvedilol y diltiazem. Al igual que con otros medicamentos con propiedades betabloqueantes, se recomienda controlar el ECG y la presión arterial cuando se administra carvedilol por vía oral junto con bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos como verapamilo o diltiazem, amiodarona u otros antiarrítmicos.

Clonidina. La administración concomitante de clonidina y medicamentos con propiedades betabloqueantes puede potenciar los efectos de reducción de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. Al finalizar el tratamiento combinado con medicamentos betabloqueantes y clonidina, primero debe suspenderse el betabloqueante. Luego, tras varios días, puede suspenderse la terapia con clonidina mediante una reducción progresiva de la dosis.

Medicamentos antihipertensivos. Como otros betabloqueantes, el carvedilol puede potenciar el efecto de medicamentos antihipertensivos administrados simultáneamente (por ejemplo, antagonistas de los receptores α1) o puede provocar hipotensión según su perfil de efectos adversos.

Anestésicos. Debe tenerse precaución durante la anestesia debido a los efectos sinérgicos negativos inotrópicos e hipotensores del carvedilol y los anestésicos.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La administración concomitante de AINE y betabloqueantes puede provocar un aumento de la presión arterial y una disminución del control de la misma.

Agonistas β de broncodilatadores. Los betabloqueantes no cardioselectivos se oponen a los efectos de los agonistas β broncodilatadores. Se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de los pacientes.

Dihidropiridinas. La administración de dihidropiridinas y carvedilol debe realizarse bajo estricta supervisión médica, ya que existen informes de insuficiencia cardíaca e hipotensión grave.

Nitratos. La administración concomitante con carvedilol aumenta el efecto hipotensor.

Ergotamina. Se potencia la vasoconstricción.

Relajantes musculares. El carvedilol potencia el efecto de los relajantes musculares.

Características de aplicación.

Insuficiencia cardíaca crónica. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, durante la titulación de carvedilol puede observarse un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o retención de líquidos. Si aparecen tales síntomas, se debe aumentar la dosis de diuréticos y no incrementar la dosis de carvedilol hasta que se recupere la estabilidad clínica. A veces puede ser necesario reducir la dosis de carvedilol o, en casos raros, interrumpir temporalmente el tratamiento. Tales episodios no excluyen un posterior aumento exitoso de la titulación de carvedilol.

El carvedilol debe administrarse con precaución en combinación con glicósidos digitálicos, ya que ambos medicamentos disminuyen la conducción atrioventricular.

Función renal en la insuficiencia cardíaca congestiva. Se ha observado una alteración reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, presión arterial baja (presión sistólica <100 mmHg), cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y estos factores de riesgo, se debe controlar la función renal durante el aumento de la dosis de carvedilol y debe suspenderse o reducirse la dosis si empeora la insuficiencia renal.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con componente broncoespástico que no estén tomando un medicamento oral o inhalado, y solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial. Debe establecerse una vigilancia estrecha durante el inicio y el aumento de la dosis de carvedilol mediante titulación, y la dosis de carvedilol debe reducirse si durante el tratamiento se observa cualquier signo de broncoespasmo.

Diabetes. Debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con diabetes mellitus, ya que puede asociarse con un empeoramiento del control de la glucemia. Además, los signos y síntomas iniciales de hipoglucemia aguda pueden estar enmascarados o atenuados. Alternativas a los betabloqueadores suelen ser mejores para pacientes dependientes de insulina. Por lo tanto, es necesario un monitoreo regular de la glucemia en pacientes diabéticos cuando se inicia o ajusta la dosis de carvedilol, y la terapia hipoglucemiante debe ajustarse en consecuencia.

Enfermedades vasculares periféricas y fenómeno de Raynaud. El carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades vasculares periféricas (por ejemplo, fenómeno de Raynaud), ya que los betabloqueadores pueden provocar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial.

Tireotoxicosis. El carvedilol puede enmascarar los síntomas de tireotoxicosis.

Bradicardia. El carvedilol puede provocar bradicardia. Si la frecuencia cardíaca es < 55 lpm y aparecen síntomas relacionados con la bradicardia, debe reducirse la dosis del medicamento.

Hipersensibilidad. Debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad y a pacientes que estén recibiendo terapia de desensibilización, ya que los betabloqueadores pueden aumentar tanto la sensibilidad a alérgenos como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad.

Reacciones adversas cutáneas graves. Se han notificado casos muy raros de reacciones adversas cutáneas graves, tales como necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con carvedilol. Debe suspenderse permanentemente el medicamento en pacientes que presenten reacciones adversas cutáneas graves que puedan estar relacionadas con carvedilol.

Psoriasis. Los pacientes con antecedentes de psoriasis asociada al tratamiento con betabloqueadores deben tomar carvedilol solo tras una evaluación del balance entre riesgo y beneficio.

Interacción con otros medicamentos. Existen varias interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas importantes con otros medicamentos (por ejemplo, digoxina, ciclosporina, rifampicina, anestésicos, antiarrítmicos) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Feocromocitoma. En pacientes con feocromocitoma, debe iniciarse primero un bloqueador de receptores α antes de administrar cualquier bloqueador de receptores β. Aunque carvedilol tiene actividad farmacológica bloqueante sobre receptores α y β, no existe experiencia con el uso de carvedilol en esta condición. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con sospecha de feocromocitoma.

Angina de Prinzmetal. En pacientes con angina de Prinzmetal, los betabloqueadores no selectivos pueden provocar dolor torácico. No existe experiencia clínica con carvedilol en tales pacientes, aunque la actividad bloqueante α de carvedilol podría prevenir tales síntomas; sin embargo, debe tenerse precaución al iniciar carvedilol en pacientes con sospecha de angina de Prinzmetal.

Lentes de contacto. Debe advertirse a los pacientes que usan lentes de contacto que carvedilol disminuye la producción de lágrimas.

Síndrome de retirada. Como con otros betabloqueadores, el tratamiento con carvedilol no debe interrumpirse bruscamente, especialmente en pacientes con cardiopatía isquémica. El tratamiento con carvedilol debe suspenderse gradualmente durante un período de dos semanas, por ejemplo, reduciendo la dosis diaria a la mitad cada tres días.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene sacarosa y lactosa. No se recomienda su uso en pacientes con las siguientes alteraciones: intolerancia a la fructosa, deficiencia de lactasa, galactosemia, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existe suficiente experiencia clínica sobre el uso de carvedilol en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado efectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto, toxicidad reproductiva y desarrollo postnatal. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. No debe administrarse carvedilol durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial.

Los betabloqueadores reducen la perfusión placentaria, lo que puede provocar muerte fetal intrauterina y parto prematuro. Además, pueden ocurrir reacciones adversas (especialmente hipoglucemia y bradicardia) en el feto y en el recién nacido. Existe un riesgo aumentado de complicaciones cardíacas y pulmonares en recién nacidos durante el período postnatal. Los estudios en animales no han mostrado evidencia significativa de teratogenicidad con carvedilol.

Lactancia. Estudios en animales han demostrado que carvedilol y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se ha establecido la excreción de carvedilol en la leche materna humana. Sin embargo, la mayoría de los betabloqueadores, especialmente los compuestos lipofílicos, atraviesan la leche materna humana, aunque en diferente grado. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia tras la administración de carvedilol.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de carvedilol en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe advertirse a los pacientes que toman carvedilol que no conduzcan vehículos ni operen maquinaria si experimentan mareo u otros síntomas relacionados con el medicamento. Esto es especialmente importante al inicio del tratamiento, al aumentar la dosis, al cambiar el tratamiento o al combinar el medicamento con alcohol.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática. La dosis debe ajustarse según las necesidades individuales y se debe controlar cuidadosamente el aumento progresivo de la dosis. En los pacientes que reciben diuréticos y/o digoxina y/o inhibidores de la ECA, se debe estabilizar la dosis de estos medicamentos antes de iniciar el tratamiento con carvedilol.

Adultos. La dosis recomendada al inicio del tratamiento es de 3,125 mg (media tableta de 6,25 mg) dos veces al día durante 2 semanas. Si se tolera bien, la dosis puede aumentarse gradualmente con intervalos de al menos 2 semanas hasta alcanzar 6,25 mg dos veces al día, luego hasta 12,5 mg dos veces al día y finalmente hasta 25 mg dos veces al día. La dosis debe aumentarse hasta el nivel máximo que sea bien tolerado por el paciente.

La dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave y en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva leve a moderada con un peso corporal inferior a 85 kg. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva leve a moderada con un peso corporal superior a 85 kg, la dosis máxima recomendada de carvedilol es de 50 mg dos veces al día.

Antes de cada aumento de dosis, el médico debe evaluar al paciente en busca de signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o de vasodilatación. El empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardíaca, la vasodilatación o la retención de líquidos pueden tratarse con dosis aumentadas de diuréticos o inhibidores de la ECA, o mediante modificación o suspensión temporal del tratamiento con carvedilol. En tales circunstancias, no se debe aumentar la dosis de carvedilol hasta que los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o vasodilatación se hayan estabilizado.

Si el tratamiento con carvedilol se interrumpe durante más de una semana, se debe reiniciar con una dosis más baja (dos veces al día) y ajustar la dosis según las recomendaciones anteriores.

Si el tratamiento con carvedilol se interrumpe durante más de dos semanas, se debe reiniciar con 3,125 mg dos veces al día y ajustar la dosis según las recomendaciones anteriores.

Pacientes de edad avanzada. Igual que para adultos.

Hipertensión.

Adultos. La dosis inicial recomendada durante los primeros 2 días de tratamiento es de 12,5 mg una vez al día. Posteriormente, el tratamiento debe continuarse con 25 mg una vez al día. Aunque esta dosis es suficiente para la mayoría de los pacientes, si es necesario, la dosis puede ajustarse hasta la dosis máxima diaria recomendada de 50 mg, administrada una vez al día o en dosis divididas. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de al menos dos semanas.

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial recomendada es de 12,5 mg una vez al día, que puede ser suficiente para el tratamiento continuo. Si el efecto terapéutico es insuficiente, la dosis puede ajustarse hasta la dosis máxima diaria recomendada de 50 mg, administrada una vez al día o en dosis divididas.

Angina de pecho

Adultos. La dosis recomendada para iniciar el tratamiento es de 12,5 mg dos veces al día durante los primeros dos días. Posteriormente, la dosis recomendada es de 25 mg dos veces al día. Si es necesario, la dosis puede ajustarse hasta 50 mg dos veces al día. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de al menos dos semanas.

Pacientes de edad avanzada. La dosis máxima diaria recomendada es de 50 mg, dividida en dos tomas.

Instrucciones especiales sobre la dosificación. Como con todos los betabloqueantes, el tratamiento no debe interrumpirse bruscamente, sino que debe suspenderse gradualmente con intervalos semanales. Esto es especialmente importante en pacientes con cardiopatía isquémica concomitante.

Alteración de la función renal. Los datos farmacocinéticos y los estudios clínicos en pacientes con alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) indican la necesidad de ajustar la dosis en casos de insuficiencia renal moderada y grave.

Niños. La seguridad y eficacia de carvedilol en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas.

Vía de administración. El medicamento está indicado únicamente para administración oral.

Las tabletas deben tomarse con un vaso de agua. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, el medicamento debe administrarse con alimentos para ralentizar la velocidad de absorción y reducir la frecuencia de efectos ortostáticos.

Niños. No se recomienda administrar el medicamento a niños debido a la falta de datos sobre su seguridad y eficacia en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

Síntomas. La sobredosis puede provocar hipotensión arterial grave, bradicardia, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico y paro cardíaco. También pueden presentarse alteraciones respiratorias, broncoespasmo, vómitos, alteración de la conciencia y convulsiones generalizadas.

Tratamiento. Es necesario controlar el estado del paciente y corregir los parámetros vitales según los estándares de tratamiento en casos de sobredosis con betabloqueantes (por ejemplo, atropina, estimulación cardíaca transvenosa, glucagón, inhibidores de la fosfodiesterasa como amrinona o milrinona, y simpaticomiméticos β). Durante las primeras horas, provocar el vómito y lavar el estómago.

En caso de sobredosis grave, cuando el paciente se encuentre en estado de shock cardiogénico, el tratamiento de soporte debe mantenerse durante un tiempo suficientemente prolongado, ya que la eliminación o redistribución de carvedilol puede ser más lenta de lo habitual.

Reacciones adversas.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas no depende de la dosis, excepto en el caso de mareo, alteraciones visuales y bradicardia. Las reacciones adversas se presentan a continuación según la terminología MedDRA, indicando la frecuencia de su aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuentes – bronquitis, neumonía, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – anemia; raras – trombocitopenia; muy raras – leucopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: muy raras – hipersensibilidad (reacciones alérgicas).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes – aumento de peso corporal, hipercolesterolemia, empeoramiento del control de la glucosa en sangre (hiperglucemia, hipoglucemia) en pacientes con diabetes mellitus preexistente.

Trastornos del estado psíquico: frecuentes – depresión, estado depresivo; poco frecuentes – trastornos del sueño.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – mareo, cefalea; frecuentes – presíncope, síncope; poco frecuentes – parestesia.

Trastornos oculares: frecuentes – alteraciones visuales, disminución de la secreción lagrimal (ojo seco), irritación ocular.

Trastornos cardíacos: muy frecuentes – insuficiencia cardíaca; frecuentes – bradicardia, hipervolemia (aumento del volumen de líquido); poco frecuentes – bloqueo auriculoventricular, angina de pecho.

Trastornos vasculares: muy raras – hipotensión arterial; frecuentes – hipotensión arterial ortostática, trastornos de la circulación periférica (extremidades frías, enfermedad vascular periférica, empeoramiento de episodios intermitentes de claudicación y fenómeno de Raynaud), hipertensión arterial.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino: frecuentes – disnea, edema pulmonar, asma bronquial en pacientes predispuestos; raras – congestión nasal, rinitis.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal; poco frecuentes – estreñimiento; muy raras – sequedad de boca.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuentes – debilidad general (fatiga aumentada), frecuentes – dolor.

Trastornos hepatobiliares: muy raras – aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transferasa (GGT).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes – reacciones cutáneas (por ejemplo, exantema alérgico, dermatitis, urticaria, prurito, lesiones cutáneas similares a las del psoriasis o al lupus eritematoso discoide), alopecia.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes – dolor en las extremidades.

Trastornos renales y del tracto urinario: frecuentes – insuficiencia renal y alteraciones de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal preexistente; raras – trastornos de la micción; muy raras – incontinencia urinaria en mujeres.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – disfunción eréctil.

Trastornos generales en el sitio de administración del medicamento: muy frecuentes – astenia (fatiga); frecuentes – dolor, edema.

Datos sobre algunas reacciones adversas. La frecuencia de los efectos adversos no depende de la dosis del medicamento, excepto en el caso de mareo, alteraciones visuales y bradicardia. El mareo, la pérdida de conciencia, el dolor de cabeza y la astenia suelen ser leves y es más probable que aparezcan al inicio del tratamiento. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, puede producirse un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y retención de líquidos durante el aumento de la dosis de carvedilol mediante titulación. Se ha informado frecuentemente sobre insuficiencia cardíaca como efecto adverso tanto en pacientes que recibieron placebo como en aquellos que recibieron carvedilol (14,5 % y 15,4 % respectivamente, en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo tras un infarto agudo de miocardio). Se ha observado una reversión del deterioro de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con presión arterial baja, enfermedad coronaria, enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal.

Durante la utilización poscomercialización de carvedilol se han detectado los siguientes efectos adversos. Dado que los informes sobre estas reacciones fueron voluntarios y el tamaño de la población es desconocido, no es posible estimar con precisión la frecuencia de estos eventos, por lo que se clasifican como reacciones de frecuencia desconocida.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Como clase, los betabloqueantes pueden revelar una diabetes mellitus latente, empeorar una diabetes mellitus manifiesta y suprimir la regulación de los niveles de glucosa en sangre.

Trastornos psiquiátricos. Carvedilol puede causar alucinaciones.

Trastornos cardíacos. Puede producirse la parada del nódulo sinusal en pacientes predispuestos (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o con bradicardia, disfunción del nódulo sinusal o bloqueo auriculoventricular).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Reacciones adversas cutáneas graves (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson).

Trastornos renales y de la micción. Carvedilol puede causar incontinencia urinaria en mujeres, que desaparece tras la interrupción del tratamiento.

Poblaciones especiales. Estudios en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial o angina de pecho mostraron que el perfil de efectos adversos no difiere del observado en pacientes más jóvenes. Otro estudio que incluyó pacientes de edad avanzada con enfermedad arterial isquémica no mostró diferencias significativas en los efectos adversos notificados en comparación con los informados en pacientes más jóvenes.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Si se producen reacciones adversas o si tiene preguntas sobre la seguridad del medicamento, rogamos contacte a través del formulario de contacto en el sitio web: www.ukraine.medochemie.com.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 ó 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

1. Medokemí LTD (Fábrica Central) / Medochemie LTD (Central Factory).
2. Medokemí Limited / Medochemie Limited.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

1. Calle Constantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011, Chipre / 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. Zona Industrial Agios Athanassios, Michaíl Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Chipre / Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.