Lynparza

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE LYNPARZA (LYNPARZA)

Composizione:

principio attivo: olaparib;

1 compressa rivestita con film contiene 100 mg o 150 mg di olaparib;

eccipienti: copovidone, silice colloidale anidra, mannite (E 421), stearilfumarato sodico;

rev coating da 100 mg: ipromellosa, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172);

rev coating da 150 mg: ipromellosa, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Caratteristiche fisico-chimiche principali:

compresse rivestite con film da 100 mg: compresse di forma ovale, rivestite con film, con superficie biconvessa, di colore giallo fino a giallo scuro, con incisione «OP 100» su un lato;

compresse rivestite con film da 150 mg: compresse di forma ovale, rivestite con film, con superficie biconvessa, di colore verde fino a verde-grigio, con incisione «OP 150» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico

Medicinali antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP). Olaparib. Codice ATC L01XK01.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Olaparib è un potente inibitore degli enzimi poli (ADP-ribosio) polimerasi umani (PARP-1, PARP-2 e PARP-3), che inibisce la crescita di determinate linee cellulari tumorali in vitro e la crescita tumorale in vivo quando somministrato singolarmente o in combinazione con agenti chemioterapici tradizionali o nuovi farmaci ormonali (NHO).

Affinché la riparazione indotta da PARP sia efficace, dopo la modificazione della cromatina, l'enzima PARP deve modificarsi autonomamente e staccarsi dal DNA per consentire l'accesso degli enzimi della riparazione mediante escissione della base (base excision repair (BER)) al sito della rottura. Quando olaparib si lega al sito attivo dell'enzima PARP legato al DNA, impedisce il distacco di PARP, mantenendolo ancorato al DNA e bloccando così la riparazione. Nelle cellule in divisione, ciò porta alla collisione della forcella di replicazione con l'addotto del complesso PARP-DNA e alla formazione di rotture a doppio filamento (RDF) del DNA. Nelle cellule normali, la riparazione efficace di queste RDF è assicurata dal percorso di riparazione mediante ricombinazione omologa (homologous recombination repair (HRR)). Nelle cellule tumorali prive di componenti funzionali per una riparazione HRR efficace, come i geni BRCA1 o 2, la riparazione delle RDF non può essere precisa né efficace, causando un deficit di ricombinazione omologa (homologous recombination deficiency (HRD)). In alternativa, viene attivata la riparazione attraverso percorsi alternativi, come il classico ricongiungimento non omologo delle estremità (classical non-homologous end joining (NHEJ)), associato a un aumento del rischio di errori, che porta a un'elevata instabilità genomica. Dopo diversi cicli di replicazione, l'instabilità genetica può raggiungere livelli critici, portando alla morte delle cellule tumorali, poiché il DNA tumorale è già più danneggiato rispetto a quello delle cellule normali. I processi coinvolti nel percorso HRR possono essere alterati da altri meccanismi, sebbene le anomalie e le penetrazioni che causano tali alterazioni non siano ancora completamente comprese. L'assenza di un percorso HRR completamente funzionante è uno dei principali fattori di sensibilità del carcinoma ovarico e, probabilmente, di altri tipi di cancro, ai farmaci a base di platino.

In modelli in vivo deficitari per BRCA1/2, quando olaparib è stato somministrato dopo l'uso di farmaci a base di platino, la progressione tumorale è risultata più lenta e la sopravvivenza globale maggiore rispetto al solo trattamento con farmaci a base di platino, correlando con la durata della terapia di mantenimento con olaparib.

Effetto antitumorale combinato dei NHO

Dati preclinici ottenuti in modelli di carcinoma prostatico indicano un effetto antitumorale combinato quando inibitori di PARP e nuovi farmaci ormonali (NHO) sono somministrati contemporaneamente. PARP partecipa al potenziamento della trasmissione del segnale attraverso il recettore androgenico (androgen receptor (AR)), aumentando la soppressione del gene bersaglio AR durante l'inibizione dei percorsi di segnalazione PARP/AR. Altri studi preclinici hanno dimostrato che il trattamento con NHO inibisce la trascrizione di alcuni geni HRR, inducendo così un deficit HRR e aumentando la sensibilità agli inibitori di PARP attraverso meccanismi non genetici.

Rilevamento delle mutazioni del gene BRCA1/2

Gli esami genetici devono essere effettuati da personale esperto in laboratorio mediante un metodo validato. In diversi studi, campioni di sangue e/o di tumore sono stati analizzati in laboratori locali o centrali per identificare mutazioni germinali e/o somatiche del gene BRCA1/2. Il DNA ottenuto da campioni tumorali o ematici è stato analizzato nella maggior parte degli studi, con analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) effettuata a scopo esplorativo. A seconda del metodo utilizzato e del consenso internazionale sulla classificazione, le mutazioni del gene BRCA1/2 sono state classificate come dannose/sospette dannose o patogene/probabilmente patogene. Lo stato positivo di deficit di ricombinazione omologa (HRD) può essere determinato identificando una mutazione del gene BRCA1/2 classificata come dannosa/sospetta dannosa o patogena/probabilmente patogena. Il rilevamento di tali mutazioni può essere combinato con una valutazione positiva di HRD (vedi sotto) per definire uno stato HRD positivo.

Rilevamento dell'instabilità genomica

Le alterazioni genomiche associate al deficit di ricombinazione omologa, studiate nello studio PAOLA-1, includono la perdita genomica di eterozigosi, lo squilibrio allelico telomerico e il passaggio su larga scala, una variabile continua con criteri e punteggi predeterminati. L'indice combinato di instabilità genomica (IGI, noto anche come punteggio HRD) viene determinato quando variabili combinate e punteggi corrispondenti vengono utilizzati per valutare il grado di specifiche aberrazioni genomiche accumulate nelle cellule tumorali. Un punteggio più basso indica una minore probabilità di deficit di ricombinazione omologa (HRD) nelle cellule tumorali, mentre un punteggio più alto indica una maggiore probabilità di HRD nelle cellule tumorali al momento del prelievo del campione, rispetto all'impatto degli agenti danneggianti il DNA. Per determinare uno stato positivo di IGI, devono essere utilizzati valori soglia validati.

Uno stato positivo di HRD può essere definito mediante l'indice combinato di instabilità genomica per le alterazioni genomiche associate a difetti nella ricombinazione omologa, testate da personale esperto in laboratorio mediante un test validato.

Efficacia e sicurezza clinica

Terapia di mantenimento di prima linea nel carcinoma ovarico avanzato con mutazione del gene BRCA

Studio SOLO1

La sicurezza e l'efficacia di olaparib come terapia di mantenimento sono state valutate in pazienti con carcinoma ovarico sieroso o endometrioide di alto grado, avanzato (stadi III e IV secondo la classificazione della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetrica [International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)]), con mutazione del gene BRCA1/2 (BRCA1/2m), dopo il completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino, in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico di fase III. In questo studio, 391 pazienti sono state randomizzate in rapporto 2:1 a ricevere Lynparza (300 mg [2 compresse da 150 mg] due volte al giorno) o placebo. Le pazienti sono state stratificate in base alla risposta alla chemioterapia di prima linea a base di platino: risposta completa (RC) o risposta parziale (RP). Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia rilevata per via radiologica, all'insorgenza di tossicità inaccettabile o per un massimo di 2 anni. Le pazienti che mantenevano una risposta clinica completa (ossia, nessuna evidenza di malattia all'esame radiologico) hanno ricevuto trattamento per un massimo di 2 anni. Tuttavia, le pazienti con evidenza di malattia stabile (ossia, senza segni di progressione) potevano continuare a ricevere Lynparza oltre i 2 anni.

Le pazienti con mutazioni germinali o somatiche del gene BRCA1/2 sono state identificate in modo prospettico mediante analisi del sangue in laboratori locali (n = 208) o centrali (n = 181) o mediante analisi del campione tumorale in laboratorio locale (n = 2). Secondo i risultati dell'analisi delle mutazioni germinali effettuata in laboratorio centrale, mutazioni dannose o sospette dannose sono state riscontrate rispettivamente nel 95,3% (365/383) e nel 4,7% (18/383) delle pazienti. Grandi riarrangiamenti del gene BRCA1/2 sono stati riscontrati nel 5,5% (21/383) delle pazienti randomizzate. Lo stato gBRCAm delle pazienti arruolate, determinato in laboratorio locale, è stato confermato retrospettivamente in laboratorio centrale. Analisi retrospettive dei campioni tumorali sono state effettuate in laboratorio centrale. Risultati validi sono stati ottenuti in 341 pazienti, il 95% delle quali presentava la mutazione richiesta (nota [n = 47] o probabilmente patogena [n = 277]), e in 2 pazienti con gBRCAwt è stata confermata solo sBRCAm. Nello studio SOLO1, 389 pazienti avevano una mutazione germinale BRCA1/2m e 2 una mutazione somatica BRCA1/2m.

Le caratteristiche demografiche e basali nei gruppi trattati con olaparib e placebo erano in generale comparabili. La mediana di età in entrambi i gruppi era di 53 anni. Il carcinoma ovarico era la neoplasia primaria nell'85% delle pazienti. Il tipo istologico più comune era il carcinoma sieroso (96%). Il carcinoma endometrioide è stato riscontrato nel 2% delle pazienti. La maggior parte delle pazienti aveva uno stato funzionale 0 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (78%). Non sono disponibili dati su pazienti con stato funzionale da 2 a 4. Il 63% delle pazienti aveva subito citoreduzione primaria. Nella maggioranza di queste (75%), l'esame macroscopico non ha rilevato residui di malattia. La citoreduzione intervallata è stata effettuata nel 35% delle pazienti, nell'82% delle quali non sono stati rilevati residui macroscopici di malattia. A sette pazienti con stadio IV non è stata effettuata chirurgia citoreduzione. Tutte le pazienti hanno ricevuto terapia di prima linea a base di platino. Al momento dell'inclusione nello studio, il 73% e il 77% delle pazienti rispettivamente nei gruppi olaparib e placebo non presentavano evidenza di malattia, ovvero avevano una RC, definita dall'assenza di segni di malattia all'esame radiologico e livelli normali dell'antigene tumorale 125 (CA-125). Una RP, definita dalla presenza di lesioni misurabili o non misurabili al momento dell'inizio dello studio o dall'aumento dei livelli di CA-125, è stata osservata rispettivamente nel 27% e nel 23% delle pazienti nei gruppi olaparib e placebo. Il 93% delle pazienti è stato randomizzato entro 8 settimane dall'ultima somministrazione di chemioterapia a base di platino. Le pazienti che avevano ricevuto bevacizumab sono state escluse dallo studio; pertanto, non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia di olaparib in pazienti precedentemente trattate con bevacizumab. I dati relativi ai pazienti con mutazione somatica del gene BRCA sono molto limitati.

Il punto primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (SLP), definita come il tempo tra randomizzazione e progressione, valutata dallo sperimentatore secondo i criteri modificati di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versione 1.1), o alla morte. I punti secondari di efficacia includevano il tempo alla seconda progressione o alla morte (SLP2), la sopravvivenza globale (SG), il tempo alla sospensione del trattamento o alla morte (time to discontinuation or death (TDT)), il tempo alla prima terapia antitumorale successiva o alla morte (time to first subsequent therapy or death (TFST)) e la qualità della vita correlata alla salute (health-related quality of life (HRQoL)). La valutazione tumorale è stata effettuata con metodo radiologico all'inizio dello studio (baseline), ogni 12 settimane per 3 anni e successivamente ogni 24 settimane dalla data di randomizzazione, fino alla progressione oggettiva della malattia.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo del parametro SLP con olaparib rispetto al placebo, secondo la valutazione dello sperimentatore. Il risultato SLP è stato verificato mediante valutazione radiologica cieca indipendente centrale (blinded independent central review (BICR)). Un'analisi descrittiva effettuata sette anni dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente ha mostrato vantaggi clinicamente significativi in termini di sopravvivenza globale (SG), a favore del gruppo trattato con olaparib. I risultati dell'efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Risultati dell'efficacia in pazienti con carcinoma ovarico avanzato diagnosticato per la prima volta e mutazione del gene BRCA1/2 nello studio SOLO1

	Olaparib, 300 mg, due volte al giorno	Placebo
PFS (maturità dati 51 %)a
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	102:260 (39)	96:131 (73)
Tempo mediano (mesi)	Non disponibile	13,8
HR (IC 95 %)b	0,30 (0,23–0,41)
Valore p (per test bilaterale)	p < 0,0001
PFS2 (maturità dati 31 %)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	69:260 (27)	52:131 (40)
Tempo mediano (mesi)	Non disponibile	41,9
HR (IC 95 %)c	0,50 (0,35–0,72)
Valore p (per test bilaterale)	p = 0,0002
OS (maturità dati 38 %)d
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	84:260 (32)	65:131 (50)
Tempo mediano (mesi)	Non disponibile	75,2
HR (IC 95 %)b	0,55 (0,40–0,76)
TFST (maturità dati 60 %)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	135:260 (52)	98:131 (75)
Tempo mediano (mesi)	64,0	15,1
HR (IC 95 %)c	0,37 (0,28–0,48)

N.d. – non raggiunto; IC – intervallo di confidenza; SFP – sopravvivenza libera da progressione;

SFP2 – tempo dal randomizzazione alla seconda progressione o alla morte; OS – sopravvivenza globale; TFST – tempo dal randomizzazione alla prima successiva terapia antitumorale o alla morte.

a In base alle stime di Kaplan-Meier, le proporzioni di pazienti senza progressione della malattia a 24 e 36 mesi erano rispettivamente del 74% e del 60% nel gruppo trattato con olaparib e del 35% e del 27% nel gruppo placebo. La mediana del tempo di follow-up ulteriore in entrambi i gruppi era di 41 mesi.

b Se il valore è < 1, olaparib è più efficace. L’analisi è stata condotta mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, che includeva come covariata la risposta alla chemioterapia a base di platino precedente (CR o PR).

c Tra le 97 pazienti del gruppo placebo che hanno ricevuto un trattamento successivo, 58 (60%) hanno ricevuto un inibitore di PARP.

d In base alle stime di Kaplan-Meier, la proporzione di pazienti ancora in vita a 84 mesi era del 67% nel gruppo olaparib e del 47% nel gruppo placebo.

La valutazione delle caratteristiche della malattia al momento dell’inclusione delle pazienti nello studio ha mostrato risultati coerenti tra i sottogruppi. Nelle pazienti con CR definita dal ricercatore, HR era 0,34 (IC 95% 0,24–0,47). La mediana della SFP nel gruppo trattato con olaparib non è stata raggiunta, mentre nel gruppo placebo era di 15,3 mesi. A 24 e 36 mesi, la CR è stata mantenuta rispettivamente nel 68% e nel 45% delle pazienti nel gruppo olaparib e nel 34% e nel 22% delle pazienti nel gruppo placebo. Nelle pazienti con PR al momento dell’inclusione nello studio, la SFP è stata raggiunta con HR 0,31 (IC 95% 0,18–0,52; mediana della SFP nel gruppo olaparib di 30,9 mesi e nel gruppo placebo di 8,4 mesi). Nelle pazienti con PR al momento dell’inclusione nello studio, si è osservata o una CR mantenuta (nel 15% nel gruppo olaparib e nel 4% nel gruppo placebo a 24 mesi; la CR è stata mantenuta fino a 36 mesi) oppure una PR mantenuta/stabilizzazione della malattia (nel 43% nel gruppo olaparib e nel 15% nel gruppo placebo a 24 mesi; nel 17% nel gruppo olaparib e nel 15% nel gruppo placebo a 36 mesi). Le proporzioni di pazienti in cui la malattia era progredita entro e non oltre 6 mesi dall’ultima somministrazione di chemioterapia a base di platino erano del 3,5% nel gruppo olaparib e dell’8,4% nel gruppo placebo.

Terapia di mantenimento nel carcinoma ovarico ricorrente sensibile al platino

Studio SOLO2

La sicurezza e l’efficacia di olaparib come terapia di mantenimento sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III, in pazienti con carcinoma ovarico ricorrente sensibile al platino, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario con mutazione germinale del gene BRCA1/2. Nello studio è stata confrontata l’efficacia della terapia di mantenimento con Lynparza (300 mg [2 compresse da 150 mg] due volte al giorno), somministrata fino alla progressione, con quella del placebo in 295 pazienti con carcinoma ovarico ricorrente sensibile al platino, sieroso o endometrioide, di alto grado maligno (randomizzate in rapporto 2:1: 196 pazienti hanno ricevuto olaparib e 99 pazienti hanno ricevuto placebo), che avevano ottenuto una risposta (CR o PR) al termine della chemioterapia a base di platino.

Lo studio ha incluso pazienti che avevano ricevuto due o più cicli di terapia a base di platino e che avevano avuto una ricaduta dopo > 6 mesi dal completamento della penultima chemioterapia a base di platino. Le pazienti non dovevano aver ricevuto in precedenza alcun trattamento con olaparib o altri inibitori di PARP. Le pazienti potevano aver ricevuto bevacizumab in precedenza, ma non immediatamente prima della randomizzazione.

Tutte le pazienti avevano, al momento dell’inizio dello studio, una mutazione germinale del gene BRCA1/2. Le pazienti con mutazioni del gene BRCA1/2 sono state identificate mediante analisi del sangue effettuata in laboratorio locale o centrale da parte della società Myriad, oppure mediante analisi del campione tumorale effettuata in laboratorio locale. Grandi riarrangiamenti del gene BRCA1/2 sono stati rilevati nel 4,7% (14/295) delle pazienti randomizzate.

I dati demografici e le caratteristiche basali nei gruppi trattati con olaparib e placebo erano in generale comparabili. La mediana di età in entrambi i gruppi era di 56 anni. Il carcinoma ovarico era il tumore primario in > 80% delle pazienti. Il tipo istologico più comune era il carcinoma sieroso (> 90%). Il carcinoma endometrioide è stato osservato nel 6% delle pazienti. Nel gruppo trattato con olaparib, il 55% delle pazienti aveva precedentemente ricevuto solo 2 linee di chemioterapia e il 45% aveva ricevuto 3 o più linee di chemioterapia. Nel gruppo placebo, il 61% delle pazienti aveva precedentemente ricevuto solo 2 linee di chemioterapia e il 39% aveva ricevuto 3 o più linee di chemioterapia. La maggior parte delle pazienti aveva uno stato funzionale 0 secondo la scala ECOG (81%). Non sono disponibili dati sulle pazienti con stato funzionale 2–4. Gli intervalli tra le somministrazioni di platino erano > 12 mesi nel 60% e > 6–12 mesi nel 40% delle pazienti. La risposta alla precedente chemioterapia a base di platino era completa nel 47% e parziale nel 53% delle pazienti. Nei gruppi trattati con olaparib e placebo, rispettivamente il 17% e il 20% delle pazienti avevano precedentemente ricevuto bevacizumab.

Il punto finale primario era la SFP, valutata dal ricercatore mediante RECIST versione 1.1. I punti finali secondari per la valutazione dell’efficacia includevano SFP2, OS, TDT, TFST, TSST e HRQoL.

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario: è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della SFP, valutata dal ricercatore, nelle pazienti trattate con olaparib rispetto a quelle trattate con placebo, con un hazard ratio (HR) di 0,30 (IC 95% 0,22–0,41; p < 0,0001; mediana di 19,1 mesi nel gruppo olaparib e 5,5 mesi nel gruppo placebo). Il risultato della valutazione della SFP da parte del ricercatore è stato confermato mediante una valutazione radiologica cieca della SFP effettuata da un laboratorio centrale indipendente (HR 0,25; IC 95% 0,18–0,35; p < 0,0001; mediana di 30,2 mesi nel gruppo olaparib e 5,5 mesi nel gruppo placebo). A 2 anni, la malattia non era progredita nel 43% delle pazienti trattate con olaparib e solo nel 15% di quelle trattate con placebo.

I risultati riassuntivi della valutazione oggettiva del punto finale primario nelle pazienti con carcinoma ovarico ricorrente sensibile al platino e con mutazione germinale del gene BRCA1/2 nello studio SOLO2 sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Risultati riassuntivi della valutazione oggettiva del punto finale primario nelle pazienti con carcinoma ovarico ricorrente sensibile al platino e con mutazione germinale del gene BRCA1/2 nello studio SOLO2

	Olaparib, compresse 300 mg, due volte al giorno	Placebo
PFS (maturità dati 63 %)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	107:196 (55)	80:99 (81)
Mediana del tempo (mesi) (IC 95 %)	19,1 (16,3–25,7)	5,5 (5,2–5,8)
HR (IC 95 %)a	0,30 (0,22–0,41)
Valore p (per test bilaterale)	p < 0,0001

a RP – rapporto di rischio. Se il valore è < 1, olaparib è più efficace. L'analisi è stata condotta mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, che includeva come covariate la risposta alla chemioterapia a base di platino precedente (risposta completa o parziale) e il tempo alla progressione della malattia (da > 6 a 12 mesi e > 12 mesi) dopo l’ultima chemioterapia a base di platino.

PFS – sopravvivenza libera da progressione; CI – intervallo di confidenza.

All’analisi finale della sopravvivenza globale (maturità dati 61%), il rapporto di rischio (RP) era 0,74 (IC 95% 0,54–1,00; p = 0,0537; mediana della GS di 51,7 mesi con olaparib rispetto a 38,8 mesi con placebo); pertanto, non è stato raggiunto un miglioramento statisticamente significativo nel parametro GS. I risultati delle valutazioni secondo i punti finali secondari TFST e PFS2 hanno mostrato un miglioramento costante e statisticamente significativo con olaparib rispetto a placebo. I risultati relativi a GS, TFST e PFS2 sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risultati aggregati della valutazione oggettiva dei principali punti finali secondari in pazienti con cancro ovarico recidivante sensibile al platino e mutazione germinale del gene BRCA1/2 nello studio SOLO2

	Olapanib, compresse 300 mg due volte al giorno	Placebo
OS (maturità dei dati 61 %)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	116:196 (59)	65:99 (66)
Tempo mediano (95 % IC), mesi	51,7 (41,5; 59,1)	38,8 (31,4; 48,6)
HR (95 % IC)a	0,74 (0,54–1,00)
Valore p (per test bilaterale)	P = 0,0537
TFST (maturità dei dati 71 %)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	139:196 (71)	86:99 (87)
Tempo mediano (mesi) (95 % IC)	27,4 (22,6–31,1)	7,2 (6,3–8,5)
HR (95 % IC)a	0,37 (0,28–0,48)
Valore p* (per test bilaterale)	p < 0,0001
PFS2 (maturità dei dati 40 %)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	70:196 (36)	49:99 (50)
Tempo mediano (mesi) (95 % IC)	N.d. (24,1 – n.d.)	18,4 (15,4–22,8)
HR (95 % IC)a	0,50 (0,34–0,72)
Valore p (per test bilaterale)	p = 0,0002

* Senza modifiche al plurale.

N.d. – non raggiunto; IC – intervallo di confidenza; TTP2 – tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione o morte; TFST – tempo dalla randomizzazione all’inizio della prima terapia successiva o morte.

aHR – hazard ratio. Se il valore è < 1, olaparib è più efficace. L’analisi è stata condotta mediante il modello di regressione proporzionale di Cox, che includeva la risposta alla chemioterapia precedente a base di platino (CR o PR) e il tempo alla progressione della malattia (da > 6 a 12 mesi e > 12 mesi) durante la penultima chemioterapia a base di platino come covariate.

Tra le pazienti incluse nello studio con malattia misurabile (lesioni bersaglio al basale), una risposta obiettiva è stata raggiunta nel 41% delle pazienti nel gruppo trattato con Lynparza e nel 17% delle pazienti nel gruppo placebo. Tra le pazienti trattate con Lynparza e incluse nello studio con evidenza di malattia (lesioni bersaglio o non bersaglio al basale), una risposta completa è stata raggiunta nel 15,0% delle pazienti, mentre nel gruppo placebo la risposta completa è stata osservata nel 9,1%.

All’analisi del TTP2, la mediana della durata del trattamento era di 19,4 mesi nel gruppo trattato con olaparib e di 5,6 mesi nel gruppo placebo. La maggior parte delle pazienti ha continuato a ricevere olaparib alla dose iniziale (300 mg due volte al giorno). Le frequenze di interruzione del trattamento, riduzione della dose e sospensione del farmaco a causa di eventi avversi erano rispettivamente del 45,1%, 25,1% e 10,8%. La maggior parte delle interruzioni del trattamento si è verificata entro i primi 3 mesi e la maggior parte delle riduzioni della dose entro i primi 3-6 mesi di trattamento. Gli eventi avversi che hanno più frequentemente portato all’interruzione del trattamento o alla riduzione della dose sono stati anemia, nausea e vomito.

Gli esiti riferiti dalle pazienti sono stati valutati in base alla variazione rispetto al basale dell’indice di valutazione funzionale del trattamento antitumorale nel cancro ovarico (FACT-O). Non sono state osservate differenze nei risultati tra le pazienti trattate con olaparib e quelle trattate con placebo.

Studio 19 (D0810C00019)

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase II (Studio 19) è stata valutata la sicurezza e l’efficacia di olaparib come terapia di mantenimento nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico recidivante sensibile al platino, inclusi carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primitivo, dopo due o più cicli di chemioterapia a base di platino. Lo studio ha confrontato l’efficacia della terapia di mantenimento con Lynparza, assunta fino alla progressione della malattia, rispetto al placebo in 265 pazienti (136 trattate con olaparib e 129 con placebo) con carcinoma ovarico sieroso di alto grado sensibile al platino, in cui era stata raggiunta una risposta (CR o PR) dopo la chemioterapia a base di platino. Il punto finale primario era il TTP2, valutato dall’investigatore secondo i criteri RECIST versione 1.0. I punti finali secondari per la valutazione dell’efficacia includevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di controllo della malattia (DCR), definito come conferma di CR/PR + SD (malattia stabile), la qualità di vita correlata alla salute (HRQoL) e i sintomi correlati alla malattia. Sono state inoltre condotte valutazioni esplorative di TFST e TSST.

Le pazienti incluse nello studio avevano avuto una recidiva dopo più di 6 mesi dal completamento della penultima chemioterapia a base di platino. La conferma della mutazione del gene BRCA1/2 non era richiesta per l’inclusione nello studio (lo stato di mutazione del gene BRCA in alcune pazienti è stato determinato retrospettivamente). Le pazienti non dovevano aver ricevuto in precedenza trattamento con olaparib o altri inibitori di PARP. Le pazienti potevano aver ricevuto bevacizumab in precedenza, ma non immediatamente prima della randomizzazione. Dopo la progressione della malattia durante il trattamento con olaparib, non era previsto un ulteriore trattamento con olaparib.

Le pazienti con mutazioni del gene BRCA1/2 sono state identificate mediante analisi delle mutazioni germinali nel sangue effettuate in laboratori locali o centrali presso Myriad o mediante analisi del campione tumorale effettuata da Foundation Medicine. Grandi riarrangiamenti del gene BRCA1/2 sono stati identificati nel 7,4% (10/136) delle pazienti randomizzate.

I dati demografici e le caratteristiche basali nei gruppi trattati con olaparib e placebo erano generalmente comparabili. L’età mediana in entrambi i gruppi era di 59 anni. Il carcinoma ovarico era la neoplasia primaria nell’86% delle pazienti. Nel gruppo trattato con olaparib, il 44% delle pazienti aveva ricevuto precedentemente solo 2 linee di terapia, mentre il 56% aveva ricevuto 3 o più linee di terapia. Nel gruppo placebo, il 49% delle pazienti aveva ricevuto precedentemente solo 2 linee di chemioterapia, mentre il 51% aveva ricevuto 3 o più linee di chemioterapia. La maggior parte delle pazienti aveva uno stato funzionale ECOG 0 (77%). Non sono disponibili dati sulle pazienti con stato funzionale ECOG 2-4. Gli intervalli tra le somministrazioni di platino erano > 12 mesi nel 60% e > 6-12 mesi nel 40% delle pazienti. La risposta alla chemioterapia a base di platino precedente era completa nel 45% e parziale nel 55% delle pazienti. Nei gruppi trattati con olaparib e placebo, il 6% e il 5% delle pazienti avevano precedentemente ricevuto bevacizumab, rispettivamente.

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario: nella popolazione generale è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del TTP2 nelle pazienti trattate con olaparib rispetto a quelle trattate con placebo, con un rapporto di rischio (HR) di 0,35 (IC 95% 0,25-0,49; p < 0,00001; mediana di 8,4 mesi nel gruppo olaparib e 4,8 mesi nel gruppo placebo). L’analisi finale dell’OS (data di chiusura del database: 9 maggio 2016), con una maturità dei dati del 79%, ha mostrato un rapporto di rischio tra il gruppo olaparib e placebo di 0,73 (IC 95% 0,55-0,95; p = 0,02138 [non raggiunto il livello di significatività prestabilito < 0,0095]; mediana di 29,8 mesi nel gruppo olaparib e 27,8 mesi nel gruppo placebo). Il 23,5% (n = 32/136) delle pazienti nel gruppo olaparib e il 3,9% (n = 5/128) nel gruppo placebo hanno ricevuto trattamento per ≥ 2 anni. Nonostante il numero limitato di pazienti, il 13,2% (n = 18/136) delle pazienti nel gruppo olaparib e lo 0,8% (n = 1/128) nel gruppo placebo hanno ricevuto trattamento per ≥ 5 anni.

Un’analisi predefinita dei sottogruppi ha mostrato che le pazienti con carcinoma ovarico e mutazione del gene BRCA1/2 (n = 136; 51,3%, inclusi 20 pazienti con mutazione somatica BRCA1/2 nel tumore) costituivano il sottogruppo che ha ottenuto il maggiore beneficio clinico dalla monoterapia di mantenimento con olaparib. Un effetto migliore, sebbene minore, è stato osservato anche nelle pazienti con gene BRCA1/2 di tipo selvaggio o varianti di significato incerto (BRCA1/2wt/VUS). Non è stata prevista una strategia per le valutazioni multiple nei sottogruppi.

I risultati riassuntivi della valutazione obiettiva del punto finale primario nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivante sensibile al platino con mutazione del gene BRCA1/2 e variante BRCA1/2wt/VUS nello Studio 19 sono riportati nella Tabella 4. I risultati ottenuti nell’intera popolazione di pazienti nello Studio 19 sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4

Risultati riassuntivi della valutazione obiettiva del punto finale primario nell’intera popolazione di pazienti e nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivante sensibile al platino con mutazione del gene BRCA1/2 e variante BRCA1/2wt/VUS nello Studio 19

	Tutte le pazientia		Con mutazione del gene BRCA1/2		Con variante BRCA1/2wt/ VUS
	Olaparib	Placebo	Olaparib	Placebo	Olaparib	Placebo
PFS (data di chiusura della banca dati 30 giugno 2010)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	60:136 (44)	94:129 (73)	26:74 (35)	46:62 (74)	32:57 (56)	44:61 (72)
Tempo mediano (mesi) (95 % IC)	8,4 (7,4–11,5)	4,8 (4,0–5,5)	11,2 (8,3–n.d.)	4,3 (3,0–5,4)	7,4 (5,5–10,3)	5,5 (3,7–5,6)
HR (95 % IC)b	0,35 (0,25–0,49)		0,18 (0,10–0,31)		0,54 (0,34–0,85)
Valore p (test bilaterale)	p < 0,00001		p < 0,00001		p = 0,00745

PFS = sopravvivenza libera da progressione; IC = intervallo di confidenza; n.d. = non raggiunto.

a Tutte le pazienti appartenevano ai seguenti sottogruppi: sottogruppo con mutazione del gene BRCA1/2, sottogruppo con variante BRCA1/2wt/VUS e sottogruppo con stato di mutazione del gene BRCA1/2 sconosciuto (11 pazienti con stato di mutazione sconosciuto non incluse nella tabella come sottogruppo separato).

b HR = hazard ratio. Se il valore è < 1, olaparib è più efficace. L'analisi è stata condotta mediante il modello di Cox per i rischi proporzionali con i seguenti fattori: terapia, etnia, sensibilità ai farmaci a base di platino e risposta all'ultima terapia con farmaci a base di platino.

I risultati aggregati di valutazione oggettiva relativi ai principali endpoint secondari nelle pazienti con carcinoma ovarico ricorrente sensibile ai farmaci a base di platino, con mutazione del gene BRCA1/2 o variante BRCA1/2wt/VUS nello studio 19, sono riportati nella tabella 5. I risultati ottenuti nell'insieme delle pazienti nello studio 19 sono riportati nella tabella 5.

Tabella 5

Risultati aggregati di valutazione oggettiva relativi ai principali endpoint secondari nell'insieme delle pazienti e nelle pazienti con carcinoma ovarico ricorrente sensibile ai farmaci a base di platino, con mutazione del gene BRCA1/2 o variante BRCA1/2wt/VUS nello studio 19

	Tutte le pazientia		Con mutazione del gene BRCA1/2		Con variante BRCA1/2wt/ VUS
	Olaparib	Placebo	Olaparib	Placebo	Olaparib	Placebo
FS (data di chiusura del database: 9 maggio 2016)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	98:136 (72)	112:129 (87)	49:74 (66)	50:62 (81)c	45:57 (79)	57:61 (93)
Mediana del tempo (mesi) (95 % IC)	29,8 (26,9–35,7)	27,8 (24,9–33,7)	34,9 (29,2–54,6)	30,2 (23,1–40,7)	24,5 (19,8–35,0)	26,6 (23,1–32,5)
HR (95 % IC)b	0,73 (0,55–0,95)		0,62 (0,42–0,93)		0,84 (0,57–1,25)
Valore p* (per test bilaterale)	p = 0,02138		p = 0,02140		p = 0,39749
TFST (data di chiusura del database: 9 maggio 2016)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	106:136 (78)	124:128 (97)	55:74 (74)	59:62 (95)	47:57 (83)	60:61 (98)
Mediana del tempo (mesi) (95 % IC)	13,3 (11,3–15,7)	6,7 (5,7–8,2)	15,6 (11,9–28,2)	6,2 (5,3–9,2)	12,9 (7,8–15,3)	6,9 (5,7–9,3)
HR (95 % IC)b	0,39 (0,30–0,52)		0,33 (0,22–0,49)		0,45 (0,30–0,66)
Valore p* (per test bilaterale)	p < 0,00001		p < 0,00001		p = 0,00006

OS = sopravvivenza globale; CI = intervallo di confidenza; TFST = tempo dalla randomizzazione all'inizio della prima terapia successiva o alla morte.

* Non sono state previste strategie per le analisi multiplicative nei sottogruppi né per l'analisi del TFST nell'insieme di tutte le pazienti.

a Tutte le pazienti appartengono a uno dei seguenti sottogruppi: sottogruppo con mutazione del gene BRCA1/2, sottogruppo con variante BRCA1/2wt/VUS e sottogruppo con stato di mutazione del gene BRCA1/2 sconosciuto (11 pazienti con stato di mutazione sconosciuto non sono incluse nella tabella come sottogruppo separato).

b HR = hazard ratio. Se il valore è < 1, olaparib è più efficace. L'analisi è stata condotta mediante il modello di Cox per i rischi proporzionali con i seguenti fattori: terapia, etnia, sensibilità ai farmaci a base di platino e risposta all'ultima terapia a base di platino.

c Circa un quarto delle pazienti che ricevevano placebo nel sottogruppo con mutazione del gene BRCA (14/62; 22,6%) ha successivamente ricevuto un inibitore di PARP.

All'analisi del PFS, la mediana della durata del trattamento era di 8 mesi nel gruppo trattato con olaparib e di 4 mesi nel gruppo placebo. La maggior parte delle pazienti ha continuato a ricevere olaparib alla dose iniziale. Le percentuali di interruzione del trattamento, riduzione della dose e sospensione del farmaco a causa di un evento avverso sono state rispettivamente del 34,6%, 25,7% e 5,9%. L'interruzione del trattamento e la riduzione della dose si sono verificate più frequentemente nei primi 3 mesi di terapia. Le reazioni avverse che hanno portato più spesso all'interruzione del trattamento o alla riduzione della dose sono state nausea, anemia, vomito, neutropenia e affaticamento. L'incidenza di reazioni avverse sotto forma di anemia è stata del 22,8% (grado ≥ 3 secondo CTCAE, 7,4%).

I risultati auto-riferiti dalle pazienti sono stati valutati in base alla frequenza di miglioramenti e peggioramenti dell'indice di risultato dello studio e del punteggio totale del questionario FACT-O (Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovarian). Non sono state osservate differenze nei risultati tra le pazienti trattate con olaparib e quelle che ricevevano placebo.

Studio OPINION

In OPINION, uno studio di fase IIIb non comparativo e multicentrico, è stato valutato l'uso di olaparib come terapia di mantenimento in pazienti con cancro ovarico recidivante sensibile al platino, cancro delle tube di Falloppio o cancro peritoneale primitivo, dopo almeno due linee di chemioterapia a base di platino, in assenza di mutazione germinale dannosa o probabilmente dannosa del gene BRCA. Sono state incluse pazienti che avevano mostrato una risposta (risposta parziale o completa) al termine della chemioterapia a base di platino. Complessivamente, 279 pazienti sono state incluse nello studio e hanno ricevuto olaparib fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Il test effettuato nel laboratorio centrale ha confermato l'assenza di mutazioni germinali del gene BRCA nel 90,7% dei casi, mentre nel 9,7% è stata identificata una mutazione somatica del gene BRCA.

Il criterio di valutazione primario era il PFS, valutato dall'investigatore secondo i criteri RECIST modificati versione 1.1. I criteri secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS).

Olaparib, utilizzato come terapia di mantenimento, ha dimostrato attività clinica nelle pazienti con cancro ovarico recidivante sensibile al platino in assenza di mutazioni germinali del gene BRCA. Al momento dell'analisi finale dell'OS (data di chiusura del database: 17 settembre 2021), la maturità dei dati relativi all'OS era del 52,3%.

I risultati riassuntivi dello studio OPINION relativi al criterio primario PFS e al criterio secondario OS nelle pazienti con cancro ovarico recidivante sensibile al platino senza mutazione germinale del gene BRCA sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6

Dati riassuntivi dei principali risultati oggettivi dello studio OPINION in pazienti con cancro ovarico recidivante sensibile al platino senza mutazione germinale del gene BRCA

	Olaparib, compresse da 300 mg, 2 r/d
PFS (maturità dati 75 %) (data di chiusura del database 2 ottobre 2020)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	210: 279 (75,3)
Mediana PFS (IC 95 %), mesia	9,2 (7,6; 10,9)
OS (maturità dati 52,3 %) (data di chiusura del database 17 settembre 2021)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	146: 279 (52,3)
Mediana OS (IC 95 %), mesia	32,7 (29,5–35,3)

a Calcolato utilizzando il metodo di Kaplan-Meier.

Gli intervalli di confidenza per la mediana PFS sono stati ottenuti in base al metodo di Brookmeyer-Crowley.

2 v/d – due volte al giorno; PFS – Progressione libera di sopravvivenza; OS – Sopravvivenza globale; IC – Intervallo di confidenza.

Terapia di mantenimento di prima linea in caso di carcinoma ovarico avanzato HRD-positivo

Studio PAOLA-1

PAOLA-1 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico di Fase III, che ha confrontato l'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale Lynparza (300 mg [2 compresse da 150 mg] due volte al giorno) in combinazione con bevacizumab (15 mg/kg di peso corporeo, somministrato una volta ogni 3 settimane come infusione endovenosa) e placebo + bevacizumab, come terapia di mantenimento in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario di alto grado, in stadio avanzato (stadio III e IV secondo la classificazione della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia [FIGO]), dopo chemioterapia di prima linea con agenti a base di platino e bevacizumab. Il trattamento con bevacizumab è proseguito complessivamente fino a 15 mesi / 22 cicli, inclusivo del periodo in cui è stato somministrato in combinazione con la chemioterapia e come terapia di mantenimento.

Nello studio sono stati randomizzati 806 pazienti (randomizzazione nel rapporto 2:1: 537 – olaparib/bevacizumab; 269 – placebo/bevacizumab), privi di segni di malattia dopo resezione chirurgica completa o che avevano mostrato risposta completa (RC) o risposta parziale (RP) al termine della chemioterapia di prima linea con agenti a base di platino e bevacizumab. I pazienti avevano completato almeno 4 e al massimo 9 cicli di trattamento, con la maggior parte (63 %) che aveva ricevuto 6 cicli di chemioterapia con agenti a base di platino o taxani, inclusi almeno 2 cicli di bevacizumab in combinazione con gli ultimi 3 cicli di chemioterapia. Il numero medio di cicli di bevacizumab prima della randomizzazione è stato pari a 5.

I pazienti sono stati stratificati in base ai risultati del trattamento di prima linea (tempistiche e risultati dell'operazione di citoreduzione e risposta alla chemioterapia con agenti a base di platino) e allo stato di mutazione tBRCA, determinato mediante analisi prospettiva nel laboratorio locale. I pazienti hanno proseguito il trattamento con bevacizumab come terapia di mantenimento e hanno iniziato il trattamento con il medicinale Lynparza almeno 3 settimane e al massimo 9 settimane dopo l'ultima dose di chemioterapia. Il trattamento con il medicinale Lynparza è proseguito fino alla progressione della malattia, all'insorgenza di tossicità inaccettabile o per un periodo non superiore a 2 anni. Le pazienti che, secondo il parere del medico curante, potevano trarre ulteriore beneficio dal proseguimento del trattamento, potevano continuare a ricevere il trattamento oltre i 2 anni.

I dati demografici e le caratteristiche basali erano in generale comparabili nei due gruppi di trattamento: nell'intera popolazione trattata (ITT), nonché nei sottogruppi con stato di mutazione biomarcatori tBRCA (determinato in modo prospettico e retrospettivo), PGD e stato HRD (definiti nello studio mediante combinazione di due biomarcatori). La mediana dell'età delle pazienti nei due gruppi era complessivamente di 61 anni. La maggior parte delle pazienti in entrambi i gruppi aveva uno stato funzionale ECOG 0 (70 %). Il carcinoma ovarico era la neoplasia primaria nel 86 % delle pazienti. Il tipo istologico più comune era il carcinoma sieroso (96 %). Il carcinoma endometrioide è stato osservato nel 2 % delle pazienti. Nella maggior parte delle pazienti (63 %) è stato diagnosticato un carcinoma allo stadio IIIC secondo la classificazione della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO). Tutte le pazienti avevano ricevuto terapia di prima linea con agenti a base di platino e bevacizumab. Le pazienti non sono state escluse in base ai risultati dell'intervento chirurgico: nel 63 % delle pazienti è stata effettuata una citoreduzione primaria o intervallo completa, mentre nel 37 % l'esame macroscopico ha mostrato residui di malattia. Nel 30 % delle pazienti di entrambi i gruppi è stata riscontrata una mutazione tBRCA allo screening. I dati demografici e le caratteristiche basali nei sottogruppi con stato di mutazione biomarcatori erano comparabili a quelli della popolazione ITT. Nel sottogruppo con carcinoma HRD-positivo, il 65 % delle pazienti aveva ottenuto una citoreduzione completa, mentre nel 35 % l'esame macroscopico aveva mostrato residui di malattia. Nella popolazione generale arruolata nello studio, al momento dello screening, nel 30 % delle pazienti di entrambi i gruppi è stata riscontrata una mutazione tBRCA (mutazioni dannose/patogene) mediante analisi nel laboratorio locale, mentre nello stato di mutazione tBRCA di un 4 % delle pazienti era sconosciuto. Un'analisi retrospettiva dei campioni clinici disponibili è stata effettuata nel 97 % dei pazienti per confermare lo stato di mutazione tBRCA e studiare l'indice di instabilità genomica, come descritto in precedenza. Nel 29 % dei pazienti senza mutazione tBRCA (19 % della popolazione totale) è stato osservato un PGD positivo, precedentemente definito nello studio come indice complessivo ≥ 42. Combinando lo stato di mutazione tBRCA e il PGD positivo, i pazienti con tumore HRD-positivo, HRD-negativo e HRD-stato sconosciuto rappresentavano rispettivamente il 48 %, il 34 % e il 18 % della popolazione totale.

Il punto finale primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo dal momento della randomizzazione alla progressione, valutata dal ricercatore mediante criteri modificati di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST], versione 1.1), o alla morte. I punti finali secondari per la valutazione dell'efficacia includevano il tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione o alla morte (PFS2), la sopravvivenza globale (OS), il tempo dalla randomizzazione all'interruzione del trattamento o alla morte (TDT), il tempo dalla randomizzazione alla prima successiva terapia antineoplastica o alla morte (TFST) e la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL). La valutazione tumorale mediante criteri RECIST 1.1 è stata effettuata all'inizio dello studio (baseline), ogni 24 settimane (TC/RM a 12 settimane se si verificava progressione per segni clinici o per il marker CA-125), per un periodo di 42 mesi o fino alla progressione oggettiva della malattia rilevata con metodo radiologico.

Nello studio è stata raggiunta la sua meta primaria nella popolazione ITT, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo del PFS, valutato dal ricercatore, con l'uso di olaparib/bevacizumab rispetto a placebo/bevacizumab (HR 0,59, IC 95 % 0,49–0,72, valore p < 0,0001; mediana di 22,1 mesi per olaparib/bevacizumab rispetto a 16,6 mesi per placebo/bevacizumab). I risultati erano coerenti con l'analisi del PFS valutato mediante BICR. Tuttavia, i pazienti identificati come «positivi» per biomarcatori (stato tBRCA m, PGD, HRD-positivi, definiti come tBRCA m e/o PGD-positivi) hanno tratto il massimo beneficio dal trattamento.

L'analisi finale del PFS2 (data di chiusura del database 22 marzo 2020, maturità del 53 %) nella popolazione generale è risultata statisticamente significativa (HR 0,78; IC 95 % 0,64–0,95, p = 0,0125 con una mediana di 36,5 mesi per olaparib/bevacizumab rispetto a 32,6 mesi per placebo/bevacizumab).

Al momento dell'analisi finale dell'OS (data di chiusura del database 22 marzo 2022), nelle pazienti con stato HRD-positivo (tBRCA m e/o PGD) è stato osservato un miglioramento quantitativo dei parametri OS nel gruppo olaparib/bevacizumab rispetto al gruppo placebo/bevacizumab (vedere Tabella 7).

Nel sottogruppo randomizzato con tBRCA m (241 su 806 pazienti), la mediana del PFS nei pazienti che assumevano olaparib/bevacizumab è stata di 37,2 mesi rispetto a 22,0 mesi nel gruppo placebo/bevacizumab (HR = 0,34; IC 95 % 0,23; 0,51).

Al momento dell'analisi finale dell'OS (data di chiusura del database 22 marzo 2022), nel sottogruppo randomizzato di pazienti con mutazione tBRCA m è stato osservato un riduzione quantitativa del rischio di morte nel gruppo olaparib/bevacizumab rispetto al gruppo placebo/bevacizumab (HR 0,63; IC 95 % 0,41–0,97).

I risultati di efficacia in altri sottogruppi selezionati in base allo stato dei biomarcatori, ottenuti mediante analisi retrospettiva dei campioni tumorali, sono riportati nella Tabella 7.

Tabella 7

Risultati riassuntivi della valutazione dei principali parametri di efficacia nelle pazienti con stato di deficit di ricombinazione omologa (HRD)-positivo, definito da tBRCAm e/o PGD, in pazienti con carcinoma ovarico avanzato nello studio PAOLA-1

	tBRCA m*,c (n = 235)		HRD-positivo (HRD-positivo, escluso tBRCA m)*, d (n = 152)		HRD-positivo * (n = 387)
	Olaparib/bevacizumab	Placebo/bevacizumab	Olaparib/bevacizumab	Placebo/bevacizumab	Olaparib/bevacizumab	Placebo/bevacizumab
PFS valutato dall’investigatore (maturità dati 46 %), data di chiusura del database 22 marzo 2019a
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	44:158 (28)	52:77 (68)	43:97 (44)	40:55 (73)	87:255 (34)	92:132 (70)
Tempo mediano (mesi)	37,2	18,8	28,1	16,6	37,2	17,7
HR (IC 95 %)b	0,28 (0,19; 0,42)		0,43 (0,28; 0,66)		0,33 (0,25; 0,45)
PFS2 valutato dall’investigatore (maturità dati 40 %), data di chiusura del database 22 marzo 2020
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	44:158 (28)	37:77 (48)	41:97 (42)	33:55 (60)	85:255 (33)	70:132 (53)
Tempo mediano (mesi)	N.d.	42,2	50,3	30,1	50,3	35,4
HR (IC 95 %)b	0,53 (0,34; 0,82)		0,60 (0,38; 0,96)		0,56 (0,41; 0,77)
Analisi finale OS (maturità dati 42 %), data di chiusura del database 22 marzo 2022
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	49:158 (31,0)	37:77 (48,1)	44:97 (45,4)	32:55 (58,2)	93:255 (36,5)	69:132 (52,3)
Tempo mediano (mesi)	75,2	66,9	N.d.	52,0	75,2	57,3
HR (IC 95 %)b	0,57 (0,37; 0,88)		0,71 (0,45; 1,13)		0,62 (0,45; 0,85)

* Sottogruppo predefinito.

a In base alle stime di Kaplan-Meier, le percentuali di pazienti senza progressione della malattia a 12 e 24 mesi erano rispettivamente dell'89% e del 66% nel gruppo trattato con olaparib/bevacizumab e del 71% e del 29% nel gruppo placebo/bevacizumab.

b Se il valore è < 1, olaparib è più efficace. L'analisi è stata condotta mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, stratificato in base alla risposta alla chemioterapia di prima linea al momento dello screening e allo stato tBRCA determinato in laboratorio.

c Stato di mutazione tBRCA valutato da Myriad.

d Lo stato HRD-positivo, esclusa la mutazione tBRCA, è stato definito come punteggio di instabilità genomica (PIG) valutato da Myriad > 42 (soglie precedentemente stabilite).

IC – intervallo di confidenza; HR – hazard ratio; N.r. – non raggiunto.

Terapia adiuvante nel carcinoma mammario precoce ad alto rischio con mutazioni germinali del gene BRCA

Studio OlympiA

L'efficacia e la sicurezza dell'olaparib come terapia adiuvante in pazienti con mutazioni germinali di BRCA1/2 e carcinoma mammario HER2-negativo in stadio precoce ad alto rischio, che avevano completato un trattamento locale radicale e chemioterapia neoadiuvante o adiuvante, sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III con gruppi paralleli (OlympiA). I pazienti dovevano aver completato almeno 6 cicli di chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di antracicline, taxani o entrambe le classi di farmaci. Era consentito un trattamento precedente con farmaci a base di platino per un tumore precedente (ad esempio carcinoma ovarico) o una terapia adiuvante o neoadiuvante per carcinoma mammario. I pazienti con carcinoma mammario precoce ad alto rischio sono stati definiti come segue:

• pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante precedente: pazienti con carcinoma mammario triplo-negativo (TNBC) o con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali dovevano presentare carcinoma invasivo residuo nella mammella e/o nei linfonodi asportati (risposta patologica incompleta) al momento dell'intervento chirurgico. Inoltre, i pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali dovevano avere un punteggio ≥ 3 secondo la scala CPS&EG, calcolato sulla base dello stadio clinico pre-trattamento e dello stadio patologico post-trattamento (CPS), dello stato del recettore per gli estrogeni (ER) e del grado istologico, come mostrato nella Tabella 8.

Tabella 8

Requisiti relativi allo stadio del carcinoma mammario precoce, allo stato dei recettori e al grado di differenziazione per l'inclusione nello studio*

Stadio/caratteristica		Punteggio
Stadio clinico (prima del trattamento)	I/IIA	0
	IIB/IIIA	1
	IIIB/IIIC	2
Stadio patologico (dopo il trattamento)	0/I	0
	IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
	IIIC	2
Stato del recettore	ER-positivo	0
	ER-negativo	1
Grado di polimorfismo nucleare	Grado di polimorfismo nucleare 1-2	0
	Grado di polimorfismo nucleare 3	1

* I pazienti con carcinoma mammario ormonorecettore-positivo dovevano avere un punteggio complessivo ≥ 3.

• pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante precedente: i pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) dovevano avere interessamento linfonodale o assenza di interessamento in caso di tumore primario di dimensioni ≥ 2 cm; i pazienti ormonorecettore-positivi, HER2-negativi dovevano avere ≥ 4 linfonodi interessati, confermati istopatologicamente.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con olaparib 300 mg (2 compresse da 150 mg) due volte al giorno (n = 921) o placebo (n = 915). I pazienti sono stati stratificati in base allo stato del recettore ormonale (HR-positivo/HER2-negativo vs TNBC), alla chemioterapia neoadiuvante precedente vs adiuvante e all’uso precedente di farmaci a base di platino per il trattamento del carcinoma mammario in atto (sì o no). Il trattamento è proseguito fino a 1 anno o fino alla ricaduta della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. I pazienti con tumori HR-positivi hanno ricevuto anche terapia endocrina.

Il punto finale primario era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS), definita come il tempo dal momento della randomizzazione alla data della prima ricaduta, dove la ricaduta era definita come ricaduta locoregionale invasiva, metastasi a distanza, carcinoma mammario controlaterale invasivo, nuova neoplasia o morte per qualsiasi causa. I punti finali secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DDFS, definita come il tempo dal momento della randomizzazione alla conferma della prima ricaduta metastatica a distanza del carcinoma mammario), l’incidenza di nuovo carcinoma mammario primario controlaterale (invasivo e non invasivo), di nuovo carcinoma ovarico primario, di nuovo carcinoma delle tube di Falloppio primario, di nuovo carcinoma peritoneale primario e i risultati del trattamento segnalati dai pazienti, basati sui questionari FACIT-Fatigue ed EORTC QLQ-C30.

Un’analisi centralizzata delle mutazioni germinali del gene BRCA, effettuata da Myriad o in un laboratorio locale se disponibile, è stata utilizzata per determinare l’idoneità del paziente allo studio. I pazienti inclusi sulla base di un’analisi locale delle mutazioni germinali del gene BRCA hanno fornito un campione per un’analisi di conferma retrospettiva. Dei 1836 pazienti inclusi nello studio OlympiA, in 1623 le mutazioni germinali del gene BRCA sono state confermate centralmente. La conferma è stata effettuata in modo prospettico o retrospettivo.

Le caratteristiche demografiche e basali erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento. L’età mediana dei pazienti era di 42 anni. Tra tutti i pazienti, il 67% era di razza caucasica, il 29% di razza mongoloide e il 2,6% di razza nera. Due pazienti (0,2%) nel gruppo olaparib e quattro pazienti (0,4%) nel gruppo placebo erano di sesso maschile. Il 61% delle pazienti era in premenopausa. L’ECOG status era 0 nell’89% e 1 nell’11%. L’82% dei pazienti aveva un TNBC e il 18% una malattia HR-positiva. Il 50% dei pazienti aveva ricevuto chemioterapia neoadiuvante precedente e il 50% chemioterapia adiuvante. Il 94% dei pazienti aveva ricevuto chemioterapia a base di antracicline e taxani. Il 26% dei pazienti aveva ricevuto terapia precedente con farmaci a base di platino per il carcinoma mammario. Nel gruppo olaparib e nel gruppo placebo, rispettivamente l’87% e il 92% dei pazienti con malattia HR-positiva hanno ricevuto terapia endocrina concomitante. Nel complesso, l’89,5% dei pazienti con malattia HR-positiva ha ricevuto terapia endocrina, che includeva letrozolo (23,7%), tamoxifene (40,9%), anastrozolo (17,2%) o exemestane (14,8%).

Lo studio ha raggiunto il punto finale primario, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo dell’IDFS nel gruppo olaparib rispetto al gruppo placebo. In 284 pazienti sono state confermate eventi IDFS, pari al 12% dei pazienti nel gruppo olaparib (distanziali – 8%, locali/regionali – 1,4%, carcinoma mammario controlaterale invasivo – 0,9%, altre neoplasie maligne primarie non correlate al seno – 1,2%, morte – 0,2%) e al 20% dei pazienti nel gruppo placebo (distanziali – 13%, locali/regionali – 2,7%, carcinoma mammario controlaterale invasivo – 1,3%, altre neoplasie maligne primarie non correlate al seno – 2,3%, morte – 0%). È stato inoltre riportato un miglioramento statisticamente significativo del DDFS nel gruppo olaparib rispetto al placebo. Nell’analisi successiva pianificata dell’OS, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS nel gruppo olaparib rispetto al placebo.

I risultati dello studio sull’efficacia nella popolazione per l’analisi completa (FAS) sono riportati nella Tabella 9.

Tabella 9

Risultati dello studio sull’efficacia della terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce con mutazioni germinali del gene BRCA, studio OlympiA

	Olaparib 300 mg 2 compresse al giorno (N = 921)		Placebo (N = 915)
PSF (maturità dati 15 %) – data di chiusura del database 27 marzo 2020
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	106:921 (12)		178:915 (20)
HR (IC 99,5 %)a	0,58 (0,41; 0,82)
Valore p (per test bilaterale)b	0,0000073
Percentuale (IC 95 %) di pazienti senza malattia invasiva a 3 anni c	86 (83; 88)	77 (74; 80)
PSM (maturità dati 13 %) – data di chiusura del database 27 marzo 2020
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	89:921 (10)		152:915 (17)
HR (IC 99,5 %)a	0,57 (0,39; 0,83)
Valore p (per test bilaterale)b	0,0000257
Percentuale (IC 95 %) di pazienti senza metastasi a distanza a 3 anni c	88 (85; 90)	80 (77; 83)
SV (maturità dati 10 %) – data di chiusura del database 12 luglio 2021
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	75:921 (8)		109:915 (12)
HR (IC 98,5 %)a	0,68 (0,47; 0,97)
Valore p (per test bilaterale)b	0,0091
Percentuale (IC 95 %) di pazienti vivi a 3 anni c Percentuale (IC 95 %) di pazienti vivi a 4 anni c	93 (91; 94) 90 (87; 92)	89 (87; 91) 86 (84; 89)

a In base al modello di Cox proporzionale stratificato, un valore < 1 indica un rischio inferiore per olaparib rispetto al placebo.

b Valore p derivante dal test log-rank stratificato.

c Le percentuali sono calcolate con il metodo KM.

2 v/d – 2 volte al giorno; IC – intervallo di confidenza; SFP – sopravvivenza libera da progressione metastatica; SFI – sopravvivenza libera da malattia invasiva; KM – metodo di Kaplan-Meier; OS – sopravvivenza globale.

Carcinoma mammario metastatico HER2-negativo con mutazione germinale del gene BRCA1/2 (gBRCA1/2)

OlympiAD (studio D0819C00003)

La sicurezza e l'efficacia di olaparib nei pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo con mutazioni germinali del gene BRCA1/2 sono state valutate in uno studio di Fase III randomizzato, in aperto, controllato (OlympiAD). In questo studio, 302 pazienti con documentata mutazione germinale patogena o presunta patogena del gene BRCA sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 e hanno ricevuto il medicinale Lynparza (300 mg [2 compresse da 150 mg] due volte al giorno) oppure una chemioterapia scelta dal medico (capecitabina 42 %, eribulina 35 % o vinorelbina 17 %) fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile. I pazienti con mutazioni del gene BRCA1/2 sono stati identificati mediante analisi delle mutazioni germinali nel sangue effettuata in laboratorio locale o nel laboratorio centrale di Myriad. I pazienti sono stati stratificati in base al precedente trattamento con chemioterapia per carcinoma mammario metastatico (sì/no), carcinoma mammario ormonorecettore-positivo e triplo negativo (TNBC), e precedente trattamento con farmaci a base di platino per il carcinoma mammario (sì/no). Il criterio di valutazione primario era la SFP, valutata in modo cieco da un laboratorio centrale indipendente (BICR) secondo i criteri RECIST versione 1.1. I criteri secondari comprendevano la SFP2, l'OS, il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL).

Ai pazienti doveva essere stato somministrato un trattamento con antracicline, se non controindicato, e con taxani come parte di una terapia (neo)adjuvante o per malattia metastatica. I pazienti con tumori ormonorecettore-positivi (ER e/o PgR-positivi) dovevano aver ricevuto almeno una linea di terapia endocrina (adjuvante o per malattia metastatica), dopo la quale doveva essersi verificata una progressione della malattia, oppure dovevano avere una malattia che, secondo il giudizio del medico curante, non era suscettibile di terapia endocrina. Un trattamento precedente con farmaci a base di platino poteva essere stato somministrato per il trattamento della malattia metastatica, purché non ci fosse stata progressione della malattia durante il trattamento con platino, oppure come terapia (neo)adjuvante, purché l'ultimo trattamento fosse stato completato almeno 12 mesi prima della randomizzazione. Era vietato un trattamento precedente con inibitori della PARP, in particolare olaparib.

I dati demografici e le caratteristiche basali nei gruppi di trattamento che hanno ricevuto olaparib e il medicinale di confronto erano in generale comparabili (vedere Tabella 10).

Tabella 10

Dati demografici e caratteristiche basali dei pazienti nello studio OlympiAD

	Olaparib, 300 mg, due volte al giorno n = 205	Chemioterapia n = 97
Età, anni (mediana)	44	45
Sesso (%)
Femmine	200 (98)	95 (98)
Maschi	5 (2)	2 (2)
Origine razziale (%)
Razza caucasica	134 (65)	63 (65)
Origine asiatica	66 (32)	28 (29)
Altri	5 (2)	6 (6)
Stato funzionale secondo la scala ECOG (%)
0	148 (72)	62 (64)
1	57 (28)	35 (36)
Classificazione generale per tipi
Cancro metastatico	205 (100)	97 (100)
Cancro localmente avanzato	0	0
Primo diagnosi di cancro al seno metastatico (%)	26 (13)	12 (12)
Stato recettoriale per gli ormoni (%)
Recettore per gli ormoni positivo	103 (50)	49 (51)
TRCA (tumore recettore-negativo del cancro al seno)	102 (50)	48 (49)
Con mutazione germinale del gene BRCA (gBRCA) (%)
gBRCA1	117 (57)	51 (53)
gBRCA2	84 (41)	46 (47)
gBRCA1 e gBRCA2	4 (2)	0
≥ 2 siti metastatici (%)	159 (78)	72 (74)
Localizzazione delle metastasi (%)
Solo metastasi ossee	16 (8)	6 (6)
Altri	189 (92)	91 (94)
Tumore misurabile secondo valutazione BICR (%)	167 (81)	66 (68)
Malattia progressiva al momento della randomizzazione (%)	159 (78)	73 (75)
Stadio del tumore al momento della diagnosi
Alto grado di differenziazione (G1)	5 (2)	2 (2)
Differenziato moderatamente (G2)	52 (25)	23 (24)
Basso grado di differenziazione (G3)	108 (53)	55 (57)
Indifferenziato (G4)	4 (2)	0
Non valutabile (GX)	27 (13)	15 (16)
Dati non disponibili	9 (4)	2 (2)
Numero di precedenti linee di chemioterapia per cancro al seno metastatico (%)
0	68 (33)	31 (32)
1	80 (39)	42 (43)
2	57 (28)	24 (25)
Precedente terapia con farmaci a base di platino (%)	55 (27)	21 (22)
solo terapia (neo)adjuvante	12 (6)	6 (6)
solo terapia per malattia metastatica	40 (20)	14 (14)
terapia (neo)adjuvante e terapia per malattia metastatica	3 (1)	1 (1)
Precedente trattamento con antracicline
terapia (neo)adjuvante	169 (82)	76 (78)
terapia per malattia metastatica	41 (20)	16 (17)
Precedente trattamento con taxani
terapia (neo)adjuvante	146 (71)	66 (68)
terapia per malattia metastatica	107 (52)	41 (42)
Precedente trattamento con antracicline e taxani	204 (99,5)	96 (99)

Nei gruppi che hanno ricevuto il medicinale sotto studio e il medicinale di confronto, rispettivamente lo 0,5 % e l'8 % dei pazienti hanno ricevuto una successiva terapia con inibitore di PARP. Rispettivamente il 29 % e il 42 % dei pazienti hanno ricevuto una successiva terapia con agenti a base di platino.

Nei pazienti trattati con olaparib, rispetto a quelli trattati con il medicinale di confronto, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del parametro PFS, che rappresentava l'endpoint primario per la valutazione dell'efficacia (vedere tabella 11).

Tabella 11

Dati riassuntivi dei risultati principali della valutazione dell'efficacia nei pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo con mutazione germinale del gene BRCA1/2 nello studio OlympiAD

	Olaparib, 300 mg, due volte al giorno	Chemioterapia
PFS (maturità dati 77%), data di chiusura del database 9 dicembre 2016
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	163:205 (80)	71:97 (73)
Tempo mediano (mesi) (IC 95%)	7,0 (5,7–8,3)	4,2 (2,8–4,3)
HR (IC 95%)	0,58 (0,43–0,80)
Valore p (per test bilaterale)a	p = 0,0009
PFS2 (maturità dati 65%), data di chiusura del database 25 settembre 2017b
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	130:205 (63)	65:97 (67)
Tempo mediano (mesi) (IC 95%)	12,8 (10,9–14,3)	9,4 (7,4–10,3)
HR (IC 95%)	0,55 (0,39–0,77)
Valore p (per test bilaterale)a	p = 0,0005
SOP (maturità dati 64%), data di chiusura del database 25 settembre 2017
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	130:205 (63)	62:97 (64)
Tempo mediano (mesi) (IC 95%)	19,3 (17,2–21,6)c	17,1 (13,9–21,9)
HR (IC 95%)	0,90 (0,66–1,23)
Valore p (per test bilaterale)a	p = 0,5131
Risposta obiettiva confermata, data di chiusura del database 9 dicembre 2016
Numero di pazienti con risposta obiettiva confermata: numero totale di pazienti con tumore misurabile (%)	87: 167 (52)d	15:66 (23)
IC 95%	44,2–59,9	13,3–35,7
Durata della risposta, data di chiusura del database 9 dicembre 2016
Mediana, mesi (IC 95%)	6,9 (4,2; 10,2)	7,9 (4,5; 12,2)

DI – intervallo di confidenza; HR – hazard ratio; HR+ – cancro ormono-recettore-positivo; TOR – tasso di risposta oggettiva; OS – sopravvivenza globale; PFS – sopravvivenza libera da progressione; PFS2 – tempo al secondo progressione o morte; TNBC – carcinoma mammario triplo negativo.

a Utilizzando il test log-rank stratificato.

b Analisi retrospettiva.

c La mediana del tempo di ulteriore follow-up nei casi censurati era di 25,3 mesi nel gruppo che riceveva olaparib e di 26,3 mesi nel gruppo che riceveva il farmaco di confronto.

d Le risposte confermate (basate sulla valutazione in cieco da parte di un comitato centrale indipendente o BICR) erano definite come risposta completa (RC) o risposta parziale (RP) confermata mediante metodiche di imaging almeno 4 settimane dopo la visita in cui era stata osservata per la prima volta. Una risposta completa è stata registrata nell’8 % dei pazienti con tumore misurabile nel gruppo che riceveva olaparib e nell’1,5 % dei pazienti nel gruppo che riceveva il farmaco di confronto. Una risposta parziale è stata osservata in 74/167 (44 %) pazienti nel gruppo che riceveva olaparib e in 14/66 (21 %) pazienti nel gruppo che riceveva chemioterapia. Nel sottogruppo di pazienti con TNBC, la TOR confermata era del 48 % (41/86) nel gruppo che riceveva olaparib e del 12 % (4/33) nel gruppo che riceveva il farmaco di confronto. Nel sottogruppo di pazienti con cancro ormono-recettore-positivo, la TOR confermata era del 57 % (46/81) nel gruppo che riceveva olaparib e del 33 % (11/33) nel gruppo che riceveva il farmaco di confronto.

I risultati ottenuti in tutti i sottogruppi definiti erano coerenti tra loro. L’analisi per sottogruppi ha mostrato un miglior PFS nei pazienti trattati con olaparib rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto, sia nel sottogruppo con TNBC (hazard ratio 0,43; 95 % DI 0,29–0,63, n = 152), sia nel sottogruppo con cancro ormono-recettore-positivo (hazard ratio 0,82; 95 % DI 0,55–1,26, n = 150).

In un’analisi retrospettiva del sottogruppo di pazienti nei quali non era stata osservata progressione della malattia dopo chemioterapia non a base di platino, la mediana del PFS era di 8,3 mesi (95 % DI 3,1–16,7) nel gruppo che riceveva olaparib (n = 22) e di 2,8 mesi (95 % DI 1,4–4,2) nel gruppo che riceveva chemioterapia (n = 16). L’HR era 0,54 (95 % DI 0,24–1,23). Tuttavia, il numero di pazienti è troppo limitato per trarre conclusioni affidabili sull’efficacia del farmaco in questo sottogruppo.

Sette pazienti di sesso maschile sono stati randomizzati (5 hanno ricevuto olaparib e 2 il farmaco di confronto). Nell’analisi del PFS, in 1 paziente del gruppo che riceveva olaparib è stata confermata una risposta parziale durata 9,7 mesi. Nel gruppo che riceveva il farmaco di confronto, non sono state osservate risposte confermate.

L’analisi dell’OS nei pazienti che non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia per carcinoma mammario metastatico ha mostrato un effetto migliore in questi pazienti: l’hazard ratio (HR) era 0,45 (95 % DI 0,27–0,77), mentre dopo le linee di terapia precedenti l’HR era maggiore di 1.

Terapia di mantenimento dopo la prima linea di trattamento in pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico con mutazione germinale nel gene BRCA

Studio POLO

La sicurezza e l’efficacia dell’olaparib come terapia di mantenimento sono state valutate in uno studio randomizzato (3:2), in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, che ha coinvolto 154 pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico con mutazione germinale nel gene BRCA1/2. I pazienti hanno ricevuto olaparib (Lynparza) 300 mg (2 compresse da 150 mg) due volte al giorno (n = 92) o placebo (n = 62) fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. La malattia dei pazienti non doveva progredire durante la chemioterapia di prima linea a base di platino, e i pazienti dovevano aver completato almeno 16 settimane di trattamento continuo con agenti a base di platino, che poteva essere interrotto in qualsiasi momento dopo l’inizio a causa di tossicità inaccettabile, mentre il trattamento con gli altri farmaci proseguiva secondo lo schema pianificato o fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile agli altri componenti. I pazienti che tolleravano la chemioterapia a base di platino fino alla progressione della malattia non sono stati considerati idonei per partecipare allo studio. La terapia di mantenimento è stata iniziata 4–8 settimane dopo l’ultima dose del(i) componente(i) della chemioterapia di prima linea, in assenza di progressione della malattia e se tutti gli effetti tossici della precedente terapia antitumorale erano regrediti al grado 1 secondo CTCAE, ad eccezione di alopecia, neuropatia periferica di grado 3 e livello di emoglobina ≥ 9 g/dl.

Il 31 % dei pazienti con mutazione germinale nel gene BRCA1/2 è stato identificato in base ai risultati di test precedenti effettuati in laboratorio locale, e il 69 % in base ai test effettuati in laboratorio centrale. Nel gruppo olaparib, il 32 % dei pazienti aveva una mutazione germinale nel gene BRCA1, il 64 % nel gene BRCA2 e l’1 % aveva una mutazione germinale sia nel gene BRCA1 che nel gene BRCA2. Nel gruppo placebo, il 26 % dei pazienti aveva una mutazione germinale BRCA1, il 73 % una mutazione germinale nel gene BRCA2 e nessun paziente aveva una mutazione germinale in entrambi i geni BRCA1 e BRCA2. Lo stato di mutazione BRCA di tutti i pazienti identificati in base ai risultati precedenti dei test effettuati in laboratorio locale è stato confermato, in singoli casi tramite lettera, mediante test effettuati in laboratorio centrale. Il 98 % dei pazienti aveva una mutazione dannosa, e il 2 % una mutazione sospetta dannosa. Riarrangiamenti di grandi dimensioni nei geni BRCA1/2 sono stati identificati nel 5,2 % (8/154) dei pazienti randomizzati.

I dati demografici e le caratteristiche basali nei gruppi di trattamento che ricevevano olaparib e placebo erano generalmente comparabili. La mediana di età dei pazienti in entrambi i gruppi era di 57 anni; il 30 % dei pazienti nel gruppo olaparib aveva un’età ≥ 65 anni rispetto al 20 % nel gruppo placebo. Il 58 % dei pazienti nel gruppo olaparib e il 50 % nel gruppo placebo erano di sesso maschile. Nel gruppo olaparib, l’89 % dei pazienti apparteneva alla razza caucasica e l’11 % a razze non caucasiche; nel gruppo placebo, il 95 % dei pazienti apparteneva alla razza caucasica e il 5 % a razze non caucasiche. La maggior parte dei pazienti aveva uno stato funzionale 0 secondo la scala ECOG (71 % nel gruppo olaparib e 61 % nel gruppo placebo). Nel complesso, prima della chemioterapia le metastasi erano localizzate nel fegato nel 72 %, nei polmoni nel 10 % e in altri siti nel 50 %. La mediana del tempo tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione è stata di 6,9 mesi (intervallo da 3,6 a 38,4 mesi) per entrambi i gruppi.

Nel complesso, il 75 % dei pazienti ha ricevuto FOLFIRINOX con una mediana di 9 cicli (intervallo 4–61), l’8 % FOLFOX o XELOX, il 4 % GEMOX e il 3 % gemcitabina più cisplatino; i restanti 10 % hanno ricevuto altri regimi di chemioterapia. La durata della chemioterapia di prima linea nel carcinoma metastatico è stata di 4–6 mesi, >6–<12 mesi e ≥12 mesi rispettivamente nel 77 %, 19 % e 4 % dei pazienti nel gruppo olaparib e nell’80 %, 17 % e 3 % nel gruppo placebo, con un intervallo di circa 1 mese tra l’ultima dose del(i) componente(i) della chemioterapia di prima linea e l’inizio del trattamento in studio in entrambi i gruppi. Come miglior risposta alla chemioterapia di prima linea, il 7 % dei pazienti nel gruppo olaparib e il 5 % nel gruppo placebo hanno ottenuto una risposta completa, il 44 % nel gruppo olaparib e il 44 % nel gruppo placebo una risposta parziale e il 49 % nel gruppo olaparib e il 50 % nel gruppo placebo una stabilizzazione della malattia. Al momento della randomizzazione, una lesione misurabile era presente rispettivamente nell’85 % e nell’84 % dei pazienti nei gruppi olaparib e placebo. La mediana del tempo tra l’inizio della chemioterapia di prima linea a base di platino e la randomizzazione era di 5,7 mesi (intervallo da 3,4 a 33,4 mesi).

Al momento dell’analisi del PFS, il 33 % dei pazienti nel gruppo olaparib e il 13 % nel gruppo placebo continuavano a ricevere il trattamento in studio. Il 49 % dei pazienti (49 %) nel gruppo olaparib e il 74 % nel gruppo placebo hanno ricevuto un trattamento successivo. Il 42 % dei pazienti (42 %) nel gruppo olaparib e il 55 % nel gruppo placebo hanno ricevuto agenti a base di platino come trattamento successivo. L’1 % dei pazienti nel gruppo olaparib e il 15 % nel gruppo placebo hanno ricevuto un inibitore di PARP come trattamento successivo. Tra i 33 (36 %) e i 28 (45 %) pazienti che hanno ricevuto il primo trattamento successivo con agenti a base di platino nei gruppi olaparib e placebo, la malattia è rimasta stabile rispettivamente in 8 e 6 pazienti, mentre in 1 e 2 pazienti è stata osservata una risposta al trattamento.

Il punto finale primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo tra la randomizzazione e la progressione della malattia, determinata dallo sperimentatore secondo i criteri modificati RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versione 1.1, o la morte. I punti finali secondari per la valutazione dell’efficacia includevano la sopravvivenza globale (OS), il tempo dalla randomizzazione al secondo progressione o morte (PFS2), il tempo dalla randomizzazione alla prima terapia antitumorale successiva o morte (TFST), il tasso di risposta oggettiva (TOR), la durata della risposta (DR), il tasso di risposta, il tempo alla risposta e la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL).

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del PFS con olaparib rispetto al placebo (tabella 12). La valutazione del PFS effettuata mediante valutazione in cieco da parte di un comitato centrale indipendente (BICR) era coerente con la valutazione dello sperimentatore.

All’analisi finale dell’OS, la percentuale di pazienti ancora in vita e in follow-up era del 28 % nel gruppo olaparib e del 18 % nel gruppo placebo.

Tabella 12

Risultati dell’efficacia nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico e mutazione germinale nel gene BRCA nello studio POLO

	Olaparib 300 mg 2 compresse al giorno	Placebo
PFS (maturità dati 68 %)a,b (BICR, data di chiusura database 15 gennaio 2019)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	60 su 92 (65)	44 su 62 (71)
Tempo mediano (mesi) (IC 95 %)	7,4 (4,14–11,01)	3,8 (3,52–4,86)
HR (IC 95 %)c,d	0,53 (0,35–0,82)
Valore p (test bilaterale)	p = 0,0038
OS (maturità dati 70 %)e (data di chiusura database 21 luglio 2020)
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	61 su 92 (66)	47 su 62 (76)
Tempo mediano (mesi) (IC 95 %)	19,0 (15,28–26,32)	19,2 (14,32–26,12)
HR (IC 95 %)d	0,83 (0,56–1,22)
Valore p (test bilaterale)	p = 0,3487

a Secondo le stime di Kaplan-Meier, la proporzione di pazienti vivi e senza progressione della malattia a 12 e 24 mesi è stata del 34% e del 22% nel gruppo olaparib, rispetto al 15% e al 10% nel gruppo placebo.

b Per la SFP, la mediana del tempo di follow-up per i casi censurati è stata di 9,1 mesi nel gruppo olaparib e di 3,8 mesi nel gruppo placebo.

c Se il valore è < 1, olaparib è più efficace.

d L’analisi è stata effettuata utilizzando il test log-rank stratificato.

e Per la SO, la mediana della durata del follow-up successivo per i pazienti censurati è stata di 31,3 mesi nel gruppo olaparib e di 23,9 mesi nel gruppo placebo.

2 r/d – due volte al giorno; IC – intervallo di confidenza; HR – hazard ratio; SO – sopravvivenza globale; SFP – sopravvivenza libera da progressione.

Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione con mutazioni del gene BRCA1/2

Studio PROfound

La sicurezza e l’efficacia di olaparib nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) sono state valutate in uno studio randomizzato, aperto, multicentrico di fase III, in cui è stata confrontata l’efficacia del medicinale Lynparza con un medicinale di confronto in un gruppo che assumeva un nuovo agente ormonale (NGA: enzalutamide o acetato di abiraterone) a scelta dello sperimentatore.

I pazienti dovevano aver presentato una progressione della malattia dopo un trattamento precedente con NGA per il carcinoma prostatico metastatico e/o resistente alla castrazione. Per l’inclusione nella coorte A, i pazienti dovevano presentare mutazioni dannose o potenzialmente dannose nei geni BRCA1 o BRCA2. I pazienti con mutazioni ATM sono stati anch’essi randomizzati nella coorte A, ma in questa sottopopolazione non è stato possibile dimostrare un rapporto beneficio/rischio favorevole. I pazienti con mutazioni in altri geni sono stati randomizzati nella coorte B.

In questo studio, 387 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere olaparib (300 mg [2 compresse da 150 mg] due volte al giorno) oppure il medicinale di confronto. Nella coorte A erano inclusi 245 pazienti (162 ricevevano olaparib e 83 il medicinale di confronto), mentre nella coorte B erano inclusi 142 pazienti (94 ricevevano olaparib e 48 il medicinale di confronto). I pazienti sono stati stratificati in base all’esposizione precedente ai taxani e alla presenza di malattia misurabile. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia. Ai pazienti randomizzati al gruppo con medicinale di confronto è stata offerta la possibilità di passare a olaparib dopo la progressione della malattia, confermata mediante valutazione radiologica effettuata in cieco da un’agenzia centrale indipendente (BICR). I pazienti con mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 identificate nei tumori sono stati arruolati sulla base di un test prospettico effettuato in laboratorio centrale, ad eccezione di 3 pazienti arruolati in base ai risultati di test effettuati in laboratorio locale. Dei 160 pazienti con mutazione del gene BRCA1 o BRCA2 nello studio PROfound, 114 sono stati sottoposti ad analisi retrospettiva per determinare se la mutazione BRCA1/2 fosse di tipo germinale o somatica. In questi pazienti sono state identificate 63 mutazioni BRCA1/2 nei campioni ematici germinativi, pertanto definite di tipo germinale. Nei restanti (51 pazienti) non sono state rilevate mutazioni BRCA1/2 nei campioni ematici germinativi, quindi definite di tipo somatico. Nel resto (46 pazienti) il tipo di mutazione (somatica o germinale) è sconosciuto.

I dati demografici e le caratteristiche basali erano in generale ben bilanciati tra i gruppi di pazienti con mutazioni BRCA1/2 trattati con olaparib o con il medicinale di confronto. L’età mediana era di 68 anni nel gruppo olaparib e di 67 anni nel gruppo di confronto. La terapia precedente nel gruppo olaparib comprendeva: 71% taxani, 41% enzalutamide, 37% acetato di abiraterone e 20% entrambi enzalutamide e acetato di abiraterone. La terapia precedente nel gruppo di confronto comprendeva: 60% taxani, 50% enzalutamide, 36% acetato di abiraterone e 14% entrambi enzalutamide e acetato di abiraterone. Il 58% dei pazienti nel gruppo olaparib e il 55% nel gruppo di confronto presentavano malattia misurabile al momento dell’arruolamento. La percentuale di pazienti con metastasi ossee, linfonodali, a carico degli organi respiratori e del fegato era rispettivamente dell’89%, 62%, 23% e 12% nel gruppo olaparib e del 86%, 71%, 16% e 17% nel gruppo di confronto. La maggior parte dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento aveva uno stato funzionale 0 o 1 (93%) secondo la scala ECOG. I valori basali del dolore (dolore più intenso secondo il questionario BPI-SF) erano da 0 a < 2 (52%), 2–3 (10%) o > 3 (34%) nel gruppo olaparib e da 0 a < 2 (45%), 2–3 (7%) o > 3 (45%) nel gruppo di confronto. La mediana del PSA basale era di 57,48 µg/l nel gruppo olaparib e di 103,95 µg/l nel gruppo di confronto.

Il punto primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione radiologica (rSFP), valutata nella coorte A da un’agenzia centrale indipendente (BICR) secondo i criteri RECIST versione 1.1 (tessuti molli) e PCWG3 (ossa). I punti secondari principali includevano la frequenza confermata di risposta obiettiva (ORR) secondo la valutazione BICR, la rSFP secondo BICR, il tempo alla progressione del dolore (TTD) e la sopravvivenza globale (SO).

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della rSFP secondo BICR e della SO finale per olaparib rispetto al medicinale di confronto nella coorte A.

I risultati ottenuti nei pazienti con mutazione del gene BRCA1/2 sono riportati nella Tabella 13. È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della rSFP secondo BICR per olaparib rispetto al NGA scelto dallo sperimentatore nel gruppo di pazienti con mutazione del gene BRCA1/2. L’analisi finale della SO ha mostrato un miglioramento nominalmente statisticamente significativo della SO nei pazienti con mutazione BRCA1/2 randomizzati al trattamento con Lynparza rispetto ai pazienti trattati con il medicinale di confronto.

Tabella 13

Dati riassuntivi dei risultati principali di efficacia nei pazienti con mCRPC e mutazione del gene BRCA1/2 nello studio PROfound

	Olaparib 300 mg 2 cpr (N = 102)	Chemioterapia standard scelta dall’investigatore (N = 58)
PFS valutato da BICRa,b,c, data di chiusura del database 4 giugno 2019
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	62:102 (61)c	51:58 (88)c
PFS mediano (IC 95 %) [mesi]	9,8 (7,6; 11,3)	3,0 (1,8; 3,6)
HR (IC 95 %)c	0,22 (0,15; 0,32)
Risposta obiettiva confermata secondo valutazione BICRa
Numero di pazienti con risposta obiettiva confermata: numero totale di pazienti con tumore misurabile al basale (%)	25:57 (44)	0:33 (0)
Rapporto tra le probabilità (IC 95 %)	NR (NR, NR)
OSa, data di chiusura del database 20 marzo 2020c
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	53:102 (52)	41:58 (71)
OS mediana (IC 95 %) [mesi]	20,1 (17,4; 26,8)	14,4 (10,7; 18,9)
HR (IC 95 %)	0,63 (0,42; 0,95)

a Senza controllo sulla molteplicità.

b mPFS al 71 % di maturazione dei dati.

c HR e IC sono stati calcolati utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox, che includeva il termine di trattamento, il fattore e l'interazione trattamento-fattore.

2 v/d – due volte al giorno; BICR – valutazione effettuata in modo cieco da un’indipendente centrale radiologica; IC – intervallo di confidenza; HR – hazard ratio; NC – non calcolabile; NGH – nuovo farmaco ormonale; ORR – tasso di risposta obiettiva; OS – sopravvivenza globale; mPFS – sopravvivenza libera da progressione radiologica

Terapia di prima linea per mCRPC

Studio PROpel

La sicurezza e l’efficacia di olaparib in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico di fase III, in cui è stata confrontata l’efficacia del farmaco Lynparza (300 mg [2 compresse da 150 mg] due volte al giorno) in combinazione con abiraterone (1000 mg [2 compresse da 500 mg] una volta al giorno) rispetto a un trattamento di confronto, placebo in combinazione con abiraterone. I pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto anche prednisone o prednisolone alla dose di 5 mg due volte al giorno.

In questo studio, 796 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 (399 hanno ricevuto olaparib/abiraterone, 397 hanno ricevuto placebo/abiraterone). I partecipanti allo studio avevano un’adenocarcinoma prostatico istologicamente confermato e uno stato metastatico definito dalla presenza di almeno una lesione metastatica confermata mediante scintigrafia ossea o TC/RM. I pazienti non avevano ricevuto chemioterapia né trattamento con NGH per mCRPC. Era consentito un trattamento con NGH (escluso abiraterone) precedente allo stadio mCRPC senza progressione (biochimica, clinica o radiologica) durante il trattamento, a condizione che fosse interrotto almeno 12 mesi prima della randomizzazione. Era anche consentito un trattamento con antiandrogeni di prima generazione (ad esempio bicalutamide, nilutamide, flutamide), purché fosse previsto un periodo di washout di 4 settimane. Era consentito l’uso di docetaxel durante la terapia neoadiuvante/adiuvante per carcinoma prostatico localizzato o allo stadio di carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni (mHSPC), a condizione che non ci fossero segni di progressione durante o immediatamente dopo tale trattamento. Tutti i pazienti ricevevano un analogo del GnRH o avevano precedentemente subito orchiectomia bilaterale. I pazienti sono stati stratificati in base al tipo di metastasi (solo ossee, viscerali o altre localizzazioni) e all’eventuale trattamento con docetaxel allo stadio mHSPC (presente o assente). Il trattamento è proseguito fino alla progressione radiologica confermata della malattia o all’insorgenza di effetti tossici inaccettabili.

I dati demografici e le caratteristiche basali erano in generale bilanciati nei due gruppi dello studio. La mediana di età in entrambi i gruppi era di 69 anni, e la maggior parte (71 %) dei pazienti apparteneva alla fascia d’età >65 anni. Complessivamente, 189 pazienti (24 %) avevano ricevuto un trattamento con docetaxel allo stadio mHSPC. In totale, 434 pazienti (55 %) avevano metastasi ossee (lesioni ossee senza coinvolgimento metastatico a distanza in altre sedi), 105 (13 %) avevano metastasi viscerali (metastasi a distanza in tessuti molli o organi, ad esempio fegato o polmoni), e 257 pazienti (32 %) avevano metastasi in altre sedi (questo gruppo includeva, ad esempio, pazienti con metastasi ossee e linfonodi a distanza o pazienti con interessamento esclusivo dei linfonodi a distanza).

La maggior parte dei pazienti in entrambi i gruppi (70 %) aveva uno stato funzionale ECOG pari a 0. Nel gruppo trattato con olaparib, 103 pazienti (25,8 %) presentavano sintomi, mentre nel gruppo placebo erano 80 (20,2 %). I pazienti sintomatici avevano un punteggio ≥4 al punto 3 del Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) e/o assumevano analgesici oppioidi prima dell’inizio del trattamento.

Lo stato dei biomarcatori non era un criterio di inclusione nello studio. Lo stato di mutazione dei geni HRR è stato valutato retrospettivamente mediante analisi del DNA plasmatico circolante (ctDNA) e analisi del tessuto tumorale, al fine di determinare la stabilità dell’effetto del trattamento nella popolazione FAS (Full Analysis Set). Tra tutti i pazienti sottoposti ad analisi del ctDNA e analisi del tessuto tumorale, rispettivamente 198 e 118 pazienti presentavano una mutazione nei geni HRR. La distribuzione dei pazienti con mutazione nei geni HRR era ben bilanciata tra i due gruppi.

Il punto finale primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione radiologica (mPFS), valutata dagli investigatori secondo i criteri modificati di RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versione 1.1, e i criteri del PCWG-3 (Prostate Cancer Working Group 3) per il coinvolgimento osseo. Il principale punto finale secondario era la sopravvivenza globale (OS). Tra i punti finali secondari aggiuntivi per la valutazione dell’efficacia figuravano il tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione o alla morte (PFS2), il tempo dalla randomizzazione alla prima ripetuta terapia o alla morte (TFT) e la qualità di vita correlata alla salute (HRQoL).

Lo studio ha raggiunto il punto finale primario, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo (valutato dagli investigatori) del rischio di progressione radiologica confermata o di morte nel gruppo olaparib/abiraterone rispetto al gruppo placebo/abiraterone (HR 0,66; IC 95 % 0,54, 0,81; p < 0,0001; mediana mPFS di 24,8 mesi nel gruppo olaparib/abiraterone e di 16,6 mesi nel gruppo placebo/abiraterone). La mPFS valutata dagli investigatori è stata confermata da un’indipendente centrale radiologica (BICR). I risultati dell’analisi di sensibilità della mPFS valutata da BICR erano coerenti con quelli degli investigatori (HR 0,61; IC 95 % 0,49, 0,74; p < 0,0001; mediana mPFS di 27,6 mesi nel gruppo olaparib/abiraterone e di 16,4 mesi nel gruppo placebo/abiraterone).

I risultati in tutti i sottogruppi predefiniti, inclusi i pazienti precedentemente trattati o non trattati con taxani allo stadio mHSPC, i pazienti con diversi tipi di lesioni metastatiche all’inizio dello studio (solo ossee, viscerali o altre) e i pazienti con o senza mutazione nei geni HRR, erano coerenti con i risultati complessivi del gruppo olaparib/abiraterone rispetto a placebo/abiraterone.

I risultati dell’efficacia sono riportati nella Tabella 14.

Tabella 14

Riassunto dei principali risultati dello studio PROpel sull’efficacia della terapia in pazienti con mCRPC

		Olaparib/abiraterone N = 399	Placebo/abiraterone N = 397
rPFS (investigator assessment) (50% data maturity) (database lock date 30 July 2021)
Number of events: total number of patients (%)		168:399 (42,1)	226:397 (56,9)
Median time (95% CI) (months)		24,8 (20,5; 27,6)	16,6 (13,9; 19,2)
HR (95% CI)a		0,66 (0,54; 0,81)
p-valueb		< 0,0001
Final OS analysis (48% data maturity) (database lock date 12 October 2022)
Number of events: total number of patients (%)		176:399 (44,1)	205:397 (51,6)
Median time (95% CI) (months)		42,1 (38,4, NR)	34,7 (31,0, 39,3)
HR (95% CI)a	0,81 (0,67; 1,00)
p-valueb	p = 0,0544
% of patients alive at 36 months (95% CI)c	56,9 (51,7; 61,7)		49,5 (44,3; 54,5)

a HR e IC sono stati calcolati utilizzando il modello di rischi proporzionali di Cox, aggiustato per le variabili selezionate nella strategia primaria di randomizzazione: presenza di metastasi, trattamento con docetaxel allo stadio di CRPC m. È stato utilizzato il metodo di Efron per la gestione dei ties. Un HR < 1 indica un vantaggio a favore della combinazione olaparib 300 mg due volte al giorno + abiraterone 1000 mg una volta al giorno.

b Il valore p bilaterale è stato calcolato mediante il test log-rank, stratificato secondo le stesse variabili selezionate nella strategia primaria di randomizzazione.

c Calcolato con il metodo di Kaplan-Meier.

Tabella 15

Analisi dei risultati di rPFS nei sottogruppi (valutazione dello sperimentatore) — studio PROpel (data di chiusura database: 30 luglio 2021)

	Olapparib/abiraterone	Placebo/abiraterone
Sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS) secondo la valutazione dello sperimentatore
Analisi aggregata per sottogruppi in base allo stato di mutazione nei geni HRRa
Stato di mutazione positivo nei geni HRR	N = 111	N = 115
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	43:111 (38,7)	73:115 (63,5)
Mediana (mesi)	NR	13,86
Rapporto dei rischi (IC 95 %)b	0,50 (0,34; 0,73)
Stato di mutazione negativo nei geni HRR	N = 279	N = 273
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	119:279 (42,7)	149:273 (54,6)
Mediana (mesi)	24,11	18,96
Rapporto dei rischi (IC 95 %)b	0,76 (0,60; 0,97)
Analisi aggregata per sottogruppi in base allo stato di mutazione nei geni BRCAma
Stato di mutazione positivo nei geni BRCAm	N = 47	N = 38
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	14:47 (29,8)	28:38 (73,7)
Mediana (mesi)	NR	8,38
Rapporto dei rischi (IC 95 %)b	0,23 (0,12; 0,43)
Stato di mutazione negativo nei geni BRCAm	N = 343	N = 350
Numero di eventi: numero totale di pazienti (%)	148:343 (43,1)	194:350 (55,4)
Mediana (mesi)	24,11	18,96
Rapporto dei rischi (IC 95 %)b	0,76 (0,61; 0,94)

a Le sottopopolazioni combinate sono state definite in base ai gruppi di analisi del DNA ct e allo studio del tessuto tumorale.

b L’analisi è stata condotta utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox, inclusi i termini per il gruppo di studio, il fattore di sottogruppo e l’efficacia del trattamento in base alla sottopopolazione. L'intervallo di confidenza è stato calcolato con il metodo del profilo di verosimiglianza. Se il HR < 1, olaparib alla dose di 300 mg due volte al giorno è più efficace.

L’analisi di ciascuna sottopopolazione è stata condotta mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, che includeva i termini per il trattamento assegnato, il fattore e l’efficacia del trattamento in base al fattore. Se il rapporto dei rischi < 1, ciò indica un minor rischio di progressione con olaparib.

* Eccetto i pazienti senza valutazione al basale. IC — intervallo di confidenza; ECOG — Eastern Cooperative Oncology Group; mCPRH — carcinoma prostatico ricettivo agli ormoni metastatico; NR — non calcolabile; PSA — antigene prostatico specifico.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale Lynparza in tutte le sottopopolazioni pediatriche nel cancro dell’ovaio (ad eccezione del rabdomiosarcoma e dei tumori germinativi) (per l’uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Popolazione pediatrica»).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di olaparib in compresse da 300 mg è caratterizzata da un chiarimento plasmatico apparente di circa 7 l/ora, un volume di distribuzione apparente di circa 158 l e una emivita terminale di 15 ore. Dopo somministrazione ripetuta, l’indice AUC per l’accumulo del farmaco era di 1,8; la farmacocinetica era in parte dipendente dal tempo.

Absorzione

Dopo somministrazione orale in forma di compresse (2 compresse da 150 mg), olaparib viene rapidamente assorbito. La mediana del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione del farmaco è generalmente di 1,5 ore.

Quando olaparib viene assunto con cibo, l’assorbimento viene rallentato (tmax aumenta di 2,5 ore e Cmax diminuisce di circa il 21%), ma il grado di assorbimento non cambia significativamente (l’indice AUC aumenta dell’8%). Pertanto, il medicinale Lynparza può essere assunto durante i pasti o in qualsiasi altro momento (vedere la sezione «Istruzioni per l’uso»).

Distribuzione

Il grado di legame di olaparib alle proteine plasmatiche in vitro è di circa l’82% a una concentrazione di 10 µg/ml, simile alla Cmax.

Il grado di legame di olaparib alle proteine plasmatiche umane in vitro dipende dalla dose. La frazione legata è di circa il 91% a una concentrazione di 1 µg/ml, diminuendo all’82% a 10 µg/ml e al 70% a 40 µg/ml. In soluzioni di proteine purificate, la frazione di olaparib legata all’albumina è di circa il 56% e non dipende dalle concentrazioni di olaparib. Con lo stesso test, la frazione di olaparib legata all’alfa-1-glicoproteina acida è risultata pari al 29% a una concentrazione di 10 µg/ml e diminuisce a concentrazioni più elevate.

Biotrasformazione

In vitro, si è dimostrato che CYP3A4/5 sono gli enzimi principali responsabili del metabolismo di olaparib (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dopo somministrazione orale di olaparib marcato (14C) ai pazienti, olaparib inalterato, responsabile della maggior parte della radioattività circolante nel plasma (70%), è stato il componente principale presente sia nelle urine che nelle feci (15% e 6% della dose, rispettivamente). Olaparib è ampiamente metabolizzato. Le reazioni di ossidazione hanno avuto un ruolo principale nel metabolismo, producendo una serie di componenti successivamente soggetti a coniugazione glucuronidica o solfatica. Sono stati identificati fino a 20, 37 e 20 metaboliti nel plasma, nelle urine e nelle feci, rispettivamente, la maggior parte dei quali rappresentava <1% della dose somministrata. I principali componenti circolanti erano la piperazina-3-olo con anello aperto e due metaboliti monoossigenati (ciascuno circa il 10%). Uno di questi metaboliti monoossigenati era anche il principale metabolita presente negli escreti (6% e 5% della radioattività nelle urine e nelle feci, rispettivamente).

In vitro, olaparib inibisce debolmente o non inibisce affatto UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 o le isoforme CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1 e non dovrebbe causare alcun’inibizione clinicamente significativa tempo-dipendente di questi enzimi CYP. Olaparib inibisce in vitro l’attività di UGT1A1, ma i risultati della simulazione mediante modelli farmacocinetici fisiologicamente basati indicano che questo effetto non è clinicamente rilevante. In vitro, olaparib è un substrato della proteina di trasporto efflussivo P-glicoproteina, ma è improbabile che questa proprietà sia clinicamente significativa (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I dati in vitro indicano inoltre che olaparib non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP o MRP2 e non è un inibitore di OATP1B3, OAT1 o MRP2.

Eliminazione

Dopo una singola dose di olaparib marcato (14C), circa l’86% della radioattività somministrata è stata eliminata entro un periodo di raccolta di 7 giorni, di cui circa il 44% attraverso le urine e circa il 42% attraverso le feci. Il farmaco è stato eliminato principalmente sotto forma di metaboliti.

Gruppi speciali di pazienti

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, età, sesso, peso corporeo, localizzazione del tumore o appartenenza razziale (inclusi pazienti di razza caucasica e pazienti di nazionalità giapponese) non sono risultati covariate significative.

Alterazione della funzione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51–80 ml/min), rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l’AUC aumentava del 24% e la Cmax del 15%. I pazienti con compromissione renale lieve non richiedono aggiustamento della dose di Lynparza.

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 31–50 ml/min), rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l’AUC aumentava del 44% e la Cmax del 26%. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda un aggiustamento della dose di Lynparza (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono disponibili dati per pazienti con compromissione renale grave o insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Alterazione della funzione epatica

Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo il punteggio di Child-Pugh) l’AUC aumentava del 15% e la Cmax del 13%, mentre nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo il punteggio di Child-Pugh) l’AUC aumentava dell’8% e la Cmax diminuiva del 13%. I pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non richiedono aggiustamento della dose di Lynparza (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Non sono disponibili dati per pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo il punteggio di Child-Pugh).

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di olaparib nei bambini.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Cancro ovarico

Lynparza è indicata come monoterapia per:

• il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario in stadio avanzato (stadio III e IV secondo la classificazione della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia [FIGO]) di alto grado con mutazione del gene BRCA1/2 (germinale e/o somatica), in cui è stata raggiunta una risposta (completa o parziale) dopo il completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino;
• il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario in stadio avanzato di alto grado ricidivante sensibile al platino, in cui si è ottenuta una risposta (completa o parziale) alla chemioterapia a base di platino.

Lynparza in combinazione con bevacizumab è indicata per:

• il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario in stadio avanzato (stadio III e IV secondo la classificazione della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia [FIGO]) di alto grado, in cui è stata raggiunta una risposta (completa o parziale) dopo il completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino in combinazione con bevacizumab e in cui il tumore è associato a uno stato di difetto di ricombinazione omologa (HRD) positivo, determinato da mutazione del gene BRCA1/2 e/o instabilità genomica (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Cancro al seno

Lynparza è indicata come:

• monoterapia o in combinazione con terapia endocrina per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con mutazioni germinali del gene BRCA1/2, affetti da carcinoma mammario HER2-negativo in stadio precoce ad alto rischio che hanno precedentemente ricevuto chemioterapia neoadiuvante o adiuvante (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacodinamica»);
• trattamento monoterapico per il trattamento di pazienti adulti con mutazioni germinali del gene BRCA1/2, affetti da carcinoma mammario HER2-negativo localmente avanzato o metastatico. I pazienti devono aver ricevuto in precedenza trattamento con antracicline e taxani, come parte di una terapia (neo)adiuvante o per malattia metastatica, salvo nei casi in cui tali trattamenti non fossero indicati (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Nei pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali, deve essersi verificato un progressione della malattia durante o dopo una precedente terapia endocrina, oppure i pazienti devono essere considerati non idonei alla terapia endocrina.

Adenocarcinoma pancreatico

Lynparza è indicata come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulti con mutazioni germinali del gene BRCA1/2, affetti da adenocarcinoma pancreatico metastatico in cui la malattia non ha progredito dopo almeno 16 settimane di trattamento con agenti a base di platino nella chemioterapia di prima linea.

Carcinoma della prostata

Lynparza è indicata come:

• monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) e mutazioni del gene BRCA1/2 (germinale e/o somatica), in cui si è verificato un progresso della malattia dopo un precedente trattamento con un nuovo agente ormonale;
• in combinazione con abiraterone e prednisone o prednisolone per il trattamento di pazienti adulti con mCRPC in cui non è clinicamente indicata la chemioterapia (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo «Composizione».

Allattamento durante il trattamento e per 1 mese dopo l'assunzione dell'ultima dose (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

Gli studi clinici con olaparib in combinazione con altri agenti antineoplastici, inclusi quelli che causano danni al DNA, indicano un potenziamento e un prolungamento della tossicità mielosoppressiva del farmaco.

La dose di Lynparza raccomandata per la monoterapia non è appropriata quando il farmaco viene utilizzato in combinazione con agenti antineoplastici mielosoppressivi.

Le combinazioni di olaparib con vaccini o immunosoppressori non sono state studiate. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di questi medicinali con Lynparza e un rigoroso monitoraggio del paziente.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali sull'azione di olaparib

CYP3A4/5 sono gli isoformi principalmente responsabili del chiarimento metabolico di olaparib.

Uno studio clinico che ha valutato l'effetto dell'itraconazolo, un noto inibitore di CYP3A, ha mostrato che la somministrazione concomitante con olaparib determina un aumento medio della Cmax di olaparib del 42 % (IC 90 % 33–52 %) e dell'AUC media del 170 % (IC 90 % 144–197 %). Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di noti inibitori forti (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, boceprevir, telaprevir) o moderati (ad es. eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil) di questo isoforma con Lynparza (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se necessario, durante il trattamento concomitante con inibitori forti o moderati di CYP3A, la dose di Lynparza deve essere ridotta. Si raccomanda di ridurre la dose di Lynparza a 100 mg due volte al giorno (equivalente a una dose giornaliera totale di 200 mg) quando somministrata con un inibitore forte di CYP3A, o a 150 mg due volte al giorno (equivalente a una dose giornaliera totale di 300 mg) quando somministrata con un inibitore moderato di CYP3A (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Inoltre, durante il trattamento con Lynparza non è raccomandato il consumo di succo di pompelmo, poiché è un inibitore di CYP3A.

In uno studio clinico sull'effetto di rifampicina, un noto induttore di CYP3A, la somministrazione concomitante con olaparib ha determinato una riduzione media della Cmax di olaparib del 71 % (IC 90 % 67–76 %) e dell'AUC media del 87 % (IC 90 % 84–89 %). Pertanto, l'uso concomitante di noti potenti induttori di questo isoforma (come fenitoina, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital e preparati a base di iperico) con Lynparza non è raccomandato a causa del possibile significativo riduzione dell'efficacia di Lynparza. L'entità dell'effetto di induttori moderati o forti (ad es. efavirenz, rifabutina) sull'esposizione a olaparib non è stata stabilita, pertanto l'uso concomitante di Lynparza con questi medicinali non è raccomandato (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetto di olaparib sull'azione di altri medicinali

Olaparib inibisce CYP3A4 in vitro e si prevede che sia un debole inibitore di CYP3A in vivo. Pertanto, si raccomanda cautela quando olaparib viene somministrato in combinazione con substrati sensibili di CYP3A o substrati con un margine terapeutico stretto (ad es. simvastatina, cisapride, ciclosporina, alcaloidi della segale cornuta, fentanil, pimozide, sirolimus, tacrolimus e quetiapina). Quando si somministrano concomitantemente substrati di CYP3A con un margine terapeutico stretto, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente.

L'induzione di CYP1A2, 2B6 e 3A4 suggerisce che in vitro CYP2B6 è più probabilmente indotto a un livello clinicamente rilevante. Non può essere esclusa la probabile capacità di olaparib di indurre CYP2C9, CYP2C19 e la glicoproteina-P (P-gp). Pertanto, olaparib può causare una riduzione dell'esposizione ai substrati di questi enzimi metabolici e della proteina di trasporto dopo somministrazione concomitante. L'efficacia di alcuni contraccettivi ormonali può essere ridotta quando somministrati concomitantemente con olaparib (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

In vitro, olaparib inibisce l'attività della proteina di trasporto efflussiva glicoproteina-P (concentrazione di inibizione semimassima [IC50] 76 µmol/l); pertanto, non si può escludere un'interazione clinicamente rilevante tra olaparib e substrati della glicoproteina-P (ad es. simvastatina, pravastatina, dabigatran, digossina e colchicina). Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali di questo tipo.

Come dimostrato in vitro, olaparib è un inibitore di BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K. Non si può escludere che olaparib sia in grado di aumentare l'esposizione ai substrati di BCRP (ad es. metotrexato, rosuvastatina), OATP1B1 (ad es. bosentan, glibenclamide, repaglinide, statine e valsartan), OCT1 (ad es. metformina), OCT2 (ad es. creatinina sierica), OAT3 (ad es. furosemide e metotrexato), MATE1 (ad es. metformina) e MATE2K (ad es. metformina). In particolare, si raccomanda cautela nell'uso di olaparib in combinazione con qualsiasi statina.

Combinazione con anastrozolo, letrozolo e tamoxifene

È stato condotto uno studio clinico sulla somministrazione di olaparib in combinazione con anastrozolo, letrozolo o tamoxifene. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Caratteristiche d'uso

Tossicità ematologica

Nei pazienti trattati con Lynparza sono stati riportati effetti di tossicità ematologica, inclusi diagnosi clinici e/o risultati di laboratorio indicativi di anemia, neutropenia, trombocitopenia e linfopenia, generalmente di grado lieve o moderato (grado 1 o 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]).

I pazienti non devono iniziare il trattamento con Lynparza finché gli effetti ematotossici della precedente terapia antineoplastica non si siano completamente risolti (i livelli di emoglobina, piastrine e neutrofili devono essere ≤ grado 1 secondo CTCAE). Si raccomanda di effettuare un emocromo completo mensilmente durante i primi 12 mesi di trattamento e periodicamente in seguito, per monitorare eventuali variazioni clinicamente significative di qualsiasi parametro durante il periodo di terapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di tossicità ematologica grave o sviluppo di dipendenza da trasfusioni, l'uso di Lynparza deve essere interrotto e deve essere effettuato un adeguato esame ematologico. Se i parametri ematici rimangono clinicamente patologici dopo 4 settimane dall'interruzione temporanea del farmaco, si raccomanda di effettuare un esame del midollo osseo e/o un'analisi citogenetica del sangue.

Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta

L'incidenza complessiva di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (MDS/LMA) nei pazienti trattati con monoterapia Lynparza negli studi clinici, inclusi il follow-up per la sopravvivenza, è stata < 1,5%. Un'incidenza più elevata si è osservata nei pazienti con carcinoma ovarico recidivante sensibile ai sali di platino e mutazione del gene BRCA, precedentemente trattati con almeno due linee di chemioterapia a base di platino e seguiti per un periodo di 5 anni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte degli eventi è stata fatale. La durata della terapia con olaparib nei pazienti con MDS/LMA è variata da < 6 mesi a > 4 anni.

In caso di sospetto di MDS/LMA, si raccomanda di indirizzare il paziente a un ematologo per ulteriori esami, inclusi esame del midollo osseo e analisi citogenetica del sangue. Se, dopo l'indagine per una tossicità ematologica prolungata, viene confermata la diagnosi di MDS/LMA, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e il paziente deve ricevere un'adeguata terapia.

Complicanze tromboemboliche venose

Complicanze tromboemboliche venose, prevalentemente embolia polmonare, sono state osservate in pazienti trattati con Lynparza e non clinicamente stabili. Un'incidenza più elevata di tali eventi si è verificata nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione che ricevevano anche terapia di deprivazione androgenica, rispetto all'uso per altre indicazioni approvate (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi clinici di trombosi venosa e embolia polmonare e devono ricevere un trattamento appropriato in base alle indicazioni mediche. I pazienti con anamnesi di complicanze tromboemboliche venose possono essere più suscettibili al rischio futuro di tali eventi e richiedono un adeguato controllo.

Pneumonite

Sono stati riportati casi di pneumonite, inclusi quelli con esito fatale, in < 1,0% dei pazienti trattati con Lynparza negli studi clinici. I casi di pneumonite non presentavano una chiara presentazione clinica e potevano essere confusi con manifestazioni simili causate da numerosi fattori (tumore polmonare e/o metastasi polmonari, malattia polmonare sottostante, anamnesi di fumo e/o precedente chemio- e radioterapia). In caso di comparsa di nuovi sintomi o peggioramento di sintomi preesistenti a carico dell'apparato respiratorio, come dispnea, tosse e aumento della temperatura corporea, o anomalie radiografiche del torace, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e deve essere effettuata immediatamente un'indagine diagnostica. In caso di conferma di pneumonite, la terapia con Lynparza deve essere interrotta e il paziente deve ricevere un'adeguata terapia.

Epatotossicità

Sono stati riportati casi di epatotossicità in pazienti trattati con olaparib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di sintomi o segni clinici indicativi di epatotossicità, si deve procedere immediatamente a un esame clinico del paziente e a esami per valutare la funzionalità epatica. In caso di sospetto di danno epatico indotto da farmaci (DILI), il trattamento deve essere sospeso. In caso di DILI grave, l'interruzione del trattamento deve essere considerata clinicamente appropriata.

Tossicità embrio-fetale

Data il meccanismo d'azione (inibizione della poli[ADP-ribosio] polimerasi [PARP]), il medicinale Lynparza può avere effetti dannosi sul feto se somministrato durante la gravidanza. Negli studi preclinici, l'olaparib ha causato effetti indesiderati che hanno influenzato la sopravvivenza embrio-fetale e gravi malformazioni fetali in ratti, a esposizioni inferiori a quelle previste con l'uso raccomandato nell'uomo (300 mg due volte al giorno).

Gravidanza/metodi contraccettivi

Il medicinale Lynparza non deve essere usato durante la gravidanza. Prima di iniziare il trattamento con Lynparza, le donne in età fertile devono utilizzare due metodi contraccettivi affidabili e continuare a farlo durante la terapia e per 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose del medicinale. Si raccomanda l'uso di due metodi contraccettivi altamente efficaci e complementari tra loro. I pazienti di sesso maschile e le loro partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia e per 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Lynparza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Interazioni

L'uso concomitante di Lynparza con inibitori forti o moderati del CYP3A non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se necessario, durante il trattamento concomitante con un inibitore forte o moderato del CYP3A, la dose di Lynparza deve essere ridotta (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di Lynparza con induttori forti o moderati del CYP3A non è raccomandato. Se un paziente in trattamento con Lynparza necessita di terapia con un induttore forte o moderato del CYP3A, il medico prescrittore deve considerare che l'efficacia di Lynparza potrebbe essere significativamente ridotta (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sodio

Lynparza contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) in una compressa da 100 mg o 150 mg di olaparib, ed è quindi da considerarsi praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile non devono rimanere incinte durante il trattamento con Lynparza né all'inizio della terapia. Prima dell'inizio del trattamento e regolarmente durante tutto il periodo di terapia, tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con Lynparza, le donne in età fertile devono utilizzare due metodi contraccettivi affidabili e continuare a farlo durante la terapia e per 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Lynparza, a meno che non si scelga l'astinenza sessuale (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»). Si raccomanda l'uso di due metodi contraccettivi altamente efficaci e complementari tra loro.

Poiché non si può escludere la possibilità che olaparib riduca l'esposizione ai substrati del CYP2C9 inducendo questo enzima, l'efficacia di alcuni contraccettivi ormonali potrebbe diminuire quando utilizzati concomitantemente con olaparib. Pertanto, durante il trattamento, si deve considerare l'uso di metodi contraccettivi non ormonali aggiuntivi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Le donne con tumori ormono-dipendenti devono considerare l'uso di due metodi contraccettivi non ormonali.

Metodi contraccettivi negli uomini

Non è noto se olaparib o i suoi metaboliti siano escreti nel liquido seminale. Durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Lynparza, i pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante i rapporti sessuali con una donna incinta o in età fertile. Le partner in età fertile dei pazienti di sesso maschile devono inoltre utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»). Durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Lynparza, i pazienti di sesso maschile non devono donare sperma.

Gravidanza

Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva, inclusi gravi effetti teratogeni e effetti sulla sopravvivenza embrio-fetale nei ratti, a esposizioni sistemiche del farmaco in femmine gravide inferiori a quelle nell'uomo con dosi terapeutiche. Non esistono dati sull'uso di olaparib in donne in gravidanza, ma, considerato il meccanismo d'azione di olaparib, Lynparza non deve essere usato in donne in gravidanza né in donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose del medicinale (ulteriori informazioni sui metodi contraccettivi e sui test di gravidanza sono riportati nella precedente sezione «Donne in età fertile/contraccezione nelle donne»).

Allattamento

Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare il passaggio di olaparib nel latte materno. Non è noto se olaparib o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Considerate le proprietà farmacologiche di Lynparza, il suo uso durante l'allattamento e per 1 mese dopo l'assunzione dell'ultima dose è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto su fertilità. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sul concepimento, ma è stato rilevato un effetto indesiderato sulla sopravvivenza embrio-fetale.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Lynparza ha un'influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Nei pazienti trattati con Lynparza possono manifestarsi affaticamento, astenia o vertigini. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono guidare veicoli o usare macchinari con cautela.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento con il medicinale Lynparza deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti antineoplastici.

Selezione dei pazienti

Terapia di mantenimento di prima linea per carcinoma ovarico avanzato con mutazione BRCA

Prima di prescrivere il medicinale Lynparza come trattamento di mantenimento di prima linea per carcinoma ovarico epiteliale (COE), carcinoma delle tube di Falloppio (CTF) o carcinoma peritoneale primitivo (CPP) di alto grado in pazienti, devono essere confermate o sospettate mutazioni germinali e/o somatiche dannose nel gene di predisposizione al carcinoma mammario (BRCA) 1 o 2 mediante un test validato.

Terapia di mantenimento del carcinoma ovarico ricorrente sensibile ai sali di platino

Prima dell’uso di Lynparza come terapia di mantenimento in monoterapia per COE, CTF o CPP ricorrenti in pazienti con risposta completa o parziale al trattamento con sali di platino, non è necessario effettuare il test per la mutazione del gene BRCA1/2.

Terapia di mantenimento di prima linea per carcinoma ovarico avanzato positivo al test HRD in combinazione con bevacizumab

Prima di prescrivere Lynparza in combinazione con bevacizumab come terapia di mantenimento di prima linea per COE, CTF o CPP, devono essere confermate o sospettate mutazioni dannose nel gene BRCA1/2 e/o deve essere rilevata instabilità genomica mediante un test validato (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Terapia adiuvante per carcinoma mammario precoce ad alto rischio con mutazioni germinali del gene BRCA

Prima di prescrivere il medicinale Lynparza per la terapia adiuvante del carcinoma mammario HER2-negativo precoce ad alto rischio, deve essere confermata o sospettata una mutazione germinale dannosa nei geni BRCA1/2 mediante un test validato (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Monoterapia per carcinoma mammario metastatico HER2-negativo con mutazione del gene BRCA1/2 (gBRCA1/2)

Nei casi di carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HER2-negativo (dove HER2 è il recettore umano del fattore di crescita epidermico di tipo 2) con mutazione germinale del gene di predisposizione al carcinoma mammario (gBRCA1/2), prima di prescrivere Lynparza, devono essere confermate o sospettate mutazioni dannose in gBRCA1/2. Lo stato di mutazione di gBRCA1/2 deve essere determinato da personale esperto in laboratorio mediante un metodo di test validato. Attualmente non esistono dati che confermino la validazione clinica dei test per il gene BRCA1/2 nel tumore mammario.

Terapia di mantenimento di prima linea per adenocarcinoma pancreatico metastatico con mutazione del gene BRCA

Prima di prescrivere il medicinale Lynparza come trattamento di mantenimento di prima linea per adenocarcinoma pancreatico metastatico con mutazione del gene BRCA1/2, devono essere confermate o sospettate mutazioni dannose in gBRCA1/2. Lo stato di mutazione di gBRCA1/2 deve essere determinato da personale esperto in laboratorio mediante un metodo di test validato. Attualmente non esistono dati che confermino la validazione clinica dei test per il gene BRCA1/2 nel tumore nell’adenocarcinoma pancreatico.

Monoterapia per carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione con mutazioni del gene BRCA1/2

Prima di prescrivere il medicinale Lynparza per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) con mutazioni del gene BRCA1/2, devono essere confermate o sospettate mutazioni dannose nel gene BRCA1/2 (mediante campione tumorale o ematico) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Lo stato di mutazione del gene BRCA1/2 deve essere determinato da personale esperto in laboratorio mediante un test validato.

Trattamento del mCRPC con Lynparza in combinazione con abiraterone e prednisone o prednisolone

Prima di prescrivere Lynparza in combinazione con abiraterone e prednisone o prednisolone per il trattamento di pazienti con mCRPC, non sono richiesti test genetici.

In conformità con le linee guida locali, è necessario offrire consulenza genetica ai pazienti sottoposti a test per la ricerca di mutazioni del gene BRCA1/2.

Dosi

Il medicinale Lynparza è disponibile in compresse da 100 mg e 150 mg.

La dose raccomandata di Lynparza in monoterapia o in combinazione con bevacizumab (per il trattamento del carcinoma ovarico), con abiraterone e prednisone o prednisolone (per il trattamento del carcinoma prostatico) o con terapia endocrina è di 300 mg (due compresse da 150 mg) due volte al giorno, pari a una dose giornaliera totale di 600 mg. Sono disponibili compresse da 100 mg per la riduzione della dose.

Monoterapia con Lynparza

Le pazienti con carcinoma ovarico epiteliale ricorrente sensibile ai sali di platino, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primitivo di alto grado, che hanno ottenuto risposta (completa o parziale) alla chemioterapia con sali di platino, devono iniziare il trattamento con Lynparza non oltre 8 settimane dopo l’ultima somministrazione del farmaco a base di platino.

Lynparza in combinazione con bevacizumab

Quando Lynparza viene utilizzato in combinazione con bevacizumab come terapia di mantenimento di prima linea per carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primitivo di alto grado, dopo il completamento della chemioterapia di prima linea con sali di platino, la dose di bevacizumab è di 15 mg/kg ogni 3 settimane. Vedere le informazioni complete su bevacizumab (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Lynparza in combinazione con terapia endocrina

Le informazioni sul dosaggio sono riportate nel foglio illustrativo dettagliato del componente (o dei componenti) della terapia endocrina (inibitore dell’aromatasi / agente antiestrogeno e/o analogo del GnRH).

Lynparza in combinazione con abiraterone e prednisone o prednisolone

Quando Lynparza viene utilizzato in combinazione con abiraterone per il trattamento di pazienti con mCRPC, la dose di abiraterone è di 1000 mg per via orale una volta al giorno (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Abiraterone deve essere somministrato con prednisone o prednisolone alla dose di 5 mg per via orale due volte al giorno. Le informazioni complete su abiraterone sono riportate nel foglio illustrativo del medicinale.

Durata del trattamento

Terapia di mantenimento di prima linea per carcinoma ovarico avanzato con mutazione del gene BRCA

Le pazienti possono continuare il trattamento fino alla progressione della malattia rilevata con metodiche radiologiche, fino all’insorgenza di effetti tossici inaccettabili o per un massimo di 2 anni, se la malattia non è confermata radiologicamente dopo 2 anni di trattamento. Le pazienti in cui la malattia viene confermata dopo 2 anni di trattamento e che, secondo il giudizio del medico curante, possono trarre ulteriore beneficio dal proseguimento del trattamento, possono continuare a ricevere il trattamento oltre i 2 anni.

Terapia di mantenimento del carcinoma ovarico ricorrente sensibile ai sali di platino

Alle pazienti con carcinoma ovarico epiteliale ricorrente sensibile ai sali di platino, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primitivo di alto grado, si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia principale o fino all’insorgenza di effetti tossici inaccettabili.

Terapia di mantenimento di prima linea per carcinoma ovarico avanzato HRD-positivo in combinazione con bevacizumab

Le pazienti possono continuare il trattamento con Lynparza fino alla progressione della malattia rilevata con metodiche radiologiche, fino all’insorgenza di effetti tossici inaccettabili o per un massimo di 2 anni, se la malattia non è confermata radiologicamente dopo 2 anni di trattamento. Le pazienti in cui la malattia viene confermata dopo 2 anni di trattamento e che, secondo il giudizio del medico curante, possono trarre ulteriore beneficio dal proseguimento del trattamento con Lynparza, possono continuare a ricevere il trattamento oltre i 2 anni. Vedere le informazioni su bevacizumab riguardo alla durata totale raccomandata del trattamento, pari a un massimo di 15 mesi, inclusi i periodi di combinazione con la chemioterapia e come terapia di mantenimento (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Terapia adiuvante per carcinoma mammario precoce ad alto rischio con mutazioni germinali del gene BRCA

Si raccomanda di proseguire il trattamento per 1 anno o fino alla ricaduta della malattia o allo sviluppo di effetti tossici inaccettabili, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Monoterapia per carcinoma mammario metastatico HER2-negativo con mutazione germinale del gene BRCA1/2 (gBRCA1/2)

Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia principale o all’insorgenza di effetti tossici inaccettabili.

Non sono disponibili dati sull’efficacia o sulla sicurezza della terapia di mantenimento con Lynparza dopo la prima o successive ricadute in pazienti con carcinoma ovarico. Non sono disponibili dati sull’efficacia o sulla sicurezza della terapia ripetuta in pazienti con carcinoma mammario (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Terapia di mantenimento di prima linea per adenocarcinoma pancreatico metastatico con mutazione germinale del gene BRCA

Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia principale o all’insorgenza di effetti tossici inaccettabili.

Monoterapia per carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione con mutazioni del gene BRCA1/2

Il trattamento deve essere continuato fino alla progressione della malattia principale o all’insorgenza di effetti tossici inaccettabili. Durante il trattamento, nei pazienti che non hanno subito castrazione chirurgica, deve essere continuata la castrazione medica con un analogo del rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).

Trattamento del mCRPC con Lynparza in combinazione con abiraterone e prednisone o prednisolone

Quando Lynparza viene utilizzato in combinazione con abiraterone e prednisone o prednisolone, si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia principale o all’insorgenza di effetti tossici inaccettabili. Il trattamento con un analogo del GnRH deve essere continuato durante la terapia per tutti i pazienti, oppure i pazienti devono aver precedentemente subito orchiectomia bilaterale. Le informazioni su abiraterone sono riportate nel foglio illustrativo del medicinale.

Non sono disponibili dati sull’efficacia o sulla sicurezza della terapia ripetuta con Lynparza in pazienti con carcinoma prostatico (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Assunzione saltata

Se un paziente salta un’assunzione di Lynparza, deve assumere la dose abituale all’orario previsto per la successiva assunzione.

Adattamento della dose in caso di reazioni avverse

Il trattamento può essere interrotto per controllare reazioni avverse come nausea, vomito, diarrea e anemia. Potrebbe essere necessario ridurre la dose (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»).

Si raccomanda di ridurre la dose a 250 mg (una compressa da 150 mg e una compressa da 100 mg) due volte al giorno (pari a una dose giornaliera totale di 500 mg).

Se fosse necessaria un’ulteriore riduzione della dose, si raccomanda di ridurla a 200 mg (due compresse da 100 mg) due volte al giorno (pari a una dose giornaliera totale di 400 mg).

Adattamento della dose del medicinale in caso di somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A. Si deve considerare l’uso di terapie alternative. Se fosse necessaria la somministrazione concomitante di un inibitore forte del CYP3A, si raccomanda di ridurre la dose di Lynparza a 100 mg (una compressa da 100 mg) due volte al giorno (pari a una dose giornaliera totale di 200 mg). Se fosse necessaria la somministrazione concomitante di un inibitore moderato del CYP3A, si raccomanda di ridurre la dose di Lynparza a 150 mg (una compressa da 150 mg) due volte al giorno (pari a una dose giornaliera totale di 300 mg) (vedere i paragrafi «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

I pazienti anziani non richiedono un aggiustamento della dose iniziale.

Alterazioni della funzionalità renale

Per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 31–50 ml/min), la dose raccomandata di Lynparza è di 200 mg (due compresse da 100 mg) due volte al giorno (pari a una dose giornaliera totale di 400 mg) (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

I pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51–80 ml/min) possono assumere Lynparza senza aggiustamento della dose.

Lynparza non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale grave o in stadio terminale di insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), poiché la sicurezza e la farmacocinetica del medicinale non sono state studiate in questi pazienti. Lynparza può essere prescritto a pazienti con compromissione renale grave solo se il beneficio supera il rischio. In tal caso, il paziente richiede un monitoraggio attento della funzionalità renale e delle reazioni avverse.

Alterazioni della funzionalità epatica

Lynparza può essere assunto da pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh) senza aggiustamento della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Lynparza non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh), poiché la sicurezza e la farmacocinetica del medicinale non sono state studiate in questi pazienti.

Pazienti non di origine caucasica

I dati clinici nei pazienti non caucasici sono limitati. Tuttavia, non è necessario un aggiustamento della dose in base all’origine etnica (vedere il paragrafo «Farmacocinet游戏副本).

Modalità di somministrazione

Lynparza è destinato alla somministrazione orale.

Le compresse rivestite con film devono essere inghiottite intere, senza masticare, frantumare, sciogliere o dividerle. Le compresse rivestite con film possono essere assunte durante i pasti o in qualsiasi altro momento.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di Lynparza nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

L’esperienza con sovradosaggio di olaparib è limitata. In un numero ridotto di pazienti che hanno assunto olaparib in forma di compresse a dosi giornaliere non superiori a 900 mg per due giorni, non sono state osservate reazioni avverse impreviste. I sintomi di sovradosaggio non sono definiti e non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Lynparza. In caso di sovradosaggio, i medici devono adottare misure terapeutiche di supporto generali, fornendo un trattamento sintomatico al paziente.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il trattamento con il medicinale Lynparza sono stati osservati effetti indesiderati di grado lieve o moderato (grado 1 o 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) che non hanno richiesto l'interruzione del farmaco. Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici nei pazienti trattati con monoterapia Lynparza (≥ 10%) sono stati nausea, affaticamento/astenia, anemia, vomito, diarrea, riduzione dell'appetito, cefalea, neutropenia, disgeusia, tosse, leucopenia, capogiri, dispnea e dispepsia.

Gli effetti indesiderati di grado ≥ 3 che si sono verificati in > 2% dei pazienti sono stati: anemia (14%), neutropenia (5%), affaticamento/astenia (4%), leucopenia (2%) e trombocitopenia (2%).

Gli effetti indesiderati più comuni durante la monoterapia che hanno portato all'interruzione del trattamento e/o alla riduzione della dose sono stati: anemia (16%), nausea (7%), affaticamento/astenia (6%), neutropenia (6%) e vomito (6%). Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione completa del farmaco sono stati: anemia (1,7%), nausea (0,9%), affaticamento/astenia (0,8%), trombocitopenia (0,7%), neutropenia (0,6%) e vomito (0,5%).

Quando Lynparza viene utilizzato in combinazione con bevacizumab per il trattamento del cancro ovarico o in combinazione con abiraterone e prednisone o prednisolone per il trattamento del cancro alla prostata, il profilo di sicurezza è generalmente coerente con il profilo di sicurezza di ciascun farmaco utilizzato come monoterapia.

Gli effetti indesiderati hanno portato all'interruzione e/o alla riduzione della dose di olaparib nel 57% dei pazienti quando somministrato in combinazione con bevacizumab, e all'interruzione completa del trattamento con olaparib/bevacizumab e placebo/bevacizumab rispettivamente nel 21% e nel 6% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento e/o alla riduzione della dose sono stati: anemia (21,7%), nausea (9,5%), affaticamento/astenia (5,4%), vomito (3,7%), neutropenia (3,6%), trombocitopenia (3,0%) e diarrea (2,6%). Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione completa del farmaco sono stati: anemia (3,7%), nausea (3,6%) e affaticamento/astenia (1,5%).

Gli effetti indesiderati hanno portato alla sospensione e/o alla riduzione della dose di olaparib nel 50,7% dei pazienti quando somministrato in combinazione con abiraterone, e all'interruzione completa del trattamento con olaparib/abiraterone e placebo/abiraterone rispettivamente nel 19,0% e nell'8,8% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento e/o alla riduzione della dose sono stati: anemia (17,1%), affaticamento/astenia (5,5%), nausea (4,1%), neutropenia (3,4%), vomito (2,3%), diarrea (2,1%) e eventi tromboembolici venosi (2,1%). Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione completa del farmaco sono stati: anemia (4,5%) e affaticamento/astenia (1,3%).

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 4499 pazienti con tumori solidi che negli studi clinici hanno ricevuto la monoterapia con il medicinale Lynparza alla dose raccomandata.

Negli studi clinici condotti su pazienti trattati con monoterapia Lynparza, nei quali l'esposizione al farmaco era nota, sono stati osservati gli effetti indesiderati riportati di seguito. Gli effetti indesiderati sono riportati nella tabella 14 secondo la classificazione MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) per sistema-organo di appartenenza (SOC) e termine preferenziale. All'interno di ogni SOC, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza e gravità, utilizzando i termini preferenziali. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 16

Classe sistemico-organica secondo la classificazione MedDRA	Reazioni avverse
	Frequenza delle reazioni avverse di tutti i gradi secondo CTCAE	Frequenza delle reazioni avverse di grado 3 e superiore secondo CTCAE
Neoplasie benigne, maligne e di natura imprecisata (inclusi cisti e polipi)	Non comune Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acutaa	Non comune Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune Anemiaa, neutropeniaa, leucopeniaa Comune Linfopeniaa, trombocitopeniaa	Molto comune Anemiaa Comune Neutropeniaa, trombocitopeniaa, leucopeniaa, linfopeniaa
Patologie del sistema immunitario	Non comune Ipersensibilitàa Raro Angioedema*	Raro Reazioni di ipersensibilitàa
Patologie epatiche e della colecisti	Comune Aumento dei livelli delle transaminasia Frequenza non nota Danno epatico da farmaco*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune Diminuzione dell'appetito	Non comune Diminuzione dell'appetito
Patologie del sistema nervoso	Molto comune Capogiri, cefalea, disgeusiaa	Non comune Capogiri, cefalea
Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e della pleura	Molto comune Tossea, dispneaa	Comune Dispneaa Non comune Tossea
Patologie gastrointestinali	Molto comune Vomito, diarrea, nausea, dispepsia Comune Stomatitea, dolore addominale superiore	Comune Vomito, nausea Non comune Stomatitea, diarrea Raro Dispepsia, dolore nell'addome superiore
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune Eruzione cutaneaa Non comune Dermititea Raro Eritema nodoso	Non comune Eruzione cutaneaa Raro Dermititea
Alterazioni sistemiche e condizioni in relazione al sito di somministrazione	Molto comune Affaticamento (in particolare astenia)	Comune Affaticamento (in particolare astenia)
Risultati di esami di laboratorio e di indagini strumentalib	Comune Aumento della creatinina nel sangue Non comune Aumento dei valori del volume corpuscolare medio	Raro Aumento della creatinina nel sangue
Patologie vascolari	Comune Tromboembolia venosaa	Comune Tromboembolia venosaa

a Le SOC di MDS/AML includono i seguenti TEP: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide.

L’anemia include i seguenti TEP: anemia, anemia macrocitica, eritropenia, riduzione dell’ematocrito, riduzione dell’emoglobina, anemia normocitica e riduzione del numero di eritrociti.

La neutropenia include i seguenti TEP: neutropenia febbrile, neutropenia, infezione neutropenica, sepsi neutropenica e riduzione del numero di neutrofili.

La trombocitopenia include i seguenti TEP: riduzione del numero di piastrine e trombocitopenia.

La leucopenia include i seguenti TEP: leucopenia e riduzione del numero di leucociti.

La linfopenia include i seguenti TEP: riduzione del numero di linfociti e linfopenia.

L’ipersensibilità include i seguenti TEP: ipersensibilità al farmaco e ipersensibilità.

L’aumento dei livelli delle transaminasi include i seguenti TEP: aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento degli enzimi epatici e ipertransaminasemia.

La disgeusia include i seguenti TEP: disgeusia e disturbi del gusto.

La tosse include i seguenti TEP: tosse e tosse produttiva.

La dispnea include i seguenti TEP: dispnea e dispnea sotto sforzo.

La stomatite include i seguenti TEP: ulcera aftosa, formazione di ulcere nella cavità orale e stomatite.

L’eruzione cutanea include i seguenti TEP: eritema, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulare ed eruzione con prurito.

La dermatite include i seguenti TEP: dermatite e dermatite allergica.

Le complicanze tromboemboliche venose includono i seguenti TEP: embolia, tromboembolia polmonare, trombosi, trombosi venosa profonda, trombosi della vena cava e trombosi venosa.

b I dati di laboratorio riportati sono riportati di seguito nei paragrafi «Tossicità ematologica» e «Altri risultati di laboratorio».

* In base alle segnalazioni durante il periodo post-marketing.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Tossicità ematologica

L’anemia e altre manifestazioni di tossicità ematologica sono state generalmente di grado lieve (grado 1 o 2 secondo CTCAE), tuttavia sono state osservate reazioni di grado 3 o superiore secondo CTCAE. L’effetto avverso più comune di grado ≥ 3 secondo CTCAE negli studi clinici è stata l’anemia. La mediana del tempo al primo evento di anemia è stata di circa 4 settimane (circa 7 settimane per eventi di grado ≥ 3 secondo CTCAE). L’anemia è stata gestita mediante interruzione del trattamento e riduzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»), nonché, se necessario, mediante trasfusione ematica. Negli studi clinici del farmaco in forma di compresse, la frequenza di reazioni avverse sotto forma di anemia è stata del 35,2% (di grado ≥ 3 secondo CTCAE: 14,8%), mentre la frequenza di interruzione del trattamento, riduzione della dose e sospensione del farmaco a causa di anemia è stata rispettivamente del 16,4%, 11,1% e 2,1%. Il 15,6% dei pazienti trattati con olaparib ha richiesto una o più trasfusioni ematiche. È stata dimostrata una relazione dose-dipendente tra la riduzione dell’emoglobina e la dose di olaparib. Negli studi clinici del medicinale Lynparza, la frequenza di variazioni (riduzione) dei parametri rispetto al valore basale di grado ≥ 2 secondo CTCAE è stata: emoglobina – 21%, numero assoluto di neutrofili – 17%, piastrine – 5%, linfociti – 26%, leucociti – 19% (tutti i valori sono approssimativi).

La frequenza di aumento del volume corpuscolare medio degli eritrociti da valori bassi o normali a valori superiori al limite superiore della norma (LSN) è stata di circa il 51%. Dopo l’interruzione del trattamento, i parametri sono tornati alla normalità senza conseguenze cliniche.

All’inizio del trattamento si raccomanda di effettuare un emocromo completo e di ripeterlo mensilmente per i primi 12 mesi e successivamente periodicamente per monitorare eventuali variazioni clinicamente significative di qualsiasi parametro durante il trattamento, che potrebbero richiedere l’interruzione del trattamento o la riduzione della dose e/o un trattamento aggiuntivo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sindrome mielodisplastica / leucemia mieloide acuta

MDS/AML sono reazioni avverse gravi, che si sono verificate raramente negli studi clinici di monoterapia con olaparib somministrato alle dosi terapeutiche per tutte le indicazioni (0,9%). La frequenza di insorgenza è stata dello 0,5%, inclusi gli eventi registrati durante un lungo periodo di follow-up sulla sicurezza (frequenza calcolata sulla base della popolazione totale di 18.576 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di olaparib orale negli studi clinici). Tutti i pazienti avevano fattori di rischio potenziali per lo sviluppo di MDS/AML, poiché avevano precedentemente ricevuto chemioterapia a base di platino. Molti di loro avevano anche ricevuto altri farmaci che agiscono sul DNA e radioterapia. Nella maggior parte dei casi, questi eventi sono stati osservati in portatori di mutazioni germinali nei geni BRCA1 o BRCA2 (gBRCA1/2). La frequenza di MDS/AML è stata simile nei pazienti con gBRCA1m e gBRCA2m (1,6% e 1,2% rispettivamente). Alcuni pazienti avevano anamnesi di neoplasie o displasia del midollo osseo.

Nei pazienti con carcinoma ovarico recidivante sensibile al platino e mutazione del gene BRCA, precedentemente trattati con almeno due linee di chemioterapia a base di platino e con il farmaco in studio fino alla progressione della malattia (studio SOLO2, con somministrazione di olaparib in forma di compresse per ≥ 2 anni nel 45% dei pazienti), dopo 5 anni di follow-up la prevalenza di MDS/AML è stata dell’8% nel gruppo olaparib e del 4% nel gruppo placebo. Nel gruppo olaparib, 9 dei 16 casi di MDS/AML si sono verificati dopo la sospensione di olaparib durante il periodo di follow-up sulla sopravvivenza. L’incidenza di MDS/AML è stata valutata nel contesto di una sopravvivenza globale prolungata nel gruppo olaparib e di un’insorgenza tardiva di MDS/AML. Il rischio di MDS/AML rimane basso nei pazienti che ricevono una terapia di prima linea, quando il trattamento di mantenimento con olaparib è stato somministrato dopo una singola linea di chemioterapia a base di platino per 2 anni (nello studio SOLO1, questo rischio è stato dell’1,5% durante 7 anni di follow-up, e nello studio PAOLA-1 è stato dell’1,1% durante 5 anni di follow-up). Per informazioni sulla riduzione e gestione del rischio, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Complicanze tromboemboliche venose

Negli uomini che hanno ricevuto olaparib in combinazione con abiraterone come terapia di prima linea per il trattamento del CRPC metastatico (studio PROpel), la frequenza di complicanze tromboemboliche venose è stata dell’8% nel gruppo olaparib più abiraterone e del 3,3% nel gruppo placebo più abiraterone. La mediana del tempo all’insorgenza dell’evento in questo studio è stata di 170 giorni (intervallo da 12 a 906 giorni). La maggior parte dei pazienti si è ripresa dall’evento e ha potuto continuare il trattamento con olaparib in combinazione con la terapia medica standard.

I pazienti con gravi malattie cardiovascolari non sono stati inclusi negli studi. I criteri di esclusione per i pazienti con malattie cardiovascolari sono riportati nelle informazioni del farmaco abiraterone (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Altri parametri di laboratorio

Negli studi clinici del medicinale Lynparza, la frequenza di variazioni (aumento) dei livelli ematici di creatinina rispetto al valore basale di grado ≥ 2 secondo CTCAE è stata di circa l’11%. I dati di uno studio in doppio cieco controllato con placebo hanno mostrato che la mediana dell’aumento di questo parametro del 23% rispetto al valore basale non è cambiata significativamente nel tempo. Il parametro è tornato ai livelli basali dopo l’interruzione del trattamento. Non sono state osservate conseguenze cliniche legate a questa variazione. Al momento dell’inizio dello studio, il 90% dei pazienti aveva livelli di creatinina di grado 0 secondo CTCAE e il 10% di grado 1 secondo CTCAE.

Effetti tossici gastrointestinali

La nausea è stata generalmente osservata molto precocemente. Nella maggior parte dei pazienti si è verificata entro il primo mese di trattamento con Lynparza. Il vomito è stato osservato precocemente, con insorgenza entro i primi due mesi di trattamento con Lynparza nella maggior parte dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti si sono verificati o nausea o vomito. Questi effetti sono stati gestiti mediante interruzione del trattamento, riduzione della dose e/o terapia antinausea/antivomitiva. La profilassi del vomito non è necessaria.

Nel trattamento di mantenimento del carcinoma ovarico di prima linea, sono state osservate nausea (77% delle pazienti trattate con olaparib, 38% delle pazienti trattate con placebo), vomito (40% delle pazienti trattate con olaparib, 15% delle pazienti trattate con placebo), diarrea (34% delle pazienti trattate con olaparib, 25% delle pazienti trattate con placebo) e dispepsia (17% delle pazienti trattate con olaparib, 12% delle pazienti trattate con placebo). Gli episodi di nausea hanno portato alla sospensione del farmaco nel 2,3% dei pazienti trattati con olaparib (grado 2 secondo CTCAE) e nello 0,8% dei pazienti trattati con placebo (grado 1 secondo CTCAE). Il vomito e la dispepsia di grado lieve (grado 2 secondo CTCAE) hanno portato alla sospensione del trattamento rispettivamente nell’0,8% e nello 0,4% dei pazienti trattati con olaparib. Nessun paziente trattato con olaparib o placebo ha interrotto il trattamento a causa di diarrea. Nessun paziente trattato con placebo ha interrotto il trattamento a causa di vomito o dispepsia. Gli episodi di nausea hanno portato all’interruzione del trattamento e alla riduzione della dose rispettivamente nel 14% e nel 4% dei pazienti trattati con olaparib. Gli episodi di vomito hanno portato all’interruzione del trattamento nel 10% dei pazienti trattati con olaparib. Nessun paziente trattato con olaparib ha avuto vomito che abbia portato alla riduzione della dose.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi in pazienti pediatrici.

Altre popolazioni di pazienti particolari

I dati sulla sicurezza nei pazienti non appartenenti alla razza caucasica sono limitati.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

48 mesi.

Condizioni di conservazione

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

8 compresse rivestite con film in blister; 7 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

1. AstraZeneca UK Limited.
2. AstraZeneca AB.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

1. Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Regno Unito.
2. Gertunevägen, Södertälje, 152 57, Svezia.