Lynparza

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LYNPARZA (LYNPARZA)

Composición:

Principio activo: olaparib;

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg u 150 mg de olaparib;

Excipientes: copovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, manitol (E 421), estearilfumarato sódico;

Recubrimiento del comprimido de 100 mg: hipromelosa, macrogol 400, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172);

Recubrimiento del comprimido de 150 mg: hipromelosa, macrogol 400, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales:

Comprimidos recubiertos con película de 100 mg: comprimidos de forma ovalada, recubiertos con película, de superficie biconvexa, de color amarillo a amarillo oscuro, con la inscripción «OP 100» grabada en un lado;

Comprimidos recubiertos con película de 150 mg: comprimidos de forma ovalada, recubiertos con película, de superficie biconvexa, de color verde a verde-grisáceo, con la inscripción «OP 150» grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Olaparib. Código ATC L01XK01.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Olaparib es un potente inhibidor de las enzimas humanas poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP-1, PARP-2 y PARP-3), que suprime el crecimiento de ciertas líneas celulares tumorales in vitro y el crecimiento tumoral in vivo, tanto cuando se administra solo como en combinación con agentes quimioterápicos convencionales o nuevos fármacos hormonales (NFH).

Para una reparación eficaz inducida por PARP, tras la modificación de la cromatina, la enzima PARP debe modificarse a sí misma y separarse del ADN para permitir el acceso de las enzimas de la reparación por escisión de bases (base excision repair, BER) al sitio de rotura. Cuando olaparib se une al centro activo de la enzima PARP unida al ADN, impide la disociación de PARP, manteniéndola unida al ADN y bloqueando así la reparación. En células en división, esto provoca el encuentro de la horquilla de replicación con el aducto del complejo PARP-ADN, generando roturas de doble cadena (RDC) del ADN. En células normales, la reparación eficaz de estas RDC del ADN se lleva a cabo mediante la vía de reparación por recombinación homóloga (homologous recombination repair, HRR). En células cancerosas que carecen de componentes funcionales para una reparación eficaz por recombinación homóloga (HRR), como los genes BRCA1 o 2, la reparación de las RDC del ADN no puede ser precisa ni eficiente, lo que conduce a un déficit significativo de recombinación homóloga (homologous recombination deficiency, HRD). En su lugar, se activan vías alternativas de reparación, como la unión clásica no homóloga de extremos (classical non-homologous end joining, NHEJ), que conllevan un mayor riesgo de errores, provocando una inestabilidad genómica de alto grado. Tras varios ciclos de replicación, la inestabilidad genética puede alcanzar niveles críticos, lo que puede conducir a la muerte de las células cancerosas, ya que el ADN de las células tumorales ya está más dañado que el de las células normales. Los procesos en la vía HRR pueden verse alterados por otros mecanismos, aunque las aberraciones y penetrancias que conducen a ello no están completamente caracterizadas. La ausencia de una vía HRR completamente funcional es uno de los factores principales de la sensibilidad del cáncer de ovario, y posiblemente de otros tipos de cáncer, a los agentes del platino.

En modelos in vivo deficientes en BRCA1/2, cuando se administró olaparib tras los agentes del platino, el tumor progresó más lentamente y la supervivencia global fue mayor que con la administración de agentes del platino solos, lo que se correlacionó con el período de tratamiento de mantenimiento con olaparib.

Efecto antitumoral combinado con NFH

Los datos preclínicos en modelos de cáncer de próstata sugieren un efecto antitumoral combinado al administrar simultáneamente inhibidores de PARP y nuevos fármacos hormonales. PARP participa en la potenciación de la señalización de la vía del receptor de andrógenos (androgen receptor, AR), lo que aumenta la supresión del gen diana AR durante la inhibición de las vías de señalización PARP/AR. Otros estudios preclínicos han demostrado que el tratamiento con NFH suprime la transcripción de ciertos genes HRR, induciendo así un déficit de HRR y aumentando la sensibilidad a los inhibidores de PARP mediante mecanismos no genéticos.

Detección de mutaciones en el gen BRCA1/2

Los análisis genéticos deben realizarse por personal experimentado en laboratorios mediante un método validado. En diversos estudios, se analizaron muestras de sangre y/o tumor en laboratorios locales o centrales para detectar mutaciones germinales y/o somáticas en el gen BRCA1/2. En la mayoría de los estudios, el ADN obtenido de muestras tumorales o de sangre fue analizado, siendo el análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA) utilizado con fines exploratorios. Según el método de análisis utilizado y el consenso internacional sobre clasificación de mutaciones, las mutaciones en el gen BRCA1/2 se clasificaron como dañinas/presuntamente dañinas o patogénicas/probablemente patogénicas. Un estado positivo de déficit de recombinación homóloga (HRD) puede determinarse mediante la detección de una mutación en el gen BRCA1/2 clasificada como dañina/presuntamente dañina o patogénica/probablemente patogénica. La detección de estas mutaciones puede combinarse con una evaluación positiva de HRD (ver más abajo) para determinar un estado positivo de HRD.

Detección de inestabilidad genómica

Los cambios genómicos asociados con el déficit de recombinación homóloga, estudiados en PAOLA-1, incluyen la pérdida genómica de heterocigosidad, el desequilibrio alélico telomérico y la transición a gran escala, que constituyen una variable continua con criterios y puntuaciones predefinidos. El puntaje compuesto de inestabilidad genómica (PIG, también denominado evaluación HRD) se determina cuando se combinan estas variables y sus puntuaciones para evaluar el grado de aberraciones genómicas específicas acumuladas en las células tumorales. Una puntuación más baja indica una menor probabilidad de déficit de recombinación homóloga (HRD) en las células tumorales, mientras que una puntuación más alta indica una mayor probabilidad de HRD en las células tumorales en el momento de la toma de la muestra, en relación con el impacto de los agentes dañinos para el ADN. Para determinar un estado positivo de PIG, deben utilizarse umbrales validados.

Un estado positivo de HRD puede definirse mediante el puntaje compuesto de inestabilidad genómica para los cambios genómicos asociados con la alteración de la recombinación homóloga, analizados por personal experimentado en laboratorio mediante una prueba validada.

Eficacia y seguridad clínicas

Terapia de mantenimiento de primera línea en cáncer de ovario avanzado con mutación del gen BRCA

Estudio SOLO1

La seguridad y eficacia del uso de olaparib como terapia de mantenimiento se evaluaron en pacientes con cáncer de ovario seroso o endometrioide de alto grado, recientemente diagnosticado y avanzado (estadios III y IV según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia [International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)]), con mutación en el gen BRCA1/2 (BRCA1/2m), tras completar la quimioterapia de primera línea con agentes del platino, en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de fase III. En este estudio, 391 pacientes fueron aleatorizadas en una proporción 2:1 para recibir el medicamento Lynparza (300 mg [2 comprimidos de 150 mg] dos veces al día) o placebo. Las pacientes fueron estratificadas según su respuesta a la quimioterapia de primera línea con agentes del platino: respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP). El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad principal detectada por métodos de imagen, la aparición de toxicidad inaceptable o durante un máximo de 2 años. Las pacientes que mantenían una respuesta clínica completa (es decir, sin evidencia radiológica de enfermedad) recibieron tratamiento durante un máximo de 2 años. Sin embargo, las pacientes con evidencia residual de enfermedad estable (es decir, sin signos de progresión) podían continuar recibiendo Lynparza más allá de los 2 años.

Las pacientes con mutaciones germinales o somáticas en el gen BRCA1/2 fueron identificadas prospectivamente mediante análisis de sangre en laboratorios locales (n = 208) o centrales (n = 181), o mediante análisis de la muestra tumoral en laboratorio local (n = 2). Según los resultados del análisis de mutaciones germinales en el laboratorio central, mutaciones dañinas o presuntamente dañinas se detectaron en el 95,3 % (365/383) y el 4,7 % (18/383) de las pacientes, respectivamente. Grandes reorganizaciones del gen BRCA1/2 se detectaron en el 5,5 % (21/383) de las pacientes aleatorizadas. El estado de gBRCAm de las pacientes incluidas, determinado en laboratorio local, fue confirmado retrospectivamente en el laboratorio central. Los análisis retrospectivos de las muestras tumorales se realizaron en el laboratorio central. Se obtuvieron resultados exitosos en 341 pacientes, el 95 % de las cuales tenían la mutación requerida (conocida [n = 47] o probablemente patogénica [n = 277]), y en 2 pacientes con gBRCAwt se confirmó únicamente sBRCAm. En el estudio SOLO1, 389 pacientes tenían mutación germinal BRCA1/2m y 2 tenían mutación somática BRCA1/2m.

Las características demográficas y basales de los grupos tratados con olaparib y placebo fueron en general comparables. La mediana de edad en ambos grupos fue de 53 años. El cáncer de ovario fue el tumor primario en el 85 % de las pacientes. El tipo histológico más común fue el seroso (96 %). El cáncer endometrioide se registró en el 2 % de las pacientes. La mayoría de las pacientes tenían estado funcional 0 según la escala del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) (78 %). No hay datos sobre pacientes con estado funcional 2-4. El 63 % de las pacientes se sometieron a citoreducción primaria, y en el 75 % de ellas no se observaron restos macroscópicos de enfermedad. La citoreducción intervalo se realizó en el 35 % de las pacientes, en el 82 % de las cuales no se observaron restos macroscópicos. A siete pacientes con estadio IV no se les realizó cirugía citoreductora. Todas las pacientes recibieron terapia de primera línea con agentes del platino. Al momento del ingreso al estudio, el 73 % y el 77 % de las pacientes en los grupos de olaparib y placebo, respectivamente, no tenían evidencia de enfermedad (es decir, RC), definida por ausencia de signos radiológicos de enfermedad y niveles normales del antígeno canceroso 125 (CA-125). La RP, definida como presencia de lesiones medibles o no medibles al inicio del estudio o aumento de CA-125, se registró en el 27 % y el 23 % de las pacientes en los grupos de olaparib y placebo, respectivamente. El 93 % (93 %) de las pacientes fueron aleatorizadas no más de 8 semanas después de la última administración de quimioterapia con agentes del platino. Las pacientes que recibieron bevacizumab fueron excluidas del estudio, por lo que no hay datos sobre la seguridad y eficacia de olaparib en pacientes previamente tratadas con bevacizumab. Los datos en pacientes con mutación somática del gen BRCA son muy limitados.

El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión, evaluada por el investigador mediante los Criterios Modificados de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST, versión 1.1), o hasta la muerte. Los puntos finales secundarios para evaluar la eficacia incluyeron el tiempo hasta la segunda progresión o muerte (SLP2), la supervivencia global (SG), el tiempo hasta la interrupción del tratamiento o muerte (time to discontinuation or death, TDT), el tiempo hasta la primera terapia antitumoral subsiguiente o muerte (time to first subsequent therapy or death, TFST) y la calidad de vida relacionada con la salud (health-related quality of life, HRQoL). La evaluación tumoral mediante métodos de imagen se realizó al inicio del estudio (línea base), cada 12 semanas durante 3 años y luego cada 24 semanas desde la fecha de aleatorización hasta la progresión objetiva de la enfermedad.

El estudio mostró una mejora clínicamente relevante y estadísticamente significativa en el parámetro SLP con olaparib en comparación con placebo según la evaluación del investigador. El resultado de SLP fue verificado mediante una evaluación radiológica cegada realizada por un laboratorio central independiente (blinded independent central review, BICR). Un análisis descriptivo realizado siete años después de la aleatorización del último paciente mostró ventajas clínicamente significativas en el parámetro de supervivencia global (SG), que cuantitativamente favoreció al grupo de olaparib. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Resultados de eficacia en pacientes con cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado y mutación del gen BRCA1/2 en el estudio SOLO1

	Olaparib, 300 mg, dos veces al día	Placebo
PFS (madurez de datos 51 %)a
Número de eventos: número total de pacientes (%)	102:260 (39)	96:131 (73)
Tiempo mediano (meses)	N. d.	13,8
HR (IC 95 %)b	0,30 (0,23–0,41)
Valor p (para prueba bilateral)	p < 0,0001
PFS2 (madurez de datos 31 %)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	69:260 (27)	52:131 (40)
Tiempo mediano (meses)	N. d.	41,9
HR (IC 95 %) c	0,50 (0,35–0,72)
Valor p (para prueba bilateral)	p = 0,0002
SG (madurez de datos 38 %)d
Número de eventos: número total de pacientes (%)	84:260 (32)	65:131 (50)
Tiempo mediano (meses)	N. d.	75,2
HR (IC 95 %)b	0,55 (0,40–0,76)
TFST (madurez de datos 60 %)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	135:260 (52)	98:131 (75)
Tiempo mediano (meses)	64,0	15,1
HR (IC 95 %)c	0,37 (0,28–0,48)

N.D. – no alcanzado; IC – intervalo de confianza; SLP – supervivencia libre de progresión;

SLP2 – tiempo hasta la segunda progresión o la muerte; SG – supervivencia global; TFST – tiempo desde la aleatorización hasta la primera terapia antineoplásica subsiguiente o la muerte.

a Según estimaciones mediante el método de Kaplan-Meier, las proporciones de pacientes sin progresión de la enfermedad a los 24 y 36 meses fueron del 74 % y 60 % en el grupo que recibió olaparib, y del 35 % y 27 % en el grupo que recibió placebo. La mediana del tiempo de seguimiento posterior fue de 41 meses en ambos grupos.

b Si el valor es < 1, olaparib es más eficaz. El análisis se realizó mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, que incluyó la respuesta a la quimioterapia previa con agentes a base de platino (RC o EC) como covariable.

c De las 97 pacientes del grupo que recibió placebo y que recibieron tratamiento subsiguiente, 58 (60 %) recibieron un inhibidor de PARP.

d Según estimaciones mediante el método de Kaplan-Meier, la proporción de pacientes vivas a los 84 meses fue del 67 % en el grupo de olaparib y del 47 % en el grupo de placebo.

La evaluación de las características de la enfermedad al momento del ingreso de las pacientes en el estudio arrojó resultados coherentes entre los subgrupos. En pacientes con RC definida por el investigador, la HR fue de 0,34 (IC del 95 %: 0,24–0,47). La mediana de SLP no se alcanzó en el grupo que recibió olaparib, mientras que fue de 15,3 meses en el grupo que recibió placebo. A los 24 y 36 meses, la RC se mantuvo en el 68 % y 45 % de las pacientes del grupo que recibió olaparib, y en el 34 % y 22 % del grupo que recibió placebo. En pacientes con EC al momento del ingreso al estudio, se alcanzó una SLP con HR de 0,31 (IC del 95 %: 0,18–0,52; la mediana de SLP fue de 30,9 meses en el grupo que recibió olaparib y de 8,4 meses en el grupo que recibió placebo). En pacientes con EC al momento del ingreso al estudio, se alcanzó RC (en el 15 % del grupo que recibió olaparib y en el 4 % del grupo que recibió placebo a los 24 meses; la RC se mantuvo durante 36 meses) o se mantuvo EC/estabilización de la enfermedad (en el 43 % del grupo que recibió olaparib y en el 15 % del grupo que recibió placebo a los 24 meses; en el 17 % del grupo que recibió olaparib y en el 15 % del grupo que recibió placebo a los 36 meses). Las proporciones de pacientes en las que la enfermedad progresó en no más de 6 meses tras la última quimioterapia con agentes a base de platino fueron del 3,5 % en el grupo que recibió olaparib y del 8,4 % en el grupo que recibió placebo.

Tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario sensible a los agentes a base de platino en recurrencia

Estudio SOLO2

La seguridad y eficacia de olaparib como tratamiento de mantenimiento se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase III, en pacientes con cáncer de ovario, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario en recidiva sensible a los agentes a base de platino, con mutación germinal del gen BRCA1/2. En el estudio se comparó la eficacia del tratamiento de mantenimiento con el medicamento Lynparza (300 mg [2 comprimidos de 150 mg] dos veces al día), administrado hasta la progresión, frente al placebo, en 295 pacientes con cáncer de ovario seroso o endometrioide de alto grado y sensible a los agentes a base de platino (asignadas aleatoriamente en una proporción de 2:1; 196 pacientes recibieron olaparib y 99 recibieron placebo), que habían alcanzado respuesta (RC o EC) tras completar la quimioterapia con agentes a base de platino.

Se incluyeron pacientes que habían recibido dos o más líneas de tratamiento con agentes a base de platino y que habían experimentado recidiva > 6 meses tras la finalización de la penúltima quimioterapia con agentes a base de platino. Las pacientes no debían haber recibido previamente tratamiento con olaparib ni con otros inhibidores de PARP. Podían haber recibido bevacizumab previamente, pero no inmediatamente antes de la aleatorización.

Todas las pacientes tenían mutación germinal del gen BRCA1/2 al inicio del estudio. Las pacientes con mutaciones del gen BRCA1/2 se identificaron mediante análisis de sangre en un laboratorio local o central por parte de la compañía Myriad, o mediante análisis de la muestra tumoral en un laboratorio local. Grandes reorganizaciones del gen BRCA1/2 se detectaron en el 4,7 % (14/295) de las pacientes aleatorizadas.

Las características demográficas y basales fueron generalmente comparables entre los grupos que recibieron olaparib y placebo. La mediana de edad en ambos grupos fue de 56 años. El cáncer de ovario fue el tumor primario en > 80 % de las pacientes. El tipo histológico más frecuente fue el cáncer seroso (> 90 %). El cáncer endometrioide se registró en el 6 % de las pacientes. En el grupo que recibió olaparib, el 55 % de las pacientes habían recibido previamente solo 2 líneas de quimioterapia, y el 45 % habían recibido 3 o más líneas. En el grupo que recibió placebo, el 61 % habían recibido previamente solo 2 líneas de quimioterapia, y el 39 % habían recibido 3 o más líneas. La mayoría de las pacientes tenían estado funcional 0 según la escala del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) (81 %). No hay datos sobre pacientes con estado funcional 2–4. Los intervalos entre administraciones de agentes a base de platino fueron > 12 meses en el 60 % y de > 6–12 meses en el 40 % de las pacientes. La respuesta a la quimioterapia previa con agentes a base de platino fue completa en el 47 % y parcial en el 53 % de las pacientes. En los grupos que recibieron olaparib y placebo, previamente habían recibido bevacizumab el 17 % y el 20 % de las pacientes, respectivamente.

El punto final primario fue la SLP, evaluada por el investigador mediante los criterios RECIST versión 1.1. Los puntos finales secundarios para evaluar la eficacia incluyeron SLP2, SG, TDT, TFST, TSST y calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL).

El estudio alcanzó su objetivo primario: se demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP evaluada por el investigador en las pacientes que recibieron olaparib en comparación con las que recibieron placebo, con una razón de riesgos (HR) de 0,30 (IC del 95 %: 0,22–0,41; p < 0,0001; mediana de 19,1 meses en el grupo que recibió olaparib y 5,5 meses en el grupo que recibió placebo). La evaluación de la SLP por el investigador se verificó mediante una evaluación radiológica ciega realizada por un laboratorio central independiente (HR 0,25; IC del 95 %: 0,18–0,35; p < 0,0001; mediana de 30,2 meses en el grupo que recibió olaparib y 5,5 meses en el grupo que recibió placebo). A los 2 años, el 43 % de las pacientes que recibieron olaparib no tuvieron progresión, frente al 15 % de las que recibieron placebo.

Los resultados resumidos de la evaluación objetiva del punto final primario en pacientes con cáncer de ovario en recidiva sensible a los agentes a base de platino y con mutación germinal del gen BRCA1/2 en el estudio SOLO2 se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Resultados resumidos de la evaluación objetiva del punto final primario en pacientes con cáncer de ovario en recidiva sensible a los agentes a base de platino y con mutación germinal del gen BRCA1/2 en el estudio SOLO2

	Olaparib, comprimidos 300 mg, dos veces al día	Placebo
SRP (madurez de datos 63 %)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	107:196 (55)	80:99 (81)
Mediana del tiempo (meses) (IC 95 %)	19,1 (16,3–25,7)	5,5 (5,2–5,8)
HR (IC 95 %)a	0,30 (0,22–0,41)
Valor p (para prueba bilateral)	p < 0,0001

a RP – razón de riesgos. Si el valor es < 1, olaparib es más eficaz. El análisis se realizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox que incluyó como covariables la respuesta a la quimioterapia previa con agentes a base de platino (RC o CR) y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (entre > 6 y 12 meses y > 12 meses) durante la penúltima quimioterapia con agentes a base de platino.

VLP – supervivencia libre de progresión; IC – intervalo de confianza.

En el análisis final de supervivencia global (madurez de datos del 61 %), la razón de riesgos (RR) fue de 0,74 (IC del 95 %: 0,54–1,00; p = 0,0537); la mediana de SG (supervivencia global) fue de 51,7 meses con olaparib frente a 38,8 meses con placebo; es decir, no se alcanzó una mejora estadísticamente significativa en SG. Los resultados de la evaluación de los criterios de valoración secundarios TFST y VLP2 mostraron mejorías sostenidas y estadísticamente significativas con olaparib en comparación con placebo. Los resultados para SG, TFST y VLP2 se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

Resultados resumidos de la evaluación objetiva según los principales criterios de valoración secundarios en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a los agentes de platino y mutación de tipo nulo en el gen BRCA1/2 en el estudio SOLO2

	Olaparib, comprimidos de 300 mg, dos veces al día	Placebo
SR (madurez de datos 61 %)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	116:196 (59)	65:99 (66)
Tiempo mediano (IC del 95 %), meses	51,7 (41,5; 59,1)	38,8 (31,4; 48,6)
HR (IC del 95 %)a	0,74 (0,54–1,00)
Valor de p (para prueba bilateral)	P = 0,0537
TFST (madurez de datos 71 %)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	139:196 (71)	86:99 (87)
Tiempo mediano (meses) (IC del 95 %)	27,4 (22,6–31,1)	7,2 (6,3–8,5)
HR (IC del 95 %)a	0,37 (0,28–0,48)
Valor de p* (para prueba bilateral)	p < 0,0001
PFS2 (madurez de datos 40 %)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	70:196 (36)	49:99 (50)
Tiempo mediano (meses) (IC del 95 %)	N. d. (24,1 – n. d.)	18,4 (15,4–22,8)
HR (IC del 95 %)a	0,50 (0,34–0,72)
Valor de p (para prueba bilateral)	p = 0,0002

* Sin ajuste por pluralidad.

N.D. – no alcanzado; IC – intervalo de confianza; PFS2 – tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión o muerte; TFST – tiempo desde la aleatorización hasta el inicio del primer tratamiento subsiguiente o muerte.

aHR – riesgo relativo. Si el valor es < 1, olaparib es más eficaz. El análisis se realizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox que incluyó como covariables la respuesta a la quimioterapia previa con fármacos de platino (respuesta completa o parcial) y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (entre > 6 y 12 meses, y > 12 meses) tras la penúltima quimioterapia con agentes de platino.

Entre las pacientes incluidas en el estudio con enfermedad medible (lesiones diana en el momento del inicio del estudio), la respuesta objetiva se alcanzó en el 41 % de las pacientes en el grupo que recibió el medicamento Lynparza y en el 17 % de las pacientes en el grupo que recibió placebo. Entre las pacientes que recibieron tratamiento con Lynparza y que fueron incluidas en el estudio con evidencia de enfermedad (lesiones diana o no diana en el momento del inicio del estudio), una respuesta completa se logró en el 15,0 %, mientras que entre las pacientes que recibieron placebo, la respuesta completa fue del 9,1 %.

Durante el análisis del PFS, la mediana de duración del tratamiento fue de 19,4 meses en el grupo que recibió olaparib y de 5,6 meses en el grupo que recibió placebo. La mayoría de las pacientes continuaron tomando olaparib a la dosis inicial (300 mg dos veces al día). Las tasas de interrupción del tratamiento, reducción de dosis y retirada del fármaco debido a eventos adversos fueron del 45,1 %, 25,1 % y 10,8 %, respectivamente. La mayoría de las interrupciones ocurrieron durante los primeros 3 meses y las reducciones de dosis durante los primeros 3–6 meses de tratamiento. Las reacciones adversas que más frecuentemente condujeron a la interrupción del tratamiento o a la reducción de dosis fueron anemia, náuseas y vómitos.

Los resultados autoinformados por las pacientes se evaluaron mediante cambios respecto al valor basal en el índice de resultados del cuestionario de evaluación funcional de la terapia antineoplásica en cáncer de ovario. No se encontraron diferencias entre las pacientes que recibieron olaparib y las que recibieron placebo.

Estudio 19 (D0810C00019)

En un gran estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase II (Estudio 19), se evaluó la seguridad y eficacia de olaparib como tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a los fármacos de platino, incluyendo cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario, tras recibir dos o más ciclos de quimioterapia con fármacos de platino. El estudio comparó la eficacia del tratamiento de mantenimiento con el medicamento Lynparza, administrado hasta la progresión de la enfermedad, frente a placebo en 265 pacientes (136 recibieron olaparib y 129 recibieron placebo) con cáncer de ovario seroso de alto grado sensible a los fármacos de platino, en quienes se había alcanzado una respuesta (RC o RP) tras completar la quimioterapia con fármacos de platino. El punto final primario fue el PFS, evaluado por el investigador mediante los criterios RECIST versión 1.0. Los puntos finales secundarios para evaluar la eficacia incluyeron la Sobrevida Global (SG), la tasa de control de la enfermedad (TCE), definida como RP/RC confirmadas + EE (enfermedad estable), la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) y los síntomas relacionados con la enfermedad. Además, se evaluaron de forma exploratoria el TFST y el TSST.

Se incluyeron pacientes con recidiva ocurrida más de 6 meses después de completar la penúltima quimioterapia con fármacos de platino. No se requirió confirmación de la mutación del gen BRCA1/2 para la inclusión en el estudio (el estado de mutación de BRCA en algunas pacientes se determinó retrospectivamente). Las pacientes no debían haber recibido previamente tratamiento con olaparib ni con otros inhibidores de PARP. Las pacientes podían haber recibido bevacizumab previamente, pero no inmediatamente antes de la aleatorización. Tras la progresión de la enfermedad durante el tratamiento con olaparib, no se permitió la reintroducción de olaparib.

Las pacientes con mutaciones del gen BRCA1/2 se identificaron mediante análisis de mutaciones germinales en sangre en un laboratorio local o central por la compañía Myriad, o mediante análisis de la muestra tumoral por la compañía Foundation Medicine. Grandes reorganizaciones del gen BRCA1/2 se detectaron en el 7,4 % (10/136) de las pacientes aleatorizadas.

Las características demográficas y basales en los grupos que recibieron olaparib y placebo fueron en general comparables. La mediana de edad en ambos grupos fue de 59 años. El cáncer de ovario fue el tumor primario en el 86 % de las pacientes. En el grupo que recibió olaparib, el 44 % de las pacientes había recibido previamente solo 2 líneas de tratamiento, y el 56 % había recibido 3 o más líneas de tratamiento. En el grupo que recibió placebo, el 49 % de las pacientes había recibido previamente solo 2 líneas de quimioterapia, y el 51 % había recibido 3 o más líneas. La mayoría de las pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 (77 %). No hay datos sobre pacientes con estado funcional ECOG de 2–4. Los intervalos entre las administraciones de fármacos de platino fueron > 12 meses en el 60 % y entre > 6 y 12 meses en el 40 % de las pacientes. La respuesta a la quimioterapia previa con fármacos de platino fue completa en el 45 % y parcial en el 55 % de las pacientes. En los grupos que recibieron olaparib y placebo, el 6 % y el 5 % de las pacientes, respectivamente, habían recibido previamente bevacizumab.

El estudio alcanzó su objetivo primario: en la población general, se observó una mejora estadísticamente significativa en el PFS en las pacientes que recibieron olaparib en comparación con las que recibieron placebo, con una razón de riesgos (HR) de 0,35 (IC del 95 %: 0,25–0,49; p < 0,00001; mediana de 8,4 meses en el grupo que recibió olaparib y 4,8 meses en el grupo que recibió placebo). Según la evaluación final de la SG (fecha de cierre de base de datos: 9 de mayo de 2016), con madurez de datos del 79 %, la razón de riesgos entre los grupos que recibieron olaparib y placebo fue de 0,73 (IC del 95 %: 0,55–0,95; p = 0,02138 [no cumplió el nivel de significancia predefinido < 0,0095]; mediana de 29,8 meses en el grupo que recibió olaparib y 27,8 meses en el grupo que recibió placebo). Un 23,5 % (n = 32/136) de las pacientes en el grupo que recibió olaparib y un 3,9 % (n = 5/128) en el grupo placebo recibieron tratamiento durante ≥ 2 años. A pesar del número limitado de pacientes, un 13,2 % (n = 18/136) en el grupo olaparib y un 0,8 % (n = 1/128) en el grupo placebo recibieron tratamiento durante ≥ 5 años.

Tras un análisis previamente planificado por subgrupos, se determinó que las pacientes con cáncer de ovario y mutación del gen BRCA1/2 (n = 136; 51,3 %, incluyendo 20 pacientes con mutación somática BRCA1/2 en el tumor) constituían el subgrupo que obtuvo mayor beneficio clínico del tratamiento de mantenimiento con monoterapia olaparib. Un mejor efecto, aunque menor, también se observó en pacientes con gen BRCA1/2 de tipo silvestre o variantes de significado incierto (BRCA1/2wt /VUS). No se estableció una estrategia para múltiples evaluaciones en subgrupos.

Los resultados resumidos de la evaluación objetiva según el punto final primario en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a los fármacos de platino con mutación del gen BRCA1/2 y variante BRCA1/2wt /VUS en el Estudio 19 se presentan en la Tabla 4. Los resultados obtenidos en todas las pacientes en el Estudio 19 se incluyen en la Tabla 4.

Tabla 4

Resultados resumidos de la evaluación objetiva según el punto final primario en todas las pacientes y en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a los fármacos de platino con mutación del gen BRCA1/2 y variante BRCA1/2wt/VUS en el Estudio 19

	Todas las pacientes		Con mutación del gen BRCA1/2		Con variante BRCA1/2wt/VUS
	Olaparib	Placebo	Olaparib	Placebo	Olaparib	Placebo
PFS (fecha de cierre de base de datos 30 de junio de 2010)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	60:136 (44)	94:129 (73)	26:74 (35)	46:62 (74)	32:57 (56)	44:61 (72)
Mediana de tiempo (meses) (95 % IC)	8,4 (7,4–11,5)	4,8 (4,0–5,5)	11,2 (8,3–n.d.)	4,3 (3,0–5,4)	7,4 (5,5–10,3)	5,5 (3,7–5,6)
HR (95 % IC)b	0,35 (0,25–0,49)		0,18 (0,10–0,31)		0,54 (0,34–0,85)
Valor p (para prueba bilateral)	p < 0,00001		p < 0,00001		p = 0,00745

VSLP – supervivencia sin progresión; IC – intervalo de confianza; n.d. – no alcanzado.

a Todas las pacientes pertenecen a los siguientes subgrupos: subgrupo con mutación del gen BRCA1/2, subgrupo con variante BRCA1/2wt/VUS y subgrupo con estado de mutación del gen BRCA1/2 desconocido (11 pacientes con estado de mutación desconocido no incluidas en la tabla como subgrupo independiente).

b HR – razón de riesgos. Si el valor es < 1, olaparib es más eficaz. El análisis se realizó mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox con factores como tratamiento, etnia, sensibilidad a fármacos de platino y respuesta al último tratamiento con fármacos de platino.

Los resultados resumidos de la evaluación objetiva según los principales puntos finales secundarios en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a fármacos de platino con mutación del gen BRCA1/2 y variante BRCA1/2wt/VUS en el Study 19 se muestran en la Tabla 5. Los resultados obtenidos en todas las pacientes del Study 19 se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5

Resultados resumidos de la evaluación objetiva según los principales puntos finales secundarios en todas las pacientes y en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a fármacos de platino con mutación del gen BRCA1/2 y variante BRCA1/2 wt/VUS en el Study 19

	Todas las pacientes		Con mutación del gen BRCA1/2		Con variante BRCA1/2wt/ VUS
	Olaparib	Placebo	Olaparib	Placebo	Olaparib	Placebo
SR (fecha de cierre de la base de datos: 9 de mayo de 2016)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	98:136 (72)	112:129 (87)	49:74 (66)	50:62 (81)c	45:57 (79)	57:61 (93)
Mediana del tiempo (meses) (IC del 95 %)	29,8 (26,9–35,7)	27,8 (24,9–33,7)	34,9 (29,2–54,6)	30,2 (23,1–40,7)	24,5 (19,8–35,0)	26,6 (23,1–32,5)
HR (IC del 95 %)b	0,73 (0,55–0,95)		0,62 (0,42–0,93)		0,84 (0,57–1,25)
Valor p* (para prueba bilateral)	p = 0,02138		p = 0,02140		p = 0,39749
TFST (fecha de cierre de la base de datos: 9 de mayo de 2016)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	106:136 (78)	124:128 (97)	55:74 (74)	59:62 (95)	47:57 (83)	60:61 (98)
Mediana del tiempo (meses) (IC del 95 %)	13,3 (11,3–15,7)	6,7 (5,7–8,2)	15,6 (11,9–28,2)	6,2 (5,3–9,2)	12,9 (7,8–15,3)	6,9 (5,7–9,3)
HR (IC del 95 %)b	0,39 (0,30–0,52)		0,33 (0,22–0,49)		0,45 (0,30–0,66)
Valor p* (para prueba bilateral)	p < 0,00001		p < 0,00001		p = 0,00006

SG – supervivencia general; IC – intervalo de confianza; TFST – tiempo desde la aleatorización hasta el inicio del primer tratamiento subsiguiente o la muerte.

* No se establecieron estrategias para evaluaciones múltiples en subgrupos ni para el análisis del TFST en todas las pacientes.

a Todas las pacientes pertenecen a los siguientes subgrupos: subgrupo con mutación del gen BRCA1/2, subgrupo con variante BRCA1/2wt/VUS y subgrupo con estado de mutación del gen BRCA1/2 desconocido (11 pacientes con estado de mutación desconocido no se incluyeron en la tabla como subgrupo independiente).

b HR – riesgo relativo. Si el valor es < 1, olaparib es más eficaz. El análisis se realizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox con los factores terapia, origen étnico, sensibilidad a los fármacos de platino y respuesta al último tratamiento con fármacos de platino.

c Aproximadamente una cuarta parte de las pacientes que recibieron placebo en el subgrupo con mutación del gen BRCA (14/62; 22,6 %) recibieron posteriormente un inhibidor de PARP.

Durante el análisis de la PFS, la mediana de duración del tratamiento fue de 8 meses en el grupo que recibió olaparib y de 4 meses en el grupo placebo. La mayoría de las pacientes continuaron tomando olaparib a la dosis inicial. La frecuencia de interrupción del tratamiento, reducción de la dosis y retirada del medicamento debido a un evento adverso fue del 34,6 %, 25,7 % y 5,9 %, respectivamente. La mayoría de las interrupciones y reducciones de dosis ocurrieron durante los primeros 3 meses de tratamiento. Las reacciones adversas que más frecuentemente llevaron a la interrupción del tratamiento o a la reducción de la dosis fueron náuseas, anemia, vómitos, neutropenia y fatiga. La frecuencia de reacciones adversas en forma de anemia fue del 22,8 % (grado ≥ 3 según CTCAE, 7,4 %).

Los resultados comunicados por las pacientes se evaluaron en cuanto a la frecuencia de mejorías y empeoramientos en el índice de resultados del estudio y la puntuación total del cuestionario sobre cáncer de ovario del Functional Assessment of Cancer Therapy. No se observaron diferencias en los resultados evaluados entre las pacientes que usaron olaparib y aquellas que recibieron placebo.

Estudio OPINION

En el estudio OPINION, un ensayo no comparativo, multicéntrico de fase IIIb, se evaluó el uso de olaparib como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario, trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario recidivante sensible a los fármacos de platino, después de 2 o más líneas de quimioterapia con fármacos de platino, que no tenían una mutación germinal perjudicial o probablemente perjudicial del gen BRCA. Se incluyeron pacientes que mostraron respuesta al tratamiento (respuesta parcial o completa) tras finalizar la quimioterapia con fármacos de platino. En total, se incluyeron 279 pacientes en este estudio, que recibieron tratamiento con olaparib hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Según las pruebas realizadas en un laboratorio central, en el 90,7 % no se confirmó el estado de mutación germinal del gen BRCA, y en el 9,7 % se detectaron mutaciones somáticas del gen BRCA.

El punto final primario fue la PFS evaluada por el investigador según los criterios RECIST modificados versión 1.1. Los puntos finales secundarios incluyeron la SG.

Oláparib demostró actividad clínica cuando se utilizó como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario recidivante sensible a los fármacos de platino sin mutaciones germinales del gen BRCA. En el momento del análisis final de la SG (fecha de cierre de la base de datos: 17 de septiembre de 2021), la madurez de los datos para el parámetro de SG fue del 52,3 %.

Los resultados resumidos del estudio OPINION respecto al punto final primario PFS y al punto final secundario SG en pacientes con cáncer de ovario recidivante sensible a los fármacos de platino sin mutación germinal del gen BRCA se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6

Datos resumidos de los resultados objetivos clave del estudio OPINION en pacientes con cáncer de ovario recidivante sensible a los fármacos de platino sin mutación germinal del gen BRCA

	Olaparib, comprimidos de 300 mg, 2 veces al día
SSP (madurez de datos 75 %) (fecha de cierre de base de datos 2 de octubre de 2020)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	210: 279 (75,3)
Mediana de SSP (IC 95 %), mesesa	9,2 (7,6; 10,9)
SR (madurez de datos 52,3 %) (fecha de cierre de base de datos 17 de septiembre de 2021)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	146: 279 (52,3)
Mediana de SR (IC 95 %), mesesa	32,7 (29,5–35,3)

a Calculado utilizando el método de Kaplan-Meier.

Los intervalos de confianza para la mediana de SLP se obtuvieron según el método de Brookmeyer-Crowley.

2 v/d: dos veces al día; SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global; IC: intervalo de confianza.

Tratamiento de mantenimiento de primera línea en cáncer de ovario avanzado con HRD positivo

Estudio PAOLA-1

PAOLA-1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico de Fase III, que comparó la eficacia y seguridad del uso del medicamento Lynparza (300 mg [2 tabletas de 150 mg] dos veces al día) en combinación con bevacizumab (15 mg/kg de peso corporal, administrado una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa) frente a placebo + bevacizumab, como tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio o peritoneal primario de alto grado, en estadio avanzado (estadios III y IV según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia [FIGO]), tras la quimioterapia de primera línea con agentes a base de platino y bevacizumab. El tratamiento con bevacizumab continuó durante un total de hasta 15 meses / 22 ciclos, incluyendo el período en que se administró junto con la quimioterapia y como tratamiento de mantenimiento.

En el estudio se aleatorizaron 806 pacientes (aleatorización en relación 2:1: 537 - olaparib/bevacizumab; 269 - placebo/bevacizumab), que no presentaban enfermedad residual tras la resección quirúrgica completa o que mostraban respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) al tratamiento tras finalizar la quimioterapia de primera línea con agentes a base de platino y bevacizumab. Los pacientes completaron un mínimo de 4 y un máximo de 9 ciclos de tratamiento, siendo la mayoría (63 %) los que recibieron 6 ciclos de quimioterapia con agentes a base de platino o taxanos, incluyendo al menos 2 ciclos de bevacizumab en combinación con los últimos 3 ciclos de quimioterapia. La media de ciclos de bevacizumab previos a la aleatorización fue de 5.

Los pacientes fueron estratificados según la respuesta al tratamiento de primera línea (momento y resultado de la cirugía citorreductora y respuesta a la quimioterapia con agentes a base de platino) y el estado de mutación tBRCA, determinado mediante análisis prospectivo en laboratorio local. Los pacientes continuaron recibiendo bevacizumab como tratamiento de mantenimiento e iniciaron el tratamiento con el medicamento Lynparza al menos 3 semanas y como máximo 9 semanas después de la última dosis de quimioterapia. El tratamiento con Lynparza continuó hasta la progresión de la enfermedad principal, aparición de toxicidad inaceptable o durante un máximo de 2 años. Las pacientes que, según el criterio del médico tratante, podrían obtener beneficio adicional con el tratamiento continuado, podían seguir recibiendo tratamiento más allá de los 2 años.

Las características demográficas y basales fueron generalmente comparables entre ambos grupos de tratamiento: en la población total tratada (ITT), así como en los subgrupos definidos por biomarcadores según estado de mutación tBRCA (determinado prospectiva y retrospectivamente), índice de genómica de inestabilidad (PGN) y estado HRD (definidos en este estudio mediante una combinación de dos biomarcadores). La mediana de edad de las pacientes en ambos grupos fue de 61 años. La mayoría de las pacientes en ambos grupos presentaban un estado funcional ECOG 0 (70 %). El cáncer de ovario fue el tumor primario en el 86 % de las pacientes. El tipo histológico más común fue el seroso (96 %). El cáncer endometrioide se observó en el 2 % de las pacientes. La mayoría de las pacientes (63 %) tenían cáncer en estadio IIIC según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO). Todas las pacientes recibieron tratamiento de primera línea con agentes a base de platino y bevacizumab. No hubo restricciones respecto al resultado de la cirugía: en el 63 % de las pacientes se realizó una citorreducción primaria o intermedia completa, mientras que en el 37 % el examen macroscópico mostró enfermedad residual. En el 30 % de las pacientes de ambos grupos se detectó una mutación tBRCA durante el cribado. Las características demográficas y basales en los subgrupos definidos por biomarcadores fueron comparables con las de la población ITT. En el subgrupo con cáncer HRD-positivo, el 65 % de las pacientes tuvieron una citorreducción completa, mientras que en el 35 % se observó enfermedad residual al examen macroscópico. En la población total incluida en el estudio, en el momento del cribado, el 30 % de las pacientes en ambos grupos presentaban mutaciones tBRCA (mutaciones perjudiciales/patógenas) detectadas mediante análisis en laboratorio local, mientras que en el 4 % el estado de mutación tBRCA era desconocido. Se realizó un análisis retrospectivo de las muestras clínicas disponibles en el 97 % de los pacientes para confirmar el estado de mutación tBRCA y evaluar el índice de inestabilidad genómica, como se describió anteriormente. En el 29 % de los pacientes sin mutación tBRCA (19 % de la población total) se observó un PGN positivo, definido previamente en este estudio como un índice combinado ≥ 42. Al combinar el estado de mutación tBRCA y un PGN positivo, los pacientes con tumores HRD-positivo, HRD-negativo y HRD-desconocido representaron el 48 %, 34 % y 18 % de la población total, respectivamente.

El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión, evaluada por el investigador mediante los Criterios Modificados de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST, versión 1.1), o hasta la muerte. Los puntos finales secundarios para evaluar la eficacia incluyeron el tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión o muerte (SLP2), la supervivencia global (SG), el tiempo desde la aleatorización hasta la interrupción del tratamiento o muerte (TDT), el tiempo desde la aleatorización hasta la primera terapia antitumoral subsiguiente o muerte (TFST) y la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL). La evaluación tumoral mediante los criterios RECIST 1.1 se realizó al inicio del estudio (línea basal), cada 24 semanas (TC/RM a las 12 semanas si hubo progresión clínica o elevación del marcador CA-125), durante 42 meses o hasta la progresión objetiva de la enfermedad detectada por métodos radiológicos.

El estudio alcanzó su objetivo primario en la población ITT, demostrando una mejora estadísticamente significativa en la SLP evaluada por el investigador con olaparib/bevacizumab en comparación con placebo/bevacizumab (HR 0,59; IC 95 % 0,49–0,72; valor p < 0,0001; mediana de 22,1 meses para olaparib/bevacizumab frente a 16,6 meses para placebo/bevacizumab). Los resultados fueron coherentes con el análisis de SLP evaluado por BICR. Sin embargo, los pacientes definidos como «positivos» según biomarcadores (estado tBRCA m, PGN, HRD-positivo, definidos como tBRCA m y/o PGN-positivo) obtuvieron el mayor beneficio del tratamiento.

El análisis final de SLP2 (fecha de cierre de base de datos: 22 de marzo de 2020; 53 % de madurez) en la población total fue estadísticamente significativo (HR 0,78; IC 95 % 0,64–0,95; p = 0,0125), con una mediana de 36,5 meses para olaparib/bevacizumab frente a 32,6 meses para placebo/bevacizumab.

En el momento del análisis final de SG (fecha de cierre de base de datos: 22 de marzo de 2022), se observó una mejora numérica en los índices de SG en pacientes con estado HRD positivo (tBRCA m y/o PGN) en el grupo olaparib/bevacizumab en comparación con el grupo placebo/bevacizumab (ver tabla 7).

En el subgrupo aleatorizado con tBRC Am (241 de 806 pacientes), la mediana de SLP en pacientes que recibieron olaparib/bevacizumab fue de 37,2 meses frente a 22,0 meses en el grupo placebo/bevacizumab (HR = 0,34; IC 95 % 0,23–0,51).

En el momento del análisis final de SG (fecha de cierre de base de datos: 22 de marzo de 2022), en el subgrupo aleatorizado de pacientes con mutación tBRCA m se observó una reducción numérica del riesgo de muerte en el grupo olaparib/bevacizumab en comparación con el grupo placebo/bevacizumab (HR 0,63; IC 95 % 0,41–0,97).

Los resultados de eficacia en otros subgrupos seleccionados según estado de biomarcadores, obtenidos mediante análisis retrospectivo de muestras tumorales, se presentan en la tabla 7.

Tabla 7

Resultados resumidos de la evaluación según los principales parámetros de eficacia en pacientes con estado de deficiencia en recombinación homóloga (HRD) positivo, definido por tBRCAm y/o PGN en pacientes con cáncer de ovario avanzado en el estudio PAOLA-1

	tBRCA m*,c (n = 235)		HR positivo (HRD positivo, excepto tBRCA m)*, d (n = 152)		HRD-positivo * (n = 387)
	Olaparib/bevacizumab	Placebo/bevacizumab	Olaparib/bevacizumab	Placebo/bevacizumab	Olaparib/bevacizumab	Placebo/bevacizumab
PFS evaluado por el investigador (madurez de datos 46 %), fecha de cierre de base de datos 22 de marzo de 2019 a
Número de eventos: número total de pacientes (%)	44:158 (28)	52:77 (68)	43:97 (44)	40:55 (73)	87:255 (34)	92:132 (70)
Mediana de tiempo (meses)	37,2	18,8	28,1	16,6	37,2	17,7
HR (95 %) ICb	0,28 (0,19; 0,42)		0,43 (0,28; 0,66)		0,33 (0,25; 0,45)
PFS2 evaluado por el investigador (madurez de datos 40 %), fecha de cierre de base de datos 22 de marzo de 2020
Número de eventos: número total de pacientes (%)	44:158 (28)	37:77 (48)	41:97 (42)	33:55 (60)	85:255 (33)	70:132 (53)
Mediana de tiempo (meses)	N.d.	42,2	50,3	30,1	50,3	35,4
HR (95 %) ICb	0,53 (0,34; 0,82)		0,60 (0,38; 0,96)		0,56 (0,41; 0,77)
Análisis final de SG (madurez de datos 42 %), fecha de cierre de base de datos 22 de marzo de 2022
Número de eventos: número total de pacientes (%)	49:158 (31,0)	37:77 (48,1)	44:97 (45,4)	32:55 (58,2)	93:255 (36,5)	69:132 (52,3)
Mediana de tiempo (meses)	75,2	66,9	N.d.	52,0	75,2	57,3
HR (95 %) ICb	0,57 (0,37; 0,88)		0,71 (0,45; 1,13)		0,62 (0,45; 0,85)

* Subgrupo previamente planificado.

a Según los análisis mediante el método de Kaplan-Meier, las proporciones de pacientes sin progresión de la enfermedad a los 12 y 24 meses fueron del 89 % y 66 % en el grupo que recibió olaparib/bevacizumab, y del 71 % y 29 % en el grupo que recibió placebo/bevacizumab.

b Si el valor es < 1, olaparib es más eficaz. El análisis se realizó mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, estratificado según la respuesta a la quimioterapia de primera línea en el momento del cribado y el estado de tBRCA, determinado en laboratorio.

c Estado de mutación tBRCA evaluado por Myriad.

d El estado HRD-positivo, excluyendo tBRCAm, se definía como un puntaje de inestabilidad genómica (PIG) evaluado por Myriad > 42 (límites previamente establecidos).

IC – intervalo de confianza; HR – hazard ratio (razón de riesgos); NA – no alcanzado.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadio temprano con alto riesgo y mutaciones germinales del gen BRCA

Estudio OlympiA

La eficacia y seguridad del olaparib como tratamiento adyuvante en pacientes con mutaciones germinales de BRCA1/2 y cáncer de mama temprano HER2-negativo con alto riesgo, que habían completado un tratamiento local radical y quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, se evaluaron en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en paralelo, de Fase III (OlympiA). Los pacientes debían haber completado al menos 6 ciclos de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, que incluía antraciclinas, taxanos o ambas clases de fármacos. Se permitía la terapia previa con agentes a base de platino por un cáncer anterior (por ejemplo, cáncer de ovario) o un tratamiento adyuvante o neoadyuvante por cáncer de mama. Los pacientes con cáncer de mama en estadio temprano con alto riesgo se definieron de la siguiente manera:

• pacientes que habían recibido previamente quimioterapia neoadyuvante: pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) o con cáncer de mama receptor hormonal positivo debían tener enfermedad invasora residual en la mama y/o en los ganglios linfáticos extirpados (respuesta patológica incompleta) al momento de la cirugía. Además, los pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo debían tener una puntuación ≥ 3 en la escala CPS&EG, calculada a partir de la etapa clínica previa al tratamiento y la etapa patológica tras el tratamiento (CPS), el estado del receptor de estrógenos (ER) y el grado histológico, como se muestra en la Tabla 8.

Tabla 8

Requisitos de estadio de cáncer de mama temprano, estado de receptores y grado de diferenciación para la inclusión en el estudio*

Etapa/Característica		Puntos
Etapa clínica (antes del tratamiento)	I/IIA	0
	IIB/IIIA	1
	IIIB/IIIC	2
Etapa patológica (después del tratamiento)	0/I	0
	IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
	IIIC	2
Estado del receptor	ER-positivo	0
	ER-negativo	1
Grado de polimorfismo nuclear	Grado de polimorfismo nuclear 1-2	0
	Grado de polimorfismo nuclear 3	1

* Los pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo debían tener una puntuación total ≥ 3.

• pacientes que habían recibido quimioterapia adyuvante previa: los pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) debían tener afectación de ganglios linfáticos o no tenerla si el tamaño del tumor primario era ≥ 2 cm; los pacientes receptor hormonal positivo, HER2-negativo debían tener ≥ 4 ganglios linfáticos afectados confirmados mediante estudio patohistológico.

Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir olaparib a una dosis de 300 mg (2 comprimidos de 150 mg) dos veces al día (n = 921) o placebo (n = 915). Los pacientes fueron estratificados según el estado del receptor hormonal (HR-positivo/HER2-negativo frente a TNBC), según quimioterapia neoadyuvante previa frente a adyuvante, así como según el uso previo de fármacos basados en platino para el tratamiento del cáncer de mama actual (sí o no). El tratamiento continuó durante 1 año o hasta la reaparición de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Los pacientes con tumores HR-positivos también recibieron terapia endocrina.

El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva (DFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha del primer recidiva, siendo la recidiva definida como recidiva invasiva locorregional, recidiva metastásica a distancia, cáncer de mama contralateral invasivo, un nuevo cáncer primario o muerte por cualquier causa. Los criterios secundarios incluyeron la supervivencia global (OS), la supervivencia libre de metástasis a distancia (DDFS, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la confirmación de la primera recidiva metastásica a distancia del cáncer de mama), la incidencia de nuevo cáncer de mama contralateral primario (invasivo y no invasivo), nuevo cáncer ovárico primario, nuevo cáncer primario de las trompas de Falopio, nuevo cáncer peritoneal primario, así como los resultados del tratamiento informados por los pacientes, basados en los cuestionarios FACIT-Fatigue y EORTC QLQ-C30.

Se utilizó un análisis centralizado de mutaciones germinales del gen BRCA, realizado por la compañía Myriad o en un laboratorio local si era posible, para determinar la elegibilidad del paciente para participar en el estudio. Los pacientes incluidos basándose en un análisis local de mutaciones germinales del gen BRCA proporcionaron una muestra para un análisis confirmatorio retrospectivo. De los 1836 pacientes incluidos en el estudio OlympiA, 1623 tenían mutaciones germinales del gen BRCA confirmadas centralizadamente. La confirmación se realizó de forma prospectiva o retrospectiva.

Las características demográficas y basales estaban bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes fue de 42 años. Del total de pacientes, el 67 % pertenecía a la raza caucásica, el 29 % a la raza mongoloide y el 2,6 % a la raza negra. Dos pacientes (0,2 %) en el grupo de olaparib y cuatro pacientes (0,4 %) en el grupo de placebo eran del sexo masculino. El 61 % de las pacientes estaban en premenopausia. El estado ECOG fue 0 en el 89 % y 1 en el 11 %. El 82 % de los pacientes tenían TNBC y el 18 % tenían enfermedad HR-positiva. El 50 % de los pacientes habían recibido quimioterapia neoadyuvante previa y el 50 % adyuvante. El 94 % de los pacientes recibieron quimioterapia basada en antraciclinas y taxanos. El 26 % de los pacientes recibieron tratamiento previo con fármacos de platino por cáncer de mama. En el grupo de olaparib y placebo, el 87 % y el 92 % de los pacientes con enfermedad HR-positiva, respectivamente, recibieron terapia endocrina concomitante. En total, el 89,5 % de los pacientes con enfermedad HR-positiva recibieron terapia endocrina, que incluyó letrozol (23,7 %), tamoxifeno (40,9 %), anastrozol (17,2 %) o exemestano (14,8 %).

El estudio alcanzó su criterio principal de valoración, demostrando una mejora estadísticamente significativa del parámetro DFS en el grupo de olaparib en comparación con el grupo de placebo. En 284 pacientes se confirmaron eventos de DFS, lo que representó el 12 % de los pacientes en el grupo de olaparib (metástasis a distancia – 8 %, local/regional – 1,4 %, cáncer de mama contralateral invasivo – 0,9 %, segundos cánceres primarios no relacionados con mama – 1,2 %, muerte – 0,2 %) y el 20 % en el grupo de placebo (metástasis a distancia – 13 %, local/regional – 2,7 %, cáncer de mama contralateral invasivo – 1,3 %, segundos cánceres primarios no relacionados con mama – 2,3 %, muerte – 0 %). También se informó de una mejora estadísticamente significativa del parámetro DDFS en el grupo de olaparib en comparación con placebo. En el siguiente análisis planificado de OS, se observó una mejora estadísticamente significativa del parámetro OS en el grupo de olaparib en comparación con placebo.

Los resultados de eficacia en la población para el análisis completo (FAS) se presentan en la Tabla 9.

Tabla 9

Resultados de eficacia del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano con mutaciones germinales del gen BRCA, estudio OlympiA

	Olaparib 300 mg 2 veces al día (N = 921)		Placebo (N = 915)
IBCFE (madurez de datos 15 %) – fecha de cierre de base de datos 27 de marzo de 2020
Número de eventos: número total de pacientes (%)	106:921 (12)		178:915 (20)
HR (IC 99,5 %)a	0,58 (0,41; 0,82)
Valor p (para prueba bilateral)b	0,0000073
Porcentaje (IC 95 %) de pacientes sin enfermedad invasiva a los 3 añosc	86 (83; 88)	77 (74; 80)
IBDM (madurez de datos 13 %) – fecha de cierre de base de datos 27 de marzo de 2020
Número de eventos: número total de pacientes (%)	89:921 (10)		152:915 (17)
HR (IC 99,5 %)a	0,57 (0,39; 0,83)
Valor p (para prueba bilateral)b	0,0000257
Porcentaje (IC 95 %) de pacientes sin metástasis a distancia a los 3 añosc	88 (85; 90)	80 (77; 83)
SV (madurez de datos 10 %) – fecha de cierre de base de datos 12 de julio de 2021
Número de eventos: número total de pacientes (%)	75:921 (8)		109:915 (12)
HR (IC 98,5 %)a	0,68 (0,47; 0,97)
Valor p (para prueba bilateral)b	0,0091
Porcentaje (IC 95 %) de pacientes vivos a los 3 añosc Porcentaje (IC 95 %) de pacientes vivos a los 4 añosc	93 (91; 94) 90 (87; 92)	89 (87; 91) 86 (84; 89)

a Basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado, < 1 indica un riesgo inferior para olaparib en comparación con placebo.

b Valor p del test logarítmico estratificado.

c Los porcentajes se calculan mediante el método de Kaplan-Meier.

2 r/d – 2 veces al día; IC – intervalo de confianza; SDFSM – supervivencia libre de enfermedad metastásica distante; SDFI – supervivencia libre de enfermedad invasiva; KM – método de Kaplan-Meier; SV – supervivencia global.

Cáncer de mama metastásico HER2-negativo con mutación germinal del gen BRCA1/2 (gBRCA1/2)

OlympiAD (estudio D0819C00003)

La seguridad y eficacia del uso de olaparib en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-negativo con mutaciones germinales del gen BRCA1/2 se evaluaron en un estudio aleatorizado, abierto y controlado de Fase III (OlympiAD). En este estudio, 302 pacientes con mutación germinal patogénica o posiblemente patogénica del gen BRCA documentada fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir el medicamento Lynparza (300 mg [2 comprimidos de 150 mg] dos veces al día) o quimioterapia seleccionada por el médico (capecitabina 42 %, eribulina 35 % o vinorelbina 17 %) hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de un efecto tóxico inaceptable. Los pacientes con mutaciones del gen BRCA1/2 se identificaron mediante análisis de mutaciones germinales en sangre en un laboratorio local o en el laboratorio central de Myriad. Los pacientes fueron estratificados según la quimioterapia previa para el cáncer de mama metastásico (sí/no), tipo de cáncer de mama receptor hormonal positivo o triple negativo (TNBC), y uso previo de agentes a base de platino para el tratamiento del cáncer de mama (sí/no). El punto final primario fue la SDF, evaluada mediante método cegado en un laboratorio central independiente (BICR) utilizando los criterios RECIST versión 1.1. Los puntos finales secundarios incluyeron SDF2, SV, tasa de respuesta objetiva (TRO) y calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL).

Los pacientes debían haber recibido tratamiento con antraciclinas, a menos que estuvieran contraindicadas, y con taxanos como parte de la terapia (neo)adjuvante o terapia para enfermedad metastásica. Los pacientes con tumores positivos para receptores hormonales (ER y/o PgR positivos) debían haber recibido al menos una línea de terapia endocrina (adjuvante o para enfermedad metastásica), tras la cual debió haber progresión de la enfermedad, o presentar una enfermedad que, según el criterio de su médico, no fuera susceptible de tratamiento endocrino. La terapia previa con agentes a base de platino podía haberse administrado para enfermedad metastásica siempre que no hubiera progresión de la enfermedad durante el tratamiento con platino, o como terapia (neo)adjuvante siempre que el último tratamiento con el agente hubiera sido al menos 12 meses antes de la aleatorización. Estaba prohibido haber recibido previamente tratamiento con un inhibidor de PARP, incluido olaparib.

Las características demográficas y basales de los grupos de tratamiento que recibieron olaparib y el medicamento de comparación fueron en general comparables (ver Tabla 10).

Tabla 10

Características demográficas y basales de los pacientes en el estudio OlympiAD

	Olaparib, 300 mg, dos veces al día n = 205	Quimioterapia n = 97
Edad, en años (mediana)	44	45
Sexo (%)
Mujeres	200 (98)	95 (98)
Hombres	5 (2)	2 (2)
Ascendencia racial (%)
Raza caucásica	134 (65)	63 (65)
Ascendencia asiática	66 (32)	28 (29)
Otros	5 (2)	6 (6)
Estado funcional según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (%)
0	148 (72)	62 (64)
1	57 (28)	35 (36)
Clasificación general por tipos
Cáncer metastásico	205 (100)	97 (100)
Cáncer localmente avanzado	0	0
Cáncer de mama metastásico diagnosticado por primera vez (%)	26 (13)	12 (12)
Estado de los receptores hormonales (%)
Receptores hormonales positivos	103 (50)	49 (51)
CRMN (cáncer de mama triple negativo)	102 (50)	48 (49)
Con mutación germinal del gen BRCA (gBRCA) (%)
gBRCA1	117 (57)	51 (53)
gBRCA2	84 (41)	46 (47)
gBRCA1 y gBRCA2	4 (2)	0
≥ 2 sitios metastásicos (%)	159 (78)	72 (74)
Localización de las metástasis (%)
Solo metástasis óseas	16 (8)	6 (6)
Otros	189 (92)	91 (94)
Tumor medible según evaluación del BICR (%)	167 (81)	66 (68)
Enfermedad progresiva al momento de la aleatorización (%)	159 (78)	73 (75)
Estadio del tumor al momento del diagnóstico
Altamente diferenciado (G1)	5 (2)	2 (2)
Moderadamente diferenciado (G2)	52 (25)	23 (24)
Bajo grado de diferenciación (G3)	108 (53)	55 (57)
No diferenciado (G4)	4 (2)	0
No evaluable (GX)	27 (13)	15 (16)
Sin datos	9 (4)	2 (2)
Número de líneas previas de quimioterapia para cáncer de mama metastásico (%)
0	68 (33)	31 (32)
1	80 (39)	42 (43)
2	57 (28)	24 (25)
Tratamiento previo con fármacos de platino (%)	55 (27)	21 (22)
solo tratamiento (neo)adjuvante	12 (6)	6 (6)
solo tratamiento para enfermedad metastásica	40 (20)	14 (14)
tratamiento (neo)adjuvante y tratamiento para enfermedad metastásica	3 (1)	1 (1)
Tratamiento previo con antraciclinas
tratamiento (neo)adjuvante	169 (82)	76 (78)
tratamiento para enfermedad metastásica	41 (20)	16 (17)
Tratamiento previo con taxanos
tratamiento (neo)adjuvante	146 (71)	66 (68)
tratamiento para enfermedad metastásica	107 (52)	41 (42)
Tratamiento previo con antraciclinas y taxanos	204 (99,5)	96 (99)

En los grupos que recibieron el medicamento en estudio y el medicamento de comparación, respectivamente, el 0,5 % y el 8 % de los pacientes recibieron posteriormente tratamiento con un inhibidor de PARP. Respectivamente, el 29 % y el 42 % de los pacientes recibieron posteriormente tratamiento con agentes basados en platino.

En los pacientes que recibieron olaparib, en comparación con aquellos que recibieron el medicamento de comparación, se demostró una mejora estadísticamente significativa en el parámetro de SFP, que fue el criterio principal de valoración de la eficacia (véase la tabla 11).

Tabla 11

Datos resumidos de los resultados principales de la evaluación de la eficacia en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-negativo con mutación germinal del gen BRCA1/2 en el estudio OlympiAD

	Olaparib, 300 mg, dos veces al día	Quimioterapia
PFS (madurez de datos 77 %), fecha de cierre de base de datos 9 de diciembre de 2016
Número de eventos: número total de pacientes (%)	163:205 (80)	71:97 (73)
Mediana del tiempo (meses) (IC 95 %)	7,0 (5,7–8,3)	4,2 (2,8–4,3)
HR (IC 95 %)	0,58 (0,43–0,80)
Valor de p (para prueba bilateral)a	p = 0,0009
PFS2 (madurez de datos 65 %), fecha de cierre de base de datos 25 de septiembre de 2017b
Número de eventos: número total de pacientes (%)	130:205 (63)	65:97 (67)
Mediana del tiempo (meses) (IC 95 %)	12,8 (10,9–14,3)	9,4 (7,4–10,3)
HR (IC 95 %)	0,55 (0,39–0,77)
Valor de p (para prueba bilateral)a	p = 0,0005
SG (madurez de datos 64 %), fecha de cierre de base de datos 25 de septiembre de 2017
Número de eventos: número total de pacientes (%)	130:205 (63)	62:97 (64)
Mediana del tiempo (meses) (IC 95 %)	19,3 (17,2–21,6)c	17,1 (13,9–21,9)
HR (IC 95 %)	0,90 (0,66–1,23)
Valor de p (para prueba bilateral)a	p = 0,5131
Respuesta objetiva confirmada, fecha de cierre de base de datos 9 de diciembre de 2016
Número de pacientes con respuesta objetiva confirmada: número total de pacientes con tumor medible (%)	87:167 (52)d	15:66 (23)
IC 95 %	44,2–59,9	13,3–35,7
Duración de la respuesta, fecha de cierre de base de datos 9 de diciembre de 2016
Mediana, meses (IC 95 %)	6,9 (4,2; 10,2)	7,9 (4,5; 12,2)

DI – intervalo de confianza; VR – razón de riesgos; HR+ – cáncer receptor hormonal positivo; COR – tasa de respuesta objetiva; SV – supervivencia global; SBP – supervivencia sin progresión; SBP2 – tiempo hasta la segunda progresión o muerte; CMTN – cáncer de mama triple negativo.

a Según el criterio logarítmico-rangos estratificado.

b Análisis retrospectivo.

c La mediana del tiempo de seguimiento posterior en los casos censurados fue de 25,3 meses en el grupo que recibió olaparib y de 26,3 meses en el grupo que recibió el fármaco de comparación.

d Las respuestas confirmadas (según evaluación ciega realizada por un laboratorio central independiente o BICR) se definieron como respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP), confirmadas nuevamente mediante métodos de imagen al menos 4 semanas después de la visita en la que se observó la respuesta por primera vez. La RC se registró en el 8 % de los pacientes con tumor medible en el grupo que recibió olaparib y en el 1,5 % de los pacientes en el grupo que recibió el fármaco de comparación. La RP se observó en 74/167 (44 %) pacientes en el grupo que recibió olaparib y en 14/66 (21 %) pacientes en el grupo que recibió quimioterapia. En el subgrupo de pacientes con CMTN, la COR confirmada fue del 48 % (41/86) en el grupo que recibió olaparib y del 12 % (4/33) en el grupo que recibió el fármaco de comparación. En el subgrupo de pacientes con cáncer receptor hormonal positivo, la COR confirmada fue del 57 % (46/81) en el grupo que recibió olaparib y del 33 % (11/33) en el grupo que recibió el fármaco de comparación.

Los resultados obtenidos en todos los subgrupos definidos fueron coherentes entre sí. El análisis por subgrupos mostró una mejor SBP en los pacientes que recibieron olaparib en comparación con los que recibieron el fármaco de comparación, tanto en el subgrupo con CMTN (razón de riesgos 0,43; DI 95 % 0,29–0,63, n = 152) como en el subgrupo con cáncer receptor hormonal positivo (razón de riesgos 0,82; DI 95 % 0,55–1,26, n = 150).

En un análisis retrospectivo del subgrupo de pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad tras quimioterapia no basada en platino, la mediana de SBP fue de 8,3 meses (DI 95 % 3,1–16,7) en el grupo que recibió olaparib (n = 22) y de 2,8 meses (DI 95 % 1,4–4,2) en el grupo que recibió quimioterapia (n = 16). La razón de riesgos fue de 0,54 (DI 95 % 0,24–1,23). Sin embargo, el número de pacientes es demasiado limitado para extraer conclusiones sólidas sobre la eficacia del fármaco en este subgrupo.

Siete pacientes de sexo masculino fueron aleatorizados (5 recibieron olaparib y 2 recibieron el fármaco de comparación). En el análisis de SBP, un paciente en el grupo que recibió olaparib presentó una respuesta parcial confirmada que duró 9,7 meses. En el grupo que recibió el fármaco de comparación no se observaron respuestas confirmadas.

El análisis de SV en pacientes que previamente no habían recibido quimioterapia para cáncer de mama metastásico mostró un efecto más favorable en estos pacientes: la razón de riesgos (VR) fue de 0,45 (DI 95 % 0,27–0,77), mientras que tras líneas previas de tratamiento la VR fue superior a 1.

Tratamiento de mantenimiento tras la primera línea de terapia en pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico con mutación germinal en el gen BRCA

Estudio POLO

La seguridad y eficacia del uso de olaparib como tratamiento de mantenimiento se evaluaron en un estudio aleatorizado (3:2), doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, con 154 pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico con mutación germinal en el gen BRCA1/2. Los pacientes recibieron bien el medicamento Lynparza 300 mg (2 tabletas de 150 mg) dos veces al día (n = 92), bien placebo (n = 62) hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. La enfermedad de los pacientes no debía progresar durante la quimioterapia de primera línea con agentes de platino, y los pacientes debían haber completado al menos 16 semanas de tratamiento continuo con agentes de platino, que podía interrumpirse en cualquier momento tras su inicio debido a toxicidad inaceptable, mientras que el resto de medicamentos continuaba según el esquema planificado o hasta la aparición de toxicidad inaceptable a otros componentes. Los pacientes que toleraron la quimioterapia con agentes de platino hasta la progresión de la enfermedad no fueron considerados candidatos para este estudio. El tratamiento de mantenimiento comenzó entre 4 y 8 semanas después de la última dosis del componente(s) de quimioterapia de primera línea, en ausencia de progresión de la enfermedad y si todos los efectos tóxicos tras la terapia antineoplásica previa se habían reducido a grado 1 según CTCAE, excepto alopecia, neuropatía periférica grado 3 y nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dl.

El 31 % de los pacientes con mutación germinal en el gen BRCA1/2 se identificó mediante pruebas previas en laboratorio local, y el 69 % mediante pruebas en laboratorio central. En el grupo de olaparib, el 32 % de los pacientes tenían mutación germinal en el gen BRCA1, el 64 % en el gen BRCA2 y el 1 % tenían mutación germinal tanto en BRCA1 como en BRCA2. En el grupo placebo, el 26 % de los pacientes tenían mutación germinal en BRCA1, el 73 % en BRCA2 y ningún paciente tenía mutación germinal simultánea en BRCA1 y BRCA2. El estado de mutación BRCA de todos los pacientes identificados mediante pruebas previas en laboratorio local fue confirmado, en casos individuales mediante envío de documentación, mediante pruebas en laboratorio central. El 98 % de los pacientes tenían una mutación perjudicial y el 2 % una mutación probablemente perjudicial. Las grandes reorganizaciones en los genes BRCA1/2 se detectaron en el 5,2 % (8/154) de los pacientes aleatorizados.

Las características demográficas y basales en los grupos de tratamiento con olaparib y placebo fueron en general comparables. La mediana de edad de los pacientes en ambos grupos fue de 57 años; el 30 % de los pacientes en el grupo de olaparib tenían ≥ 65 años en comparación con el 20 % en el grupo placebo. El 58 % de los pacientes en el grupo de olaparib y el 50 % en el grupo placebo eran de sexo masculino. En el grupo de olaparib, el 89 % de los pacientes pertenecían a raza caucásica y el 11 % a raza no caucásica; en el grupo placebo, el 95 % pertenecían a raza caucásica y el 5 % a raza no caucásica. La mayoría de los pacientes tenían un estado funcional 0 según la escala ECOG (71 % en el grupo de olaparib y 61 % en el grupo placebo). En general, las metástasis antes de la quimioterapia se localizaban en hígado (72 %), pulmón (10 %) y otros sitios (50 %). La mediana del tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la aleatorización fue de 6,9 meses en ambos grupos (rango de 3,6 a 38,4 meses).

En total, el 75 % de los pacientes recibieron FOLFIRINOX con una mediana de 9 ciclos (rango de 4 a 61), el 8 % FOLFOX o XELOX, el 4 % GEMOX y el 3 % gemcitabina más cisplatino; el 10 % restante recibió otros regímenes de quimioterapia. La duración de la quimioterapia de primera línea en enfermedad metastásica fue de 4 a 6 meses, >6 a <12 meses y ≥12 meses en el 77 %, 19 % y 4 % de los pacientes en el grupo de olaparib y en el 80 %, 17 % y 3 % en el grupo placebo, respectivamente, con un intervalo de aproximadamente 1 mes desde la última dosis del componente(s) de quimioterapia de primera línea hasta el inicio del tratamiento en estudio en ambos grupos. Como mejor respuesta a la quimioterapia de primera línea, el 7 % de los pacientes en el grupo de olaparib y el 5 % en el grupo placebo tuvieron respuesta completa, el 44 % en el grupo de olaparib y el 44 % en el grupo placebo tuvieron respuesta parcial, y el 49 % en el grupo de olaparib y el 50 % en el grupo placebo tuvieron enfermedad estable. En el momento de la aleatorización, un tumor medible se registró en el 85 % y el 84 % de los pacientes en los grupos de olaparib y placebo, respectivamente. La mediana del tiempo desde el inicio de la quimioterapia de primera línea con agentes de platino hasta la aleatorización fue de 5,7 meses (rango de 3,4 a 33,4 meses).

En el momento del análisis de SBP, el 33 % de los pacientes en el grupo de olaparib y el 13 % en el grupo placebo continuaban recibiendo el tratamiento en estudio. El 49 % de los pacientes en el grupo de olaparib y el 74 % en el grupo placebo recibieron terapia posterior. El 42 % de los pacientes en el grupo de olaparib y el 55 % en el grupo placebo recibieron agentes de platino como terapia posterior. El 1 % de los pacientes en el grupo de olaparib y el 15 % en el grupo placebo recibieron un inhibidor de PARP como terapia posterior. De los 33 (36 %) y 28 (45 %) pacientes que recibieron primera terapia posterior con agentes de platino en los grupos de olaparib y placebo, la enfermedad estable se observó en 8 y 6 pacientes, respectivamente, mientras que la respuesta al tratamiento se observó en 1 y 2 pacientes.

El punto final primario fue la supervivencia sin progresión (SBP), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad determinada por el investigador mediante criterios RECIST modificados (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versión 1.1, o hasta la muerte. Los puntos finales secundarios para evaluar la eficacia incluyeron la supervivencia global (SV), el tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión o muerte (SBP2), el tiempo desde la aleatorización hasta la primera terapia antineoplásica posterior o muerte (TFST), la tasa de respuesta objetiva (COR), la duración de la respuesta (DR), la tasa de respuesta, el tiempo hasta la respuesta y la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL).

El estudio mostró una mejora estadísticamente significativa en el parámetro SBP con el uso de olaparib en comparación con placebo (tabla 12). La evaluación de SBP realizada mediante evaluación ciega por un laboratorio central independiente (BICR) fue coherente con la evaluación del investigador.

En el análisis final de SV, el porcentaje de pacientes que permanecieron vivos y bajo seguimiento fue del 28 % en el grupo de olaparib y del 18 % en el grupo placebo.

Tabla 12

Resultados de la evaluación de eficacia en pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico y mutación germinal en el gen BRCA en el estudio POLO

	Olaparib 300 mg 2 veces al día	Placebo
PFS (madurez de datos 68 %)a,b (BICR, fecha de cierre de base de datos 15 de enero de 2019)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	60 de 92 (65)	44 de 62 (71)
Tiempo mediano (meses) (IC 95 %)	7,4 (4,14–11,01)	3,8 (3,52–4,86)
HR (IC 95 %)c,d	0,53 (0,35–0,82)
Valor p (para prueba bilateral)	p = 0,0038
SG (madurez de datos 70 %)e (fecha de cierre de base de datos 21 de julio de 2020)
Número de eventos: número total de pacientes (%)	61 de 92 (66)	47 de 62 (76)
Tiempo mediano (meses) (IC 95 %)	19,0 (15,28–26,32)	19,2 (14,32–26,12)
HR (IC 95 %)d	0,83 (0,56–1,22)
Valor p (para prueba bilateral)	p = 0,3487

a Según los análisis mediante el método de Kaplan-Meier, la proporción de pacientes vivos y sin progresión de la enfermedad a los 12 y 24 meses fue del 34 % y del 22 % en el grupo de olaparib frente al 15 % y al 10 % en el grupo de placebo.

b Para la SLP, la mediana de duración del seguimiento de los casos censurados fue de 9,1 meses en el grupo de olaparib y de 3,8 meses en el grupo de placebo.

c Si el valor es < 1, olaparib es más eficaz.

d El análisis se realizó utilizando la prueba logarítmica estratificada.

e Para la SG, la mediana de duración del seguimiento posterior de los pacientes censurados fue de 31,3 meses en el grupo de olaparib y de 23,9 meses en el grupo de placebo.

2 r/d – dos veces al día; IC – intervalo de confianza; HR – hazard ratio; SG – supervivencia global; SLP – supervivencia libre de progresión.

Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con mutaciones del gen BRCA1/2

Estudio PROfound

La seguridad y eficacia de olaparib en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) se evaluaron en un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico de Fase III, en el que se evaluó la eficacia del medicamento Lynparza frente a un medicamento de comparación en un grupo que recibía TNG ([nuevo agente hormonal] enzalutamida o acetato de abiraterona) según elección del investigador.

Los pacientes debían haber presentado progresión de la enfermedad tras un tratamiento previo con TNG para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico y/o CRPC. Para la inclusión en la cohorte A, los pacientes debían presentar mutaciones perjudiciales o presuntamente perjudiciales en los genes BRCA1 o BRCA2. Los pacientes con mutaciones en ATM también fueron aleatorizados a la cohorte A, pero no fue posible demostrar una relación beneficio-riesgo positiva en esta subpoblación de pacientes. Los pacientes con mutaciones en otros genes fueron aleatorizados a la cohorte B.

En este estudio, 387 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir ya sea olaparib (300 mg [2 comprimidos de 150 mg] dos veces al día), o el medicamento de comparación. En la cohorte A hubo 245 pacientes (162 recibieron olaparib y 83 recibieron el medicamento de comparación), y en la cohorte B, 142 pacientes (94 recibieron olaparib y 48 recibieron el medicamento de comparación). Los pacientes fueron estratificados según experiencia previa con taxanos y evidencia de enfermedad mensurable. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad. A los pacientes aleatorizados al grupo del medicamento de comparación se les permitió cambiar a olaparib tras la progresión de la enfermedad confirmada mediante evaluación radiológica realizada por una evaluación central independiente enmascarada (BICR). Los pacientes con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 detectadas en tumores fueron incluidos basándose en pruebas prospectivas realizadas en un laboratorio central, excepto 3 pacientes incluidos según resultados de pruebas en laboratorio local. De los 160 pacientes con mutación en el gen BRCA1 o BRCA2 en el estudio PROfound, 114 pacientes fueron sometidos a un análisis retrospectivo para determinar si la mutación BRCA1/2 detectada era germinal o somática. En estos pacientes se identificaron 63 mutaciones BRCA1/2 en muestras sanguíneas germinales, por lo que se determinó que eran de carácter germinal. En el resto (51 pacientes) no se detectaron mutaciones BRCA1/2 en tumores identificables en muestras sanguíneas germinales, por lo que las mutaciones BRCA1/2 se consideraron somáticas. En el resto (46 pacientes) el carácter de las mutaciones es desconocido: somáticas o germinales.

Los datos demográficos y las características basales estuvieron generalmente bien equilibrados entre los grupos de pacientes con mutaciones en los genes BRCA1/2 que recibieron olaparib o el medicamento de comparación. La mediana de edad fue de 68 y 67 años en los grupos de olaparib y del medicamento de comparación, respectivamente. El tratamiento previo en el grupo de olaparib fue: 71 % taxanos, 41 % enzalutamida, 37 % acetato de abiraterona y 20 % enzalutamida y acetato de abiraterona. El tratamiento previo en el grupo de comparación fue: 60 % taxanos, 50 % enzalutamida, 36 % acetato de abiraterona y 14 % tanto enzalutamida como acetato de abiraterona. El 58 % de los pacientes en el grupo de olaparib y el 55 % en el grupo de comparación presentaban enfermedad mensurable en el momento de la inclusión en el estudio. La proporción de pacientes con metástasis en huesos, ganglios linfáticos, órganos respiratorios y hígado fue del 89 %, 62 %, 23 % y 12 % en el grupo de olaparib y del 86 %, 71 %, 16 % y 17 % en el grupo del medicamento de comparación, respectivamente. La mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento tenían un estado funcional de 0 o 1 (93 %) según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Los valores basales de dolor (dolor más intenso según el Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF)) fueron de 0 a < 2 (52 %), 2–3 (10 %) o > 3 (34 %) en el grupo de olaparib y de 0 a < 2 (45 %), 2–3 (7 %) o > 3 (45 %) en el grupo del medicamento de comparación. La mediana del PSA basal fue de 57,48 µg/l en el grupo de olaparib y de 103,95 µg/l en el grupo del medicamento de comparación.

El punto final primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión radiológica (SLP-r) en la cohorte A, determinada por un laboratorio central independiente enmascarado (BICR) mediante RECIST versión 1.1 (tejidos blandos) y el Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) (huesos). Los puntos finales secundarios principales incluyeron la tasa de respuesta objetiva confirmada (TROC) evaluada por BICR, la SLP-r evaluada por BICR, el tiempo hasta la progresión del dolor (TUPD) y la supervivencia global (SG).

El estudio demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP-r evaluada por BICR y en la SG final para olaparib en comparación con el medicamento de comparación en la cohorte A.

Los resultados obtenidos en pacientes con mutación en el gen BRCA1/2 se presentan en la Tabla 13. Se observó una mejora estadísticamente significativa en la SLP-r evaluada por BICR para olaparib en comparación con el TNG elegido por el investigador en el grupo de pacientes con mutación en el gen BRCA1/2. El análisis final de SG mostró una mejora estadísticamente significativa nominal en la SG en pacientes con mutación BRCA1/2 aleatorizados al grupo de tratamiento con Lynparza, en comparación con los pacientes que recibieron el medicamento de comparación.

Tabla 13

Datos resumidos de los resultados principales de eficacia en pacientes con mCRPC con mutación en el gen BRCA1/2 en el estudio PROfound

	Olaparib 300 mg 2 veces al día (N = 102)	Quimioterapia de elección del investigador (N = 58)
SRP según evaluación BICRa,b,c, fecha de cierre de base de datos 4 de junio de 2019
Número de eventos: número total de pacientes (%)	62:102 (61)c	51:58 (88)c
SRP mediana (IC 95 %) [meses]	9,8 (7,6; 11,3)	3,0 (1,8; 3,6)
HR (IC 95 %)c	0,22 (0,15; 0,32)
Respuesta objetiva confirmada según evaluación BICRa
Número de pacientes con respuesta objetiva confirmada: número total de pacientes con tumor medible al inicio (%)	25:57 (44)	0:33 (0)
Ratio de odds (IC 95 %)	NR (NR, NR)
SGa, fecha de cierre de base de datos 20 de marzo de 2020c
Número de eventos: número total de pacientes (%)	53:102 (52)	41:58 (71)
SG mediana (IC 95 %) [meses]	20,1 (17,4; 26,8)	14,4 (10,7; 18,9)
HR (IC 95 %)	0,63 (0,42; 0,95)

a Sin control de múltiples comparaciones.

b SLPFR 71 % madurez de los datos.

c HR y IC se calcularon utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, que incluyó el factor de tratamiento, el factor y la interacción tratamiento-factores.

2 veces/día – dos veces al día; BICR – evaluación ciega en laboratorio central independiente; IC – intervalo de confianza; HR – hazard ratio (razón de riesgos); NC – no calculable; NHAD – nuevo agente hormonal; TCR – tasa de respuesta objetiva; S – supervivencia global; SLPFR – supervivencia libre progresión por imagen

Terapia de primera línea para CRPCm

Estudio PROpel

La seguridad y eficacia del olaparib en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CRPCm) se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico de Fase III, en el que se evaluó la eficacia del tratamiento con el medicamento Lynparza (300 mg [2 tabletas de 150 mg] dos veces al día) en combinación con abiraterona (1000 mg [2 tabletas de 500 mg] una vez al día) frente al comparador placebo en combinación con abiraterona. Los pacientes de ambos grupos también recibieron prednisona o prednisolona a una dosis de 5 mg dos veces al día.

En este estudio, 796 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 (399 recibieron olaparib/abiraterona, 397 recibieron placebo/abiraterona). Los participantes del estudio tenían adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente y estatus metastásico definido por la presencia de al menos una lesión metastásica confirmada mediante gammagrafía ósea o TC/RM. Además, los pacientes no habían recibido quimioterapia ni tratamiento con NHAD por CRPCm. Se permitió tratamiento previo con NHAD (excepto abiraterona) sin progresión (bioquímica, clínica o por imagen) durante el tratamiento, siempre que se hubiera interrumpido al menos 12 meses antes de la aleatorización. También se permitió tratamiento previo con antiandrogénicos de primera generación (por ejemplo, bicalutamida, nilutamida, flutamida), siempre que hubiera un período de lavado de 4 semanas. Se permitió tratamiento con docetaxel durante la terapia neoadyuvante/adyuvante del cáncer de próstata localizado y en la etapa de cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico (CSHm), siempre que no hubiera evidencia de progresión de la enfermedad durante o inmediatamente después de dicho tratamiento. Todos los pacientes recibieron análogo de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o habían sido sometidos previamente a orquiectomía bilateral. Los pacientes fueron estratificados según el tipo de metástasis (solo óseas, viscerales u otras localizaciones) y el tratamiento con docetaxel en la etapa de CSHm (presencia o ausencia). El tratamiento continuó hasta la progresión confirmada por imagen de la enfermedad principal o hasta la aparición de efectos tóxicos inaceptables.

Los datos demográficos y las características basales fueron generalmente equilibrados entre ambos grupos del estudio. La mediana de edad en ambos grupos fue de 69 años, y la mayoría (71 %) de los pacientes pertenecían al grupo de edad >65 años. De todos los pacientes, 189 (24 %) habían recibido terapia con docetaxel en la etapa de CSHm. En total, 434 (55 %) pacientes tenían metástasis óseas (metástasis en hueso sin afectación distante en otras localizaciones), 105 (13 %) tenían metástasis viscerales (metástasis distantes en tejidos blandos u órganos, por ejemplo hígado o pulmón), y 257 (32 %) tenían metástasis en otras localizaciones (entre estos podían incluirse pacientes con metástasis óseas y ganglios linfáticos distantes, o pacientes con afectación únicamente en ganglios linfáticos distantes).

La mayoría de los pacientes en ambos grupos (70 %) tenían estado funcional 0 según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). En el grupo que recibió olaparib, 103 pacientes (25,8 %) presentaban enfermedad sintomática, frente a 80 (20,2 %) en el grupo placebo. Los pacientes sintomáticos tenían una puntuación en el ítem 3 del Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) igual o superior a 4 puntos y/o recibían analgésicos opioides antes del inicio del tratamiento.

El estado de biomarcadores no fue un criterio de inclusión en el estudio. El estado de mutación del gen HRR se evaluó retrospectivamente mediante análisis de ADNct y estudio del tejido tumoral para determinar la estabilidad del efecto del tratamiento en la población para análisis completo (FAS). Entre todos los pacientes que se analizaron mediante ADNct y estudio del tejido tumoral, 198 y 118 pacientes, respectivamente, tenían mutación en los genes HRR. La distribución de pacientes con mutación en los genes HRR fue bien equilibrada entre ambos grupos.

El punto final primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión por imagen (SLPFR), evaluada por el investigador mediante los Criterios modificados de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1, y los criterios del Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (tejido óseo). El punto final secundario principal fue la supervivencia global (S). Entre los puntos finales secundarios adicionales para evaluar la eficacia se incluyeron el tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión o muerte (SLP2), el tiempo desde la aleatorización hasta el primer tratamiento repetido o muerte (TTRT) y la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL).

El estudio alcanzó su punto final primario, demostrando una mejora estadísticamente significativa (evaluada por el investigador) en el riesgo de progresión radiológica confirmada o muerte en el grupo de olaparib/abiraterona frente al grupo de placebo/abiraterona (HR 0,66; IC 95 % 0,54, 0,81; p < 0,0001; mediana SLPFR 24,8 meses en el grupo olaparib/abiraterona y 16,6 meses en el grupo placebo/abiraterona). La SLPFR evaluada por el investigador fue confirmada por un laboratorio central independiente (BICR). El resultado del análisis de sensibilidad de la SLPFR evaluada por BICR fue coherente con la evaluación del investigador (HR 0,61; IC 95 % 0,49, 0,74; p < 0,0001; mediana SLPFR 27,6 meses en el grupo olaparib/abiraterona y 16,4 meses en el grupo placebo/abiraterona).

Los resultados en todos los subgrupos predefinidos, incluyendo pacientes que previamente habían recibido o no taxanos en la etapa de CSHm, pacientes con diferentes localizaciones metastásicas al inicio del estudio (solo óseas, viscerales u otras) y pacientes con o sin mutación en los genes HRR, fueron coherentes con los resultados generales del grupo olaparib/abiraterona en comparación con placebo/abiraterona.

Los resultados de la evaluación de eficacia se presentan en la Tabla 14.

Tabla 14

Resumen de los hallazgos principales del estudio PROpel sobre eficacia del tratamiento en pacientes con CRPCm

		Olaparib/abiraterona N = 399	Placebo/abiraterona N = 397
PSA progresión (evaluación del investigador) (madurez de datos 50 %) (fecha de cierre de base de datos 30 de julio de 2021)
Número de eventos: número total de pacientes (%)		168:399 (42,1)	226:397 (56,9)
Tiempo mediano (IC 95 %) (meses)		24,8 (20,5; 27,6)	16,6 (13,9; 19,2)
HR (IC 95 %)a		0,66 (0,54; 0,81)
Valor pb		< 0,0001
Análisis final de SG (madurez de datos 48 %) (fecha de cierre de base de datos 12 de octubre de 2022)
Número de eventos: número total de pacientes (%)		176:399 (44,1)	205:397 (51,6)
Tiempo mediano (IC 95 %) (meses)		42,1 (38,4; NR)	34,7 (31,0; 39,3)
HR (IC 95 %)a	0,81 (0,67; 1,00)
Valor pb	p = 0,0544
% de pacientes supervivientes a los 36 meses (IC 95 %)c	56,9 (51,7; 61,7)		49,5 (44,3; 54,5)

a Las HR y los IC se calcularon utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, ajustado por las variables seleccionadas en la estrategia primaria de agrupamiento: presencia de metástasis y tratamiento con docetaxel en la etapa de CPNM-RP. Para el manejo de empates, se utilizó el método de Efron. Una HR < 1 indica beneficio a favor de la combinación de olaparib 300 mg dos veces al día más abiraterona 1000 mg una vez al día.

b El valor-\textit{p} bilateral se calculó mediante la prueba logarítmica de rangos, estratificada por las mismas variables seleccionadas en la estrategia principal de agrupamiento.

c Calculado mediante el método de Kaplan-Meier.

Tabla 15

Análisis de los resultados de SLPB en subgrupos (según evaluación del investigador) — estudio PROpel (fecha de cierre de base de datos: 30 de julio de 2021)

	Olaparib/abiraterona	Placebo/abiraterona
Supervivencia libre de progresión confirmada por imágenes (SLPcI) según evaluación del investigador
Análisis del conjunto de subgrupos según estado de mutaciones en los genes HRRa
Estado de mutaciones positivo en los genes HRR	N = 111	N = 115
Número de eventos: número total de pacientes (%)	43:111 (38,7)	73:115 (63,5)
Mediana (meses)	NR	13,86
Relación de riesgos (95 % IC)b	0,50 (0,34; 0,73)
Estado de mutaciones negativo en los genes HRR	N = 279	N = 273
Número de eventos: número total de pacientes (%)	119:279 (42,7)	149:273 (54,6)
Mediana (meses)	24,11	18,96
Relación de riesgos (95 % IC)b	0,76 (0,60; 0,97)
Análisis del conjunto de subgrupos según estado de mutaciones en los genes BRCAma
Estado de mutaciones positivo en los genes BRCAm	N = 47	N = 38
Número de eventos: número total de pacientes (%)	14:47 (29,8)	28:38 (73,7)
Mediana (meses)	NR	8,38
Relación de riesgos (95 % IC)b	0,23 (0,12; 0,43)
Estado de mutaciones negativo en los genes BRCAm	N = 343	N = 350
Número de eventos: número total de pacientes (%)	148:343 (43,1)	194:350 (55,4)
Mediana (meses)	24,11	18,96
Relación de riesgos (95 % IC)b	0,76 (0,61; 0,94)

a Los subgrupos combinados se definieron según los grupos de análisis del ADNct y el análisis del tejido tumoral.

b El análisis se realizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox, que incluía términos para el grupo de estudio, el factor de subgrupo y la eficacia del tratamiento según el subgrupo. El intervalo de confianza se calculó mediante el método de perfil de verosimilitud. Si la HR < 1, entonces olaparib a una dosis de 300 mg dos veces al día es más eficaz.

El análisis de cada subgrupo se realizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox que incluía términos para el tratamiento asignado, el factor y la eficacia del tratamiento según el factor. Si la razón de riesgos < 1, esto indica un menor riesgo de progresión con el uso de olaparib.

* Excepto pacientes sin evaluación basal. IC — intervalo de confianza; ECOG — Grupo Oncológico del Este; mCPRP — cáncer de próstata resistente a hormonas metastásico; NR — no calculable; PSA — antígeno prostático específico.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar resultados de estudios con el medicamento Lynparza en todos los subgrupos de la población pediátrica con cáncer de ovario (excepto rabdomiosarcoma y tumores germinales) (para información sobre el uso del medicamento en niños, véase la sección «Niños»).

Farmacocinética

La farmacocinética de olaparib en forma farmacéutica de comprimidos a una dosis de 300 mg se caracteriza por un aclaramiento aparente del plasma cercano a 7 l/h, un volumen de distribución aparente cercano a 158 l y una semivida de eliminación terminal de 15 horas. Tras la administración de dosis repetidas, el índice AUC respecto a la acumulación del fármaco fue de 1,8; la farmacocinética mostró cierta dependencia del tiempo.

Absorción

Tras la administración oral en forma farmacéutica de comprimidos (2 comprimidos de 150 mg), olaparib se absorbe rápidamente. La mediana del tiempo para alcanzar su concentración máxima en plasma tras la administración del fármaco es generalmente de 1,5 horas.

Cuando olaparib se administra con alimentos, su absorción se ralentiza (el tmax aumenta en 2,5 horas y la Cmax disminuye aproximadamente un 21 %), pero el grado de absorción no cambia significativamente (el índice AUC aumenta un 8 %). Por lo tanto, el medicamento Lynparza puede administrarse con o sin alimentos (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Distribución

El grado de unión de olaparib a las proteínas del plasma in vitro es de aproximadamente el 82 % a una concentración de 10 µg/ml, cercana a la Cmax.

El grado de unión de olaparib a las proteínas del plasma humano in vitro depende de la dosis. Su fracción unida es de aproximadamente el 91 % a una concentración de 1 µg/ml, disminuyendo al 82 % a una concentración de 10 µg/ml y al 70 % a una concentración de 40 µg/ml. En soluciones de proteínas purificadas, la fracción de olaparib unida a la albúmina es de aproximadamente el 56 % y no depende de las concentraciones de olaparib. Mediante la misma prueba, se determinó que la fracción de olaparib unida al alfa-1-glicoproteína ácida era del 29 % a una concentración de 10 µg/ml y disminuía a concentraciones más altas.

Biotransformación

In vitro, se ha demostrado que CYP3A4/5 son las enzimas principales responsables del metabolismo de olaparib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Tras la administración oral de olaparib marcado con 14C a pacientes, el olaparib inalterado, que representaba la mayor parte de la radioactividad circulante en plasma (70 %), fue el componente principal presente tanto en orina como en heces (15 % y 6 % de la dosis, respectivamente). Olaparib se metaboliza extensivamente. Las reacciones de oxidación desempeñaron un papel principal en el metabolismo, formando varios compuestos que posteriormente sufrieron conjugación glucurónida o sulfato. Se detectaron hasta 20, 37 y 20 metabolitos en plasma, orina y heces, respectivamente, la mayoría de los cuales representaban <1 % de la dosis administrada. Los principales componentes circulantes fueron la piperazina-3-ol con ciclo abierto y dos metabolitos monooxigenados (cada uno representando aproximadamente el 10 %). Uno de los metabolitos monooxigenados también fue el principal metabolito presente en los excretos (representando el 6 % y el 5 % de la radioactividad en orina y heces, respectivamente).

In vitro, olaparib inhibe débilmente o no inhibe en absoluto UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 o las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1, y no debería provocar ninguna inhibición dependiente del tiempo clínicamente significativa de ninguna de estas enzimas CYP. Olaparib inhibe la actividad de UGT1A1 in vitro, sin embargo, los resultados de simulación mediante un modelo farmacocinético basado en la fisiología indican que este efecto no es clínicamente relevante. In vitro, olaparib es sustrato de la proteína transportadora de eflujo P-glicoproteína, aunque es poco probable que esta propiedad sea clínicamente significativa (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Los datos in vitro también indican que olaparib no es sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP o MRP2, ni inhibidor de OATP1B3, OAT1 o MRP2.

Eliminación

Tras una dosis única de olaparib marcado con 14C, aproximadamente el 86 % de la marca radiactiva administrada se eliminó durante el período de recogida de muestras de 7 días, de los cuales aproximadamente el 44 % se excretó por orina y el 42 % por heces. El fármaco se eliminó principalmente en forma de metabolitos.

Grupos de pacientes especiales

En el análisis farmacocinético poblacional, la edad, el sexo, el peso corporal, la localización del tumor o la raza de los pacientes (incluyendo pacientes de raza caucásica y pacientes de nacionalidad japonesa) no fueron covariables significativas.

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 51-80 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal, el AUC aumentó un 24 % y la Cmax un 15 %. Los pacientes con alteración renal leve no requieren ajuste de la dosis del medicamento Lynparza.

En pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina 31-50 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal, el AUC aumentó un 44 % y la Cmax un 26 %. Se recomienda un ajuste de la dosis del medicamento Lynparza en pacientes con alteración renal moderada (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

No existen datos en pacientes con alteración renal grave o insuficiencia renal terminal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Alteración de la función hepática

En comparación con pacientes con función hepática normal, en pacientes con alteración hepática leve (Clase A según la escala de Child-Pugh) el AUC aumentó un 15 % y la Cmax un 13 %, y en pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh) el AUC aumentó un 8 % y la Cmax disminuyó un 13 %. Los pacientes con alteración hepática leve o moderada no requieren ajuste de la dosis del medicamento Lynparza (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). No existen datos en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh).

Población pediátrica

No se han realizado estudios de farmacocinética de olaparib en niños.

Características clínicas

Indicaciones

Cáncer de ovario

Lynparza está indicado como monoterapia para:

• tratamiento de mantenimiento de mujeres adultas con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario de alto grado (estadios III y IV según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia [FIGO]) con mutación del gen BRCA1/2 (germinal y/o somática), que han respondido (respuesta completa o parcial) tras finalizar la quimioterapia de primera línea con agentes a base de platino;
• tratamiento de mantenimiento de mujeres adultas con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario de alto grado recidivante sensible al platino, que han respondido (respuesta completa o parcial) a la quimioterapia con agentes a base de platino.

Lynparza en combinación con bevacizumab está indicado para:

• tratamiento de mantenimiento de mujeres adultas con cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario de alto grado (estadios III y IV según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia [FIGO]), que han respondido (respuesta completa o parcial) tras finalizar la quimioterapia de primera línea con agentes a base de platino en combinación con bevacizumab, y cuyo cáncer presenta un estado positivo de deficiencia de recombinación homóloga (HRD), definido por mutación del gen BRCA1/2 y/o inestabilidad genómica (véase la sección «Farmacodinámica»).

Cáncer de mama

Lynparza está indicado como:

• monoterapia o en combinación con terapia endocrina para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con mutaciones germinales del gen BRCA1/2, que presentan cáncer de mama HER2-negativo en estadio temprano con alto riesgo y que previamente han recibido quimioterapia neoadyuvante o adyuvante (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»);
• tratamiento con monoterapia para pacientes adultos con mutaciones germinales del gen BRCA1/2, que presentan cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2-negativo. Los pacientes deben haber recibido previamente tratamiento con antraciclinas y taxanos, ya sea como parte de la terapia (neo)adyuvante o de la terapia para enfermedad metastásica, excepto en casos en los que los pacientes no fueran candidatos a dicho tratamiento (véase la sección «Farmacodinámica»).

En pacientes con cáncer de mama positivo para receptores hormonales, también debe haber habido progresión de la enfermedad durante o después de la terapia endocrina previa, o deben considerarse inadecuados para recibir terapia endocrina.

Adenocarcinoma de páncreas

Lynparza está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con mutaciones germinales del gen BRCA1/2, que presentan adenocarcinoma de páncreas metastásico y cuya enfermedad no ha progresado tras un mínimo de 16 semanas de tratamiento con agentes a base de platino en la quimioterapia de primera línea.

Cáncer de próstata

Lynparza está indicado como:

• monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC) y mutaciones del gen BRCA1/2 (germinal y/o somática), en los que se ha producido progresión tras el uso previo de un fármaco hormonal nuevo;
• en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes adultos con mCRPC en los que no se indica clínicamente la quimioterapia (véase la sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».

Lactancia durante el tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Los estudios clínicos de olaparib en combinación con otros medicamentos antineoplásicos, incluidos aquellos que causan daño al ADN, indican una potenciación y prolongación de la toxicidad mielosupresora del medicamento.

La dosis de Lynparza recomendada para monoterapia no es adecuada cuando este medicamento se utiliza en combinación con agentes antineoplásicos mielosupresores.

No se han estudiado combinaciones de olaparib con vacunas ni con inmunosupresores. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos simultáneamente con Lynparza y realizar un seguimiento clínico riguroso de los pacientes.

Interacciones farmacocinéticas

Efecto de otros medicamentos sobre la acción de olaparib

Las isoformas CYP3A4/5 son principalmente responsables del aclaramiento metabólico de olaparib.

Un estudio clínico que evaluó el efecto de itraconazol, un conocido inhibidor de CYP3A, mostró que la administración concomitante con olaparib aumentó la Cmáx media de olaparib en un 42 % (IC del 90 %: 33–52 %) y el AUC medio en un 170 % (IC del 90 %: 144–197 %). Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes (por ejemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de proteasas potenciados con ritonavir o cobicistat, boceprevir, telaprevir) o moderados (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) de esta isoforma con Lynparza (véase la sección «Instrucciones de uso»). Si es necesario administrar inhibidores potentes o moderados de CYP3A concomitantemente, la dosis de Lynparza debe reducirse. Se recomienda reducir la dosis de Lynparza a 100 mg dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 200 mg) cuando se administre junto con un inhibidor potente de CYP3A, o a 150 mg dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 300 mg) cuando se administre junto con un inhibidor moderado de CYP3A (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Instrucciones de uso»). Asimismo, durante el tratamiento con Lynparza no se recomienda consumir zumo de pomelo, ya que es un inhibidor de CYP3A.

En un estudio clínico sobre el efecto de la rifampicina, un conocido inductor de CYP3A, su administración concomitante con olaparib redujo la Cmáx media de olaparib en un 71 % (IC del 90 %: 76–67 %) y el AUC medio en un 87 % (IC del 90 %: 89–84 %). Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de Lynparza con inductores potentes conocidos de esta isoforma (como fenitoína, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital y preparaciones de hipérico) debido al posible reducción significativa de la eficacia de Lynparza. No se ha establecido el grado de influencia de inductores moderados o potentes (por ejemplo, efavirenz, rifabutina) sobre la exposición a olaparib, por lo que tampoco se recomienda su uso concomitante con Lynparza (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Efecto de olaparib sobre la acción de otros medicamentos

Olparib inhibe CYP3A4 in vitro y se predice que es un inhibidor débil de CYP3A in vivo. Por lo tanto, debe tenerse precaución al combinar olaparib con sustratos sensibles de CYP3A o con sustratos que tengan un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, simvastatina, cisaprida, ciclosporina, alcaloides del cornezuelo del centeno, fentanilo, pimozida, sirolimus, tacrolimus y quetiapina). Cuando se administren concomitantemente sustratos de CYP3A con un margen terapéutico estrecho junto con olaparib, se recomienda un adecuado seguimiento clínico del paciente.

La inducción de CYP1A2, 2B6 y 3A4 sugiere que in vitro CYP2B6 es más probable que sea inducido a un nivel clínicamente significativo. Tampoco puede descartarse la capacidad probable de olaparib para inducir CYP2C9, CYP2C19 y la glucoproteína P (P-gp). Por lo tanto, olaparib puede provocar una disminución de la exposición a sustratos de estas enzimas metabólicas y de la proteína transportadora tras la administración concomitante. La eficacia de algunos métodos anticonceptivos hormonales puede reducirse cuando se administran concomitantemente con olaparib (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

In vitro, olaparib inhibe la actividad del transportador de eflujo P-glicoproteína (concentración de inhibición semimáxima [IC50] de 76 µmol/l), por lo que no puede descartarse una interacción clínicamente significativa entre olaparib y sustratos de P-glicoproteína (por ejemplo, simvastatina, pravastatina, dabigatrán, digoxina y colchicina). Se recomienda un adecuado seguimiento clínico de los pacientes que toman simultáneamente medicamentos de este tipo.

Como se ha demostrado in vitro, olaparib es un inhibidor de BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 y MATE2K. No puede descartarse que olaparib sea capaz de aumentar la exposición a sustratos de BCRP (por ejemplo, metotrexato, rosuvastatina), OATP1B1 (por ejemplo, bosentán, glibenclamida, repaglinida, estatinas y valsartán), OCT1 (por ejemplo, metformina), OCT2 (por ejemplo, creatinina sérica), OAT3 (por ejemplo, furosemida y metotrexato), MATE1 (por ejemplo, metformina) y MATE2K (por ejemplo, metformina). En particular, debe tenerse precaución al administrar olaparib en combinación con cualquier estatina.

Combinación con anastrozol, letrozol y tamoxifeno

Se realizó un estudio clínico sobre el uso de olaparib en combinación con anastrozol, letrozol o tamoxifeno. No se observaron interacciones clínicamente significativas.

Características de uso

Toxicidad hematológica

En pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento Lynparza, se han notificado manifestaciones de toxicidad hematológica, incluyendo diagnóstico clínico y/o resultados de análisis de laboratorio que indican anemia, neutropenia, trombocitopenia y linfopenia, generalmente de grado leve o moderado (grado 1 o 2 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos [CTCAE]).

No se debe iniciar el tratamiento con el medicamento Lynparza hasta que los efectos hematotóxicos de la terapia antineoplásica previa hayan desaparecido completamente (los niveles de hemoglobina, plaquetas y neutrófilos deben ser ≤ grado 1 según CTCAE). Se recomienda realizar un hemograma completo mensualmente durante los primeros 12 meses de tratamiento y periódicamente después, para monitorear cambios clínicamente relevantes en cualquiera de los parámetros durante el período de tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).

En caso de toxicidad hematológica grave o desarrollo de dependencia a transfusiones sanguíneas, se debe suspender el uso del medicamento Lynparza y realizar un estudio hematológico adecuado. Si los parámetros sanguíneos permanecen clínicamente anormales 4 semanas después de la suspensión temporal del medicamento, se recomienda realizar un análisis de médula ósea y/o un análisis citogenético sanguíneo.

Síndrome mielodisplásico / leucemia mieloide aguda

La frecuencia general de casos de síndrome mielodisplásico / leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) en pacientes que recibieron monoterapia con el medicamento Lynparza en estudios clínicos, incluyendo el seguimiento prolongado de supervivencia, fue < 1,5 %. Una frecuencia más alta se observó en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a los fármacos de platino y mutación del gen BRCA, que previamente habían recibido al menos dos líneas de quimioterapia con fármacos de platino y que fueron seguidos durante 5 años (véase la sección «Reacciones adversas»). La mayoría de estos eventos tuvieron resultado letal. La duración del tratamiento con olaparib en pacientes con SMD/LMA varió desde < 6 meses hasta > 4 años.

Si se sospecha SMD/LMA, se recomienda derivar al paciente a un hematólogo para realizar estudios adicionales, incluyendo análisis de médula ósea y análisis citogenético sanguíneo. Si tras la evaluación de la toxicidad hematológica prolongada se confirma el diagnóstico de SMD/LMA, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento Lynparza y proporcionar al paciente el tratamiento adecuado.

Complicaciones tromboembólicas venosas

Se han observado complicaciones tromboembólicas venosas, principalmente casos de embolia pulmonar, en pacientes que recibieron el medicamento Lynparza y que no presentaban una situación clínica estable. Se observó una frecuencia más alta en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que también recibían terapia de privación androgénica, en comparación con su uso en otras indicaciones aprobadas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Los pacientes deben estar bajo observación para detectar signos y síntomas clínicos de trombosis venosa y embolia pulmonar, y recibir tratamiento adecuado según indicación médica. Los pacientes con antecedentes de complicaciones tromboembólicas venosas pueden tener mayor predisposición al riesgo de presentar estos eventos en el futuro, por lo que su estado requiere un control adecuado.

Neumonitis

Se han notificado casos de neumonitis, incluyendo casos con resultado letal, en < 1,0 % de los pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento Lynparza en estudios clínicos. Los casos de neumonitis no presentaron una clara presentación clínica y podrían confundirse con fenómenos similares causados por múltiples factores (cáncer de pulmón y/o metástasis pulmonares, enfermedad pulmonar subyacente, antecedentes de tabaquismo y/o quimioterapia o radioterapia previa). Ante la aparición de nuevos síntomas o la exacerbación de síntomas respiratorios preexistentes, como disnea, tos y fiebre, o alteraciones en la radiografía de tórax, se debe suspender el tratamiento con el medicamento Lynparza y realizar inmediatamente una evaluación diagnóstica. Si se confirma neumonitis, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento Lynparza y proporcionar al paciente el tratamiento adecuado.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatotoxicidad en pacientes que recibieron tratamiento con olaparib (véase la sección «Reacciones adversas»). Ante la aparición de síntomas clínicos u otros signos que sugieran hepatotoxicidad, se debe realizar inmediatamente una evaluación clínica del paciente y análisis para determinar los parámetros de función hepática. En caso de sospecha de lesión hepática inducida por medicamentos (LHM), se debe suspender el tratamiento. En caso de LHM grave, se considerará clínicamente adecuada la interrupción definitiva del tratamiento.

Toxicidad embriofetal

Debido al mecanismo de acción (inhibición de la poli [ADP-ribosa] polimerasa [PARP]), el medicamento Lynparza podría tener efectos adversos sobre el feto si se administra durante el embarazo. En estudios preclínicos, el olaparib provocó reacciones adversas que afectaron la supervivencia embriofetal en ratas, así como malformaciones significativas del feto a exposiciones inferiores a las esperadas con su uso en la dosis recomendada para humanos (300 mg dos veces al día).

Embarazo / métodos de anticoncepción

El medicamento Lynparza no debe usarse durante el embarazo. Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Lynparza, las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos confiables y continuar usándolos durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento. Se recomienda el uso de dos métodos anticonceptivos altamente eficaces que se complementen mutuamente. Los pacientes de sexo masculino y sus parejas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento Lynparza (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacciones

No se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP3A con el medicamento Lynparza (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Si es necesario administrar un inhibidor fuerte o moderado del CYP3A, se debe reducir la dosis del medicamento Lynparza (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

No se recomienda la administración concomitante del medicamento Lynparza con inductores fuertes o moderados del CYP3A. Si un paciente que ya recibe Lynparza necesita tratamiento con un inductor fuerte o moderado del CYP3A, el médico que prescribe el tratamiento debe considerar que la eficacia del medicamento Lynparza podría ser significativamente menor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Sodio

El medicamento Lynparza contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) en un comprimido que contiene 100 mg o 150 mg de olaparib, por lo que puede considerarse prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres

Las mujeres en edad fértil no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con el medicamento Lynparza ni estar embarazadas al inicio del tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento y regularmente durante todo el período de tratamiento, a todas las mujeres en edad fértil se les debe realizar pruebas de embarazo.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Lynparza, las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos confiables y continuar usándolos durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento Lynparza, a menos que el método anticonceptivo elegido sea la abstinencia de relaciones sexuales (véase la sección «Características de uso»). Se recomienda utilizar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces que se complementen mutuamente.

Dado que no puede descartarse la posibilidad de que el olaparib reduzca la exposición a los sustratos del CYP2C9 al inducir esta enzima, la eficacia de algunos anticonceptivos hormonales podría disminuir cuando se usan concomitantemente con olaparib. Por lo tanto, durante el tratamiento se debe considerar el uso de métodos anticonceptivos no hormonales adicionales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Las mujeres con cáncer dependiente de hormonas deben considerar el uso de dos métodos anticonceptivos no hormonales.

Métodos anticonceptivos en hombres

No se sabe si el olaparib o sus metabolitos se excretan en el semen. Durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento Lynparza, los pacientes de sexo masculino deben usar preservativo durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas en edad fértil de pacientes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (véase la sección «Características de uso»). Durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento Lynparza, los pacientes de sexo masculino no deben ser donantes de esperma.

Embarazo

En estudios en animales se observó un efecto tóxico sobre la función reproductiva, incluyendo efectos teratogénicos graves y efectos sobre la supervivencia embriofetal en ratas, con exposiciones sistémicas del fármaco en hembras preñadas inferiores a las observadas en humanos con dosis terapéuticas. No existen datos sobre el uso de olaparib en mujeres embarazadas; sin embargo, debido al mecanismo de acción del olaparib, el medicamento Lynparza no debe usarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento (para más información sobre métodos anticonceptivos y pruebas de embarazo, véase la sección anterior «Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres»).

Lactancia

No se han realizado estudios sobre la excreción de olaparib en la leche materna en animales. No se sabe si el olaparib o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a las propiedades farmacológicas del medicamento Lynparza, su uso durante la lactancia y durante 1 mes después de la última dosis está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto sobre la fertilidad. En estudios en animales no se observó efecto sobre la fertilización, pero sí se observó un efecto adverso sobre la supervivencia embriofetal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El medicamento Lynparza tiene un efecto moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. En pacientes que toman el medicamento Lynparza, pueden presentarse fatiga, astenia o mareo. Los pacientes que experimenten estos síntomas deben conducir vehículos o trabajar con maquinaria con precaución.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con el medicamento Linparza debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Selección de pacientes

Terapia de mantenimiento de primera línea en cáncer ovárico avanzado con mutación BRCA

Antes de prescribir el medicamento Linparza como terapia de mantenimiento de primera línea en cáncer epitelial de ovario (CEO), cáncer de las trompas de Falopio (CTF) o cáncer peritoneal primario (CPP) de alto grado, debe confirmarse o sospecharse la presencia de mutaciones germinales y/o somáticas perjudiciales en el gen de predisposición al cáncer de mama (BRCA) 1 o 2 mediante una prueba validada.

Terapia de mantenimiento en cáncer ovárico recurrente sensible a los agentes del platino

No es necesario realizar pruebas de mutación del gen BRCA1/2 antes de utilizar el medicamento Linparza como terapia de mantenimiento monoterapia en pacientes con CEO, CTF o CPP recurrente que hayan respondido completamente o parcialmente al tratamiento con agentes del platino.

Terapia de mantenimiento de primera línea en cáncer ovárico avanzado positivo para HRD en combinación con bevacizumab

Antes de prescribir el medicamento Linparza junto con bevacizumab como terapia de mantenimiento de primera línea en CEO, CTF o CPP, deben confirmarse o sospecharse mutaciones perjudiciales en el gen BRCA1/2 y/o detectarse inestabilidad genómica mediante una prueba validada (véase la sección «Farmacodinámica»).

Terapia adyuvante en cáncer de mama en estadio temprano de alto riesgo con mutaciones germinales en el gen BRCA

Antes de prescribir el medicamento Linparza como terapia adyuvante en cáncer de mama en estadio temprano, negativo para HER2 y de alto riesgo, debe confirmarse o sospecharse la presencia de una mutación germinal perjudicial en los genes BRCA1/2 mediante una prueba validada (véase la sección «Farmacodinámica»).

Monoterapia en cáncer de mama metastásico negativo para HER2 con mutación en el gen BRCA1/2 (gBRCA1/2)

En pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, negativo para HER2 (donde HER2 es el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2), con mutación germinal en el gen de predisposición al cáncer de mama (gBRCA1/2), antes de prescribir el medicamento Linparza debe confirmarse o sospecharse una mutación perjudicial en gBRCA1/2. El estado de mutación en gBRCA1/2 debe determinarse por personal experimentado en laboratorio mediante un método validado. Actualmente no existen datos que respalden la validez clínica de las pruebas del gen BRCA1/2 en el tumor para el cáncer de mama.

Terapia de mantenimiento de primera línea en adenocarcinoma metastásico de páncreas con mutación en el gen BRCA

Antes de prescribir el medicamento Linparza como terapia de mantenimiento de primera línea en adenocarcinoma metastásico de páncreas con mutación en el gen BRCA1/2, debe confirmarse o sospecharse una mutación perjudicial en gBRCA1/2. El estado de mutación en gBRCA1/2 debe determinarse por personal experimentado en laboratorio mediante un método validado. Actualmente no existen datos que respalden la validez clínica de las pruebas del gen BRCA1/2 en el tumor para el adenocarcinoma de páncreas.

Monoterapia en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con mutaciones en el gen BRCA1/2

Antes de prescribir el medicamento Linparza para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) con mutaciones en el gen BRCA1/2, deben confirmarse o sospecharse mutaciones perjudiciales en el gen BRCA1/2 (mediante muestra de tumor o de sangre) (véase la sección «Farmacodinámica»). El estado de mutación del gen BRCA1/2 debe determinarse por personal experimentado en laboratorio mediante una prueba validada.

Tratamiento del mCRPC con el medicamento Linparza en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona

No se requieren pruebas genéticas antes de prescribir el medicamento Linparza en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes con mCRPC.

De acuerdo con las directrices locales, se debe ofrecer asesoramiento genético a los pacientes que se sometan a pruebas para detectar mutaciones en el gen BRCA1/2.

Dosis

El medicamento Linparza está disponible en forma de tabletas de 100 mg y 150 mg.

La dosis recomendada del medicamento Linparza en monoterapia o en combinación con bevacizumab (para el tratamiento del cáncer de ovario), con abiraterona y prednisona o prednisolona (para el tratamiento del cáncer de próstata) o con terapia endocrina es de 300 mg (dos tabletas de 150 mg) dos veces al día, lo que equivale a una dosis diaria total de 600 mg. Las tabletas de 100 mg están disponibles para ajustes de dosis.

Monoterapia con el medicamento Linparza

Las pacientes con cáncer epitelial de ovario, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario de alto grado, recurrente y sensible a los agentes del platino, que hayan respondido (respuesta completa o parcial) a la quimioterapia con agentes del platino, deben comenzar el tratamiento con el medicamento Linparza no más tarde de 8 semanas después de la última dosis de platino.

Linparza en combinación con bevacizumab

Cuando se utiliza el medicamento Linparza en combinación con bevacizumab como terapia de mantenimiento de primera línea en cáncer epitelial de ovario, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario de alto grado, tras completar la quimioterapia de primera línea con agentes del platino, la dosis de bevacizumab es de 15 mg/kg cada 3 semanas. Véase la información completa sobre bevacizumab (véase la sección «Farmacodinámica»).

Linparza en combinación con terapia endocrina

La información sobre la dosificación se proporciona en las instrucciones detalladas del componente (o componentes) de la terapia endocrina (inhibidor de la aromatasa / agente antiestrógeno y/o análogo de la hormona liberadora de LH (LHRH)).

Linparza en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona

Cuando se utiliza el medicamento Linparza en combinación con abiraterona para el tratamiento de pacientes con mCRPC, la dosis de abiraterona es de 1000 mg por vía oral una vez al día (véase la sección «Farmacodinámica»). Abiraterona debe administrarse junto con prednisona o prednisolona a una dosis de 5 mg por vía oral dos veces al día. La información completa sobre abiraterona se encuentra en el prospecto del medicamento.

Duración del tratamiento

Terapia de mantenimiento de primera línea en cáncer ovárico avanzado con mutación en el gen BRCA

Las pacientes pueden continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad confirmada por imágenes, hasta la aparición de una toxicidad inaceptable o durante un máximo de 2 años si no se confirma la progresión radiológica tras 2 años de tratamiento. Las pacientes en las que se confirme la enfermedad tras 2 años de tratamiento y que, según el criterio del médico tratante, puedan obtener un beneficio adicional del tratamiento continuado, pueden continuar recibiendo tratamiento más allá de los 2 años.

Terapia de mantenimiento en cáncer ovárico recurrente sensible a los agentes del platino

Se recomienda que las pacientes con cáncer epitelial de ovario, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario de alto grado, recurrente y sensible a los agentes del platino, continúen el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad principal o hasta la aparición de una toxicidad inaceptable.

Terapia de mantenimiento de primera línea en cáncer ovárico avanzado positivo para HRD en combinación con bevacizumab

Las pacientes pueden continuar el tratamiento con el medicamento Linparza hasta la progresión de la enfermedad confirmada por imágenes, hasta la aparición de una toxicidad inaceptable o durante un máximo de 2 años si no se confirma la progresión radiológica tras 2 años de tratamiento. Las pacientes en las que se confirme la enfermedad tras 2 años de tratamiento y que, según el criterio del médico tratante, puedan obtener un beneficio adicional del tratamiento continuado con Linparza, pueden continuar recibiendo tratamiento más allá de los 2 años. Véase la información sobre bevacizumab respecto a la duración total recomendada del tratamiento, que es de hasta 15 meses, incluidos los períodos de combinación con quimioterapia y como terapia de mantenimiento (véase la sección «Farmacodinámica»).

Terapia adyuvante en cáncer de mama en estadio temprano de alto riesgo con mutaciones germinales en el gen BRCA

Se recomienda continuar el tratamiento durante 1 año o hasta la recidiva de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero.

Monoterapia en cáncer de mama metastásico negativo para HER2 con mutación germinal en el gen BRCA1/2 (gBRCA1/2)

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad principal o la aparición de efectos tóxicos inaceptables.

No existen datos sobre la eficacia o seguridad de la terapia de mantenimiento con el medicamento Linparza tras la primera o cualquier recidiva posterior en pacientes con cáncer de ovario. No existen datos sobre la eficacia o seguridad del tratamiento repetido en pacientes con cáncer de mama (véase la sección «Farmacodinámica»).

Terapia de mantenimiento de primera línea en adenocarcinoma metastásico de páncreas con mutación germinal en el gen BRCA

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad principal o la aparición de una toxicidad inaceptable.

Monoterapia en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con mutaciones en el gen BRCA1/2

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad principal o la aparición de efectos tóxicos inaceptables. Durante el tratamiento, en pacientes que no hayan sido sometidos a castración quirúrgica, debe continuarse la castración médica mediante un análogo de la hormona luteinizante liberadora (LHRH).

Tratamiento del mCRPC con el medicamento Linparza en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona

Cuando se utiliza el medicamento Linparza en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona, se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad principal o la aparición de efectos tóxicos inaceptables. El tratamiento con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) debe continuar durante todo el tratamiento en todos los pacientes, o bien los pacientes deben haber sido sometidos previamente a orquiectomía bilateral. La información sobre abiraterona se encuentra en el prospecto del medicamento.

No existen datos sobre la eficacia o seguridad del tratamiento repetido con el medicamento Linparza en pacientes con cáncer de próstata (véase la sección «Farmacodinámica»).

Olvido de la dosis

Si un paciente olvida tomar una dosis del medicamento Linparza, debe tomar la dosis habitual en el siguiente horario programado.

Ajuste de la dosis por reacciones adversas

El tratamiento puede interrumpirse para controlar reacciones adversas como náuseas, vómitos, diarrea y anemia. Puede ser necesario reducir la dosis (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se recomienda reducir la dosis a 250 mg (una tableta de 150 mg y una tableta de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 500 mg).

Si fuera necesario reducir aún más la dosis, se recomienda reducirla a 200 mg (dos tabletas de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 400 mg).

Ajuste de la dosis del medicamento con administración concomitante de inhibidores de CYP3A

No se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Debe considerarse el uso de agentes alternativos. Si fuera necesario administrar concomitantemente un inhibidor potente de CYP3A, se recomienda reducir la dosis del medicamento Linparza a 100 mg (una tableta de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 200 mg). Si fuera necesario administrar concomitantemente un inhibidor moderado de CYP3A, se recomienda reducir la dosis del medicamento Linparza a 150 mg (una tableta de 150 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 300 mg) (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de la dosis inicial.

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 31-50 ml/min), la dosis recomendada del medicamento Linparza es de 200 mg (dos tabletas de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 400 mg) (véase la sección «Farmacocinética»).

Los pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 ml/min) pueden tomar el medicamento Linparza sin ajuste de dosis.

No se recomienda prescribir el medicamento Linparza a pacientes con alteración renal grave o en estadio terminal de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min), ya que no se ha estudiado la seguridad ni la farmacocinética del medicamento en estos pacientes. El medicamento Linparza solo debe administrarse a pacientes con alteración renal grave si los beneficios superan los riesgos. En este caso, el paciente requerirá un monitoreo cuidadoso de la función renal y de las reacciones adversas.

Alteración de la función hepática

El medicamento Linparza puede administrarse a pacientes con alteración hepática leve o moderada (clase A o B según la escala de Child-Pugh) sin ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»). No se recomienda prescribir el medicamento Linparza a pacientes con alteración hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh), ya que no se ha estudiado la seguridad ni la farmacocinética del medicamento en estos pacientes.

Pacientes no pertenecientes a la raza caucásica

Los datos clínicos en pacientes no pertenecientes a la raza caucásica son limitados. Sin embargo, no se requiere ajuste de dosis en función del origen étnico (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

El medicamento Linparza está indicado para administración oral.

Las tabletas recubiertas con película deben tragarse enteras, sin masticar, triturar, disolver ni dividir. Las tabletas recubiertas con película pueden tomarse con o sin alimentos.

Niños

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento Linparza en niños y adolescentes. No existen datos.

Sobredosis

La experiencia con sobredosis de olaparib es limitada. En un pequeño número de pacientes que tomaron olaparib en forma de tabletas a una dosis diaria de hasta 900 mg durante dos días, no se registraron reacciones adversas inesperadas. No se han definido los síntomas de sobredosis, ni existe un tratamiento específico para la sobredosis con el medicamento Linparza. En caso de sobredosis, los médicos deben adoptar medidas generales de tratamiento de soporte y proporcionar tratamiento sintomático al paciente.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Durante el tratamiento con el medicamento Lynparza, se observaron reacciones adversas de grado leve o moderado (grado 1 o 2 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos [CTCAE]), que no requirieron la interrupción del medicamento. Las reacciones adversas más frecuentemente observadas en estudios clínicos en pacientes que recibieron Lynparza como monoterapia (≥ 10 %) fueron náuseas, fatiga/astenia, anemia, vómitos, diarrea, pérdida de apetito, cefalea, neutropenia, disgeusia, tos, leucopenia, vértigo, disnea y dispepsia.

Las reacciones adversas de grado ≥ 3 que ocurrieron en > 2 % de los pacientes fueron anemia (14 %), neutropenia (5 %), fatiga/astenia (4 %), leucopenia (2 %) y trombocitopenia (2 %).

Las reacciones adversas durante la monoterapia que con mayor frecuencia condujeron a la interrupción del tratamiento y/o a la reducción de la dosis fueron anemia (16 %), náuseas (7 %), fatiga/astenia (6 %), neutropenia (6 %) y vómitos (6 %). Las reacciones adversas que con mayor frecuencia llevaron a la retirada definitiva del medicamento fueron anemia (1,7 %), náuseas (0,9 %), fatiga/astenia (0,8 %), trombocitopenia (0,7 %), neutropenia (0,6 %) y vómitos (0,5 %).

Cuando Lynparza se utiliza en combinación con bevacizumab para el tratamiento del cáncer de ovario o en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona para el tratamiento del cáncer de próstata, el perfil de seguridad generalmente es consistente con el perfil de seguridad de cada uno de estos medicamentos cuando se usan como monoterapia.

Las reacciones adversas llevaron a la interrupción del tratamiento con olaparib y/o a la reducción de su dosis en el 57 % de los pacientes cuando se administró en combinación con bevacizumab, y a la retirada completa del tratamiento con olaparib/bevacizumab y placebo/bevacizumab en el 21 % y 6 % de los pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas que con mayor frecuencia condujeron a la interrupción del tratamiento y/o a la reducción de la dosis fueron anemia (21,7 %), náuseas (9,5 %), fatiga/astenia (5,4 %), vómitos (3,7 %), neutropenia (3,6 %), trombocitopenia (3,0 %) y diarrea (2,6 %). Las reacciones adversas que con mayor frecuencia llevaron a la retirada definitiva del medicamento fueron anemia (3,7 %), náuseas (3,6 %) y fatiga/astenia (1,5 %).

Las reacciones adversas provocaron la suspensión del tratamiento con olaparib y/o la reducción de su dosis en el 50,7 % de los pacientes cuando se utilizó en combinación con abiraterona, y la retirada completa del tratamiento con olaparib/abiraterona y placebo/abiraterona en el 19,0 % y 8,8 % de los pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas que con mayor frecuencia condujeron a la suspensión del tratamiento y/o a la reducción de la dosis fueron anemia (17,1 %), fatiga/astenia (5,5 %), náuseas (4,1 %), neutropenia (3,4 %), vómitos (2,3 %), diarrea (2,1 %) y eventos trombóticos venosos (2,1 %). Las reacciones adversas que con mayor frecuencia llevaron a la retirada definitiva del medicamento fueron anemia (4,5 %) y fatiga/astenia (1,3 %).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

El perfil de seguridad se basa en datos combinados de 4499 pacientes con tumores sólidos que en estudios clínicos recibieron Lynparza como monoterapia en la dosis recomendada.

En estudios clínicos en pacientes que recibieron Lynparza como monoterapia y en los que se conocía la exposición al fármaco, se identificaron las reacciones adversas que se indican a continuación. Las reacciones adversas al medicamento se presentan en la tabla 14 según la clasificación del Diccionario de Términos Médicos en el Ámbito Regulatorio (MedDRA) por clasificación de órganos y sistemas (SOC) y término preferente. Dentro de cada SOC, las reacciones adversas se enumeran por términos preferentes en orden decreciente de frecuencia y gravedad. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y aquellas con frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 16

Clasificación orgánica y sistémica según MedDRA	Reacciones adversas
	Frecuencia de aparición de reacciones adversas de todos los grados según CTCAE	Frecuencia de aparición de reacciones adversas de grado 3 o superior según CTCAE
Neoplasias benignas, malignas y de comportamiento incierto (incluidos quistes y pólipos)	Infrecuente Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide agudaa	Infrecuente Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuente Anemiaa, neutropeniaa, leucopeniaa Frecuente Linfopeniaa, trombocitopeniaa	Muy frecuente Anemiaa Frecuente Neutropeniaa, trombocitopeniaa, leucopeniaa, linfopeniaa
Trastornos del sistema inmunitario	Infrecuente Hipersensibilidada Raro Angioedema*	Raro Reacciones de hipersensibilidada
Trastornos hepáticos y de las vías biliares	Frecuente Aumento de las transaminasasa Frecuencia desconocida Lesión hepática inducida por medicamentos*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente Disminución del apetito	Infrecuente Disminución del apetito
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente Mareo, cefalea, disgeusiaa	Infrecuente Mareo, cefalea
Trastornos de la respiración, del tórax y del mediastino	Muy frecuente Tosa, disneaa	Frecuente Disneaa Infrecuente Tosa
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente Vómitos, diarrea, náuseas, dispepsia Frecuente Estomatitisa, dolor abdominal superior	Frecuente Vómitos, náuseas Infrecuente Estomatitisa, diarrea Raro Dispepsia, dolor en la parte superior del abdomen
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente Erupción cutáneaa Infrecuente Dermatitisa Raro Eritema nodoso	Infrecuente Erupción cutáneaa Raro Dermatitisa
Alteraciones generales y condiciones en el lugar de administración	Muy frecuente Fatiga (incluida astenia)	Frecuente Fatiga (incluida astenia)
Resultados anormales en pruebas analíticas e instrumentalesb	Frecuente Aumento de la creatinina en sangre Infrecuente Aumento del volumen corpuscular medio de los eritrocitos	Raro Aumento de la creatinina en sangre
Trastornos vasculares	Frecuente Tromboembolismo venosoa	Frecuente Tromboembolismo venosoa

a Las CSM/AML incluyen los siguientes Términos Preferentes de Uso (TPU): leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide.

La anemia incluye los siguientes TPU: anemia, anemia macrocítica, eritropenia, disminución del hematocrito, disminución de la hemoglobina, anemia normocítica y recuento bajo de eritrocitos.

La neutropenia incluye los siguientes TPU: neutropenia febril, neutropenia, infección neutropénica, sepsis neutropénica y recuento bajo de neutrófilos.

La trombocitopenia incluye los siguientes TPU: recuento bajo de plaquetas y trombocitopenia.

La leucopenia incluye los siguientes TPU: leucopenia y recuento bajo de leucocitos.

La linfopenia incluye los siguientes TPU: recuento bajo de linfocitos y linfopenia.

La hipersensibilidad incluye los siguientes TPU: hipersensibilidad al medicamento e hipersensibilidad.

El aumento de las transaminasas incluye los siguientes TPU: aumento de alaninaminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de enzimas hepáticos e hipertransaminasemia.

La disgeusia incluye los siguientes TPU: disgeusia y trastornos del gusto.

La tos incluye los siguientes TPU: tos y tos productiva.

La disnea incluye los siguientes TPU: disnea y disnea con esfuerzo físico.

La estomatitis incluye los siguientes TPU: úlcera aftosa, formación de úlceras en la cavidad oral y estomatitis.

La erupción incluye los siguientes TPU: eritema, erupción exfoliativa, erupción, erupción eritematosa, erupción maculosa, erupción maculopapulosa, erupción papulosa y erupción con prurito.

La dermatitis incluye los siguientes TPU: dermatitis y dermatitis alérgica.

Las complicaciones tromboembólicas venosas incluyen los siguientes TPU: embolia, tromboembolia de arteria pulmonar, trombosis, trombosis de venas profundas, trombosis de vena cava y trombosis venosa.

b Los datos de laboratorio registrados se presentan a continuación en los apartados «Toxicidad hematológica» y «Otros resultados de laboratorio».

* Según datos observados durante el período poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas individuales

Toxicidad hematológica

La anemia y otros signos de toxicidad hematológica generalmente fueron de grado bajo (grado 1 o 2 según CTCAE), aunque se han registrado reacciones de grado 3 o superior según CTCAE. La reacción adversa más frecuente de grado ≥ 3 según CTCAE en los estudios clínicos fue la anemia. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de anemia fue de aproximadamente 4 semanas (aproximadamente 7 semanas en casos de grado ≥ 3 según CTCAE). La anemia se controló mediante la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración») y, si era necesario, mediante transfusión sanguínea. En los estudios clínicos del medicamento en forma farmacéutica de comprimidos, la frecuencia de reacciones adversas de anemia fue del 35,2 % (grado ≥ 3 según CTCAE: 14,8 %), y las frecuencias de interrupción del tratamiento, reducción de dosis y retirada del medicamento debido a anemia fueron del 16,4 %, 11,1 % y 2,1 %, respectivamente. El 15,6 % de los pacientes que recibieron olaparib requirieron una o más transfusiones sanguíneas. Se ha demostrado una relación dosis-dependiente de la disminución de hemoglobina con olaparib. En los estudios clínicos del medicamento Lynparza, la frecuencia de casos de cambio (disminución) de parámetros respecto al valor basal de grado ≥ 2 según CTCAE fue: hemoglobina – 21 %, recuento absoluto de neutrófilos – 17 %, plaquetas – 5 %, linfocitos – 26 %, leucocitos – 19 % (todos los valores son aproximados).

La frecuencia de casos de aumento del volumen corpuscular medio de eritrocitos desde niveles bajos o normales hasta por encima del límite superior normal (LSN) fue de aproximadamente el 51 %. Tras la retirada del tratamiento, los parámetros regresaron a la normalidad sin consecuencias clínicas.

Se recomienda realizar un hemograma al inicio del tratamiento y repetirlo mensualmente durante los primeros 12 meses de tratamiento, y posteriormente de forma periódica para monitorizar cambios clínicamente relevantes en cualquiera de los parámetros durante el tratamiento, que podrían requerir la interrupción del tratamiento o la reducción de dosis y/o tratamiento adicional (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacocinéticas»).

Síndrome mielodisplásico / leucemia mieloide aguda

El SMD/AML son reacciones adversas graves que ocurrieron raramente en estudios clínicos de monoterapia con olaparib a dosis terapéuticas en todas las indicaciones (0,9 %). La frecuencia de aparición fue del 0,5 %, incluyendo eventos registrados durante un período prolongado de seguimiento de seguridad (la frecuencia se calculó a partir de datos de la población total de 18.576 pacientes que recibieron al menos una dosis de olaparib oral en estudios clínicos). Todos los pacientes tenían factores potenciales que podrían haber contribuido al desarrollo de SMD/AML, ya que previamente habían recibido quimioterapia con agentes de platino. Muchos de ellos también habían recibido otros medicamentos que afectan al ADN y radioterapia. La mayoría de los casos se observaron en portadores de mutaciones germinales en los genes 1 o 2 de predisposición al cáncer de mama (gBRCA1/2). La frecuencia de casos de SMD/AML fue similar en pacientes con gBRCA1m y gBRCA2m (1,6 % y 1,2 %, respectivamente). Algunos pacientes tenían antecedentes de enfermedades oncológicas o displasia de médula ósea.

En pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a los agentes de platino y mutación del gen BRCA, que previamente habían recibido al menos dos líneas de quimioterapia con agentes de platino y el medicamento en estudio hasta la progresión de la enfermedad (estudio SOLO2, tratamiento con olaparib en forma de comprimidos durante ≥ 2 años en el 45 % de los pacientes), la prevalencia de SMD/AML a los 5 años del período de seguimiento fue del 8 % en el grupo de olaparib y del 4 % en el grupo de placebo. En el grupo de olaparib, 9 de los 16 casos de SMD/AML ocurrieron después de la retirada de olaparib durante el período de seguimiento de supervivencia. La frecuencia de SMD/AML se consideró en el contexto de una supervivencia general prolongada en el grupo de olaparib y del inicio tardío de SMD/AML. El riesgo de SMD/AML permanece bajo en pacientes que reciben terapia de primera línea, cuando el tratamiento de mantenimiento con olaparib se administra tras una línea de quimioterapia con agentes de platino durante 2 años (en el estudio SOLO1, este riesgo fue del 1,5 % durante 7 años de seguimiento, y en el estudio PAOLA-1 fue del 1,1 % durante 5 años de seguimiento). Para información sobre la reducción y manejo del riesgo, véase la sección «Propiedades farmacocinéticas».

Complicaciones tromboembólicas venosas

En hombres que recibieron olaparib en combinación con abiraterona como terapia de primera línea para el tratamiento del CPNM (estudio PROpel), la frecuencia de complicaciones tromboembólicas venosas en el grupo de olaparib más abiraterona fue del 8 %, y en el grupo de placebo más abiraterona fue del 3,3 %. La mediana del tiempo hasta la aparición de la complicación en este estudio fue de 170 días (rango de 12 a 906 días). La mayoría de los pacientes se recuperaron tras la complicación y pudieron continuar con el tratamiento con olaparib junto con terapia médica estándar.

Los pacientes con enfermedades cardiovasculares graves no fueron incluidos en los estudios. Los criterios de exclusión de pacientes con enfermedades cardiovasculares se detallan en la información del medicamento abiraterona (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas»).

Otros parámetros de laboratorio

En estudios clínicos del medicamento Lynparza, la frecuencia de casos de cambio (aumento) en los niveles de creatinina en sangre respecto al valor basal de grado ≥ 2 según CTCAE fue aproximadamente del 11 %. Datos de un estudio doble ciego controlado con placebo mostraron que la mediana del aumento de este parámetro hasta un 23 % respecto al valor basal no cambió significativamente con el tiempo. El parámetro regresó al valor basal tras la retirada del tratamiento. No se observaron consecuencias clínicas de este cambio. Al inicio del estudio, el 90 % de los pacientes tenían cambios de grado 0 según CTCAE en los niveles de creatinina y el 10 % tenían cambios de grado 1 según CTCAE.

Efectos tóxicos gastrointestinales

La náusea generalmente se presentó muy temprano. En la mayoría de los pacientes, ocurrió por primera vez durante el primer mes de tratamiento con Lynparza. El vómito también se presentó temprano, ocurriendo por primera vez en la mayoría de los pacientes durante los primeros dos meses de tratamiento con Lynparza. La mayoría de los pacientes experimentaron bien náuseas, bien vómitos. Estos síntomas se controlaron mediante la interrupción del tratamiento, la reducción de dosis y/o tratamiento antiemético. No se requiere profilaxis contra el vómito.

En el tratamiento de mantenimiento de primera línea del cáncer de ovario en mujeres, se observaron náuseas (77 % de las pacientes que recibieron olaparib, 38 % de las que recibieron placebo), vómitos (40 % de las pacientes que recibieron olaparib, 15 % de las que recibieron placebo), diarrea (34 % de las pacientes que recibieron olaparib, 25 % de las que recibieron placebo) y dispepsia (17 % de las pacientes que recibieron olaparib, 12 % de las que recibieron placebo). Los casos de náuseas llevaron a la retirada del medicamento en el 2,3 % de los pacientes que recibieron olaparib (grado 2 según CTCAE) y en el 0,8 % de los que recibieron placebo (grado 1 según CTCAE). El vómito y la dispepsia de bajo grado (grado 2 según CTCAE) llevaron a la retirada del tratamiento en el 0,8 % y 0,4 % de los pacientes que recibieron olaparib, respectivamente. Ningún paciente que recibió olaparib o placebo tuvo que retirar el tratamiento debido a diarrea. Ningún paciente que recibió placebo tuvo que retirar el tratamiento por vómitos o dispepsia. Los casos de náuseas llevaron a la interrupción del tratamiento y a la reducción de dosis en el 14 % y 4 % de los pacientes que recibieron olaparib, respectivamente. Los casos de vómitos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 10 % de los pacientes que recibieron olaparib. En ningún paciente que recibió olaparib el vómito condujo a la reducción de dosis.

Población pediátrica

No se han realizado estudios en pacientes pediátricos.

Otros grupos de pacientes especiales

Los datos sobre seguridad en pacientes no caucásicos son limitados.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

48 meses.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

8 comprimidos recubiertos con película en blíster; 7 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

1. AstraZeneca UK Limited.
2. AstraZeneca AB.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

1. Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Reino Unido.
2. Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Suecia.