Lurania®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LURANIA® (Lurania)

Composizione:

Principio attivo: lurazidone;

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di cloridrato di lurazidone, corrispondente a 18,62 mg di lurazidone, oppure 40 mg di cloridrato di lurazidone, corrispondente a 37,24 mg di lurazidone, oppure 80 mg di cloridrato di lurazidone, corrispondente a 74,49 mg di lurazidone;

Eccipienti:

interni al granulo: cellulosa microcristallina 101 (E 460), mannitolo (E 421), idrossipropilmetilcellulosa 2910 a bassa viscosità tipo E (E 464), sodio croscarmellosa (E 468);

esterni al granulo: cellulosa microcristallina 102 (E 460), sodio croscarmellosa (E 468), magnesio stearato (E 572);

rivestimento film delle compresse da 18,5 mg, 37 mg: idrossipropilmetilcellulosa 2910 (E 464), biossido di titanio (E 171), polietilenglicole MW 8000 (E 1521);

rivestimento film delle compresse da 74 mg: idrossipropilmetilcellulosa 2910 (E 464), biossido di titanio (E 171), macrogol MW 8000 (E 1521), ossido di ferro giallo (E 172), FD&C blue № 2/indigocarminio brillante alluminato (E 132).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

18,5 mg: compresse rotonde rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con impressa la sigla «LL» su un lato e liscia sull'altro, diametro 6,1 mm;

37 mg: compresse rotonde rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con impressa la sigla «LI» su un lato e liscia sull'altro, diametro 8,1 mm;

74 mg: compresse ovali rivestite con film, di colore da pallido-verde a verde, con impressa la sigla «LH» su un lato e liscia sull'altro, dimensioni 12,1×7,1 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Antipsicotici. Derivati dell'indolo. Lurazidone.

Codice ATC N05AE05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Lurasidone è un bloccante selettivo degli effetti dopaminergici e monoaminergici. Lurasidone si lega fortemente ai recettori dopaminergici D2 e ai recettori serotoninergici 5-HT2A e 5-HT7 con un'elevata affinità di legame pari a 0,994, 0,47 e 0,495 nM, rispettivamente. Inoltre, blocca i recettori adrenergici α2c e α2a con affinità di legame pari a 10,8 e 40,7 nM, rispettivamente. Lurasidone mostra anche un parziale agonismo verso il recettore 5HT-1A con un'affinità di legame pari a 6,38 nM. Lurasidone non si lega ai recettori istaminergici né a quelli muscarinici.

Il meccanismo d'azione del metabolita attivo secondario di lurasidone, ID-14283, è simile a quello della lurasidone.

Dosi di lurasidone comprese tra 9 e 74 mg somministrate a soggetti sani hanno determinato una riduzione dose-dipendente del legame di 11C-raclopride, un ligando dei recettori D2/D3, nel corpo striato, nel putamen e nello striato ventrale, come rilevato mediante tomografia a emissione di positroni.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici principali sull'efficacia, la lurasidone è stata utilizzata a dosi comprese tra 37 e 148 mg.

Efficacia clinica

L'efficacia della lurasidone nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in cinque studi multicentrici, controllati con placebo, in doppio cieco della durata di 6 settimane, che hanno coinvolto soggetti che soddisfacevano i criteri per la schizofrenia del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, quarta edizione (DSM-IV). Le dosi di lurasidone utilizzate nei cinque studi variavano da 37 a 148 mg di lurasidone una volta al giorno. Negli studi a breve termine, il punto finale primario di efficacia è stato definito come il cambiamento medio dal valore basale alla settimana 6 nei punteggi totali della Scala dei Sintomi Positivi e Negativi (PANSS), un questionario validato a più voci costituito da cinque fattori per la valutazione dei sintomi positivi, sintomi negativi, pensiero disorganizzato, aggressività/irrequietezza non controllata e ansia/depressione. La lurasidone ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo negli studi di fase 3 (vedi tabella 1). La lurasidone ha mostrato un significativo vantaggio rispetto al placebo già al giorno 4. Inoltre, la lurasidone si è distinta rispetto al placebo anche per un predefinito punto finale secondario: la Scala di Valutazione Globale Clinica per la gravità della malattia (CGI-S). L'efficacia è stata inoltre confermata in un'analisi secondaria della risposta al trattamento (definita come riduzione ≥ 30% rispetto al valore basale del punteggio totale PANSS).

Studi sulla schizofrenia negli adulti: valutazione complessiva della Scala dei Sintomi Positivi e Negativi della Schizofrenia (PANSS) — variazione dal valore iniziale alla settimana 6 — metodo MMRM per gli studi D1050229, D1050231 e D1050233: analisi del gruppo per intento di trattamento

Tabella 1

Statistiche dello studio	Placebo	Dose di lurazidone (b)				Controllo attivo (a)
		37 mg	74 mg	111 mg	148 mg
Studio D1050229 Valore medio iniziale (DS — deviazione standard) Variazione media calcolata con il metodo dei minimi quadrati [LS] (SE — errore standard) Differenza nel trattamento rispetto al placebo Stima (SE) valore p	N = 124 96,8 (11,1) -17,0 (1,8) -- --	N = 121 96,5 (11,6) -19,2 (1,7) -2,1 (2,5) 0,591	N = 118 96,0 (10,8) -23,4 (1,8) -6,4 (2,5) 0,034	N = 123 96,0 (9,7) -20,5 (1,8) -3,5 (2,5) 0,391	-- -- -- -- --	-- -- -- -- --
Studio D1050231 Valore medio iniziale (DS) Variazione media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (SE) Differenza nel trattamento rispetto al placebo Stima (SE) valore p	N = 114 95,8 (10,8) -16,0 (2,1) -- --	N = 118 96,6 (10,7) -25,7 (2,0) -9,7 (2,9) 0,002	-- -- -- -- --	N = 118 97,9 (11,3) -23,6 (2,1) -7,5 (3,0) 0,022	-- -- -- -- --	N = 121 96,3 (12,2) -28,7 (1,9) -12,6 (2,8) <0,001
Studio D1050233 Valore medio iniziale (DS) Variazione media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (SE) Differenza nel trattamento rispetto al placebo Stima (SE) valore p	N = 120 96,6 (10,2) -10,3 (1,8) -- --	-- -- -- -- --	N = 125 97,7 (9,7) -22,2 (1,8) -11,9 (2,6) <0,001	-- -- -- -- --	N = 121 97,9 (11,8) -26,5 (1,8) -16,2 (2,5) <0,001	N = 116 97,7 (10,2) -27,8 (1,8) -17,5 (2,6) <0,001

(a) Olanzapina 15 mg nello studio D1050231, quetiapina a rilascio prolungato 600 mg nello studio D1050233. N — numero di soggetti per la valutazione modellistica.

(b) I valori p per lurazidone rispetto al placebo sono stati corretti per confronti multipli. I valori p per olanzapina e quetiapina a rilascio prolungato rispetto al placebo non sono stati corretti.

Negli studi a breve termine non è stata osservata una correlazione coerente «dose-risposta».

L'efficacia a lungo termine del lurazidone (da 37 a 148 mg di lurazidone una volta al giorno) è stata dimostrata in uno studio di non inferiorità della durata di 12 mesi con quetiapina a rilascio prolungato (da 200 a 800 mg una volta al giorno). Il lurazidone non si è dimostrato inferiore alla quetiapina a rilascio prolungato per quanto riguarda il tempo fino alla ricaduta della schizofrenia. Con l'uso del lurazidone si è osservato un lieve aumento del peso corporeo e dell'indice di massa corporea dal valore basale al 12° mese (media (DS): 0,73 (3,36) kg e 0,28 (1,17) kg/m² rispettivamente) rispetto all'uso della quetiapina a rilascio prolungato (1,23 (4,56) kg e 0,45 (1,63) kg/m² rispettivamente). Nel complesso, il lurazidone ha avuto un impatto minimo sul peso e su altri parametri metabolici, in particolare sui livelli di colesterolo totale, trigliceridi e glucosio.

In uno studio a lungo termine sulla sicurezza, pazienti clinicamente stabili hanno ricevuto trattamento con 37–111 mg di lurazidone o 2–6 mg di risperidone. In questo studio, la frequenza di ricadute durante il periodo di 12 mesi è stata del 20% con il lurazidone e del 16% con il risperidone. Tale differenza si è avvicinata alla significatività statistica, ma non l'ha raggiunta.

In uno studio a lungo termine progettato per valutare il mantenimento dell'effetto, il lurazidone si è dimostrato più efficace del placebo nel mantenere il controllo dei sintomi e nel ritardare la ricaduta della schizofrenia. Dopo il trattamento di un episodio acuto e la stabilizzazione dello stato per almeno 12 settimane con lurazidone, i pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a continuare con lurazidone o placebo fino alla comparsa di una ricaduta dei sintomi della schizofrenia. L'analisi primaria della durata del tempo fino alla ricaduta è stata condotta mediante censura dei dati dei pazienti che hanno concluso lo studio prima della ricaduta. È stata osservata una maggiore durata statisticamente significativa del periodo senza ricadute nei pazienti trattati con lurazidone rispetto ai pazienti del gruppo placebo (p=0,039). La stima della probabilità di ricaduta alla 28ª settimana mediante metodo Kaplan-Meier era del 42,2% nel gruppo lurazidone e del 51,2% nel gruppo placebo. La probabilità di interruzione del trattamento per qualsiasi motivo alla 28ª settimana era del 58,2% con lurazidone e del 69,9% con placebo (p = 0,072).

Popolazione pediatrica

Schizofrenia. L'efficacia del lurazidone è stata dimostrata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 6 settimane, condotto su adolescenti (dai 13 ai 17 anni) che soddisfacevano i criteri per schizofrenia secondo il DSM-IV-TR (N = 326). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere una delle due dosi fisse di lurazidone (37 o 74 mg/giorno) o placebo.

Lo strumento primario per la valutazione dei segni e sintomi psichiatrici è stata la scala PANSS. Lo strumento secondario principale è stata la scala CGI-S.

In entrambi i gruppi di dosaggio, il lurazidone ha superato il placebo per quanto riguarda la riduzione dei punteggi PANSS e CGI-S alla 6ª settimana. Nel complesso, la dose di 74 mg/giorno non ha fornito un beneficio aggiuntivo rispetto alla dose di 37 mg/giorno.

I risultati primari di efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Risultati primari di efficacia (punteggio totale PANSS) — variazione dal valore basale alla 6ª settimana — metodo MMRM per lo studio sulla schizofrenia in adolescenti D1050301: analisi del set per intento di trattamento

Tabella 2

Statistica dello studio	Placebo	Dosaggio di Lurania® (a)
		37 mg	74 mg
Studio D1050301 Valore medio iniziale (DS) Modifica media stimata MCO (EM) Differenza rispetto al placebo Stima (EM) valore p	N = 112 92,8 (11,08) -10,5 (1,59) -- --	N = 108 94,5 (10,97) -18,6 (1,59) -8,0 (2,21) 0,0006	N = 106 94,0 (11,12) -18,3 (1,60) -7,7 (2,22) 0,0008

N — numero di soggetti per una stima del modello.

(a) I valori p per lurazidone rispetto al placebo sono stati corretti per confronti multipli.

Il miglioramento nei punteggi della scala CGI-S alla settimana 6 differiva in modo significativo rispetto al placebo sia nel gruppo trattato con lurazidone 74 mg/giorno (–0,42 ± 0,130, p corretto = 0,0015) sia nel gruppo trattato con lurazidone 37 mg/giorno (–0,47 ± 0,130, p corretto = 0,0008).

Uno studio di estensione di 104 settimane (studio D1050302) è stato progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia a lungo termine dell’lurazidone con dosaggio flessibile (18,5, 37, 55,5 o 74 mg/giorno) in pazienti pediatrici che avevano completato il periodo di trattamento di 6 settimane in tre studi precedenti con diverse indicazioni. Di seguito sono riportati solo i risultati relativi ai 271 pazienti con schizofrenia inclusi nello studio D1050301. Di questi, 186 soggetti (68,6 %) hanno completato il trattamento entro 52 settimane e 156 (57,6 %) entro 104 settimane di trattamento con dosaggio flessibile di lurazidone da 18,5 a 74 mg/giorno.

Nei partecipanti che hanno proseguito il trattamento dallo studio D1050301, il punteggio medio (IC 95% [intervallo di confidenza]) sulla scala PANSS rispetto al basale dello studio in doppio cieco è stato -26,5 (-28,5, -24,5) alla settimana 28 con metodo LOCF, -28,2 (-30,2, -26,2) alla settimana 52 con metodo LOCF e -29,5 (-31,8, -27,3) alla settimana 104 con metodo LOCF/punto finale dopo trattamento aperto (TA); la variazione media (IC 95%) dal basale del TA è stata -9,2 (-11,1, -7,2) alla settimana 28 con metodo LOCF, -10,8 (-13,0, -8,7) alla settimana 52 con metodo LOCF e -12,2 (-14,5, -9,8) al punto finale della settimana 104 con metodo LOCF/dopo TA.

Depressione bipolare. L'efficacia a breve termine dell’lurazidone è stata studiata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 6 settimane, condotto su bambini e adolescenti (10–17 anni) che soddisfacevano i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, quinta edizione (DSM-V) per un episodio depressivo maggiore associato al disturbo bipolare di tipo I, con o senza ciclicità rapida, e senza caratteristiche psicotiche (N = 350). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere lurazidone con dosaggio flessibile da 18 a 74 mg una volta al giorno o placebo.

Il criterio primario di efficacia è stato definito come la variazione media dal basale alla settimana 6 nel punteggio totale della Scala di Valutazione della Depressione nell'Infanzia, versione rivista (CDRS-R). Un criterio secondario principale è stata la valutazione della depressione mediante la Scala di Valutazione Globale Clinica — versione bipolare, gravità della malattia (CGI-BP-S). Sono state dimostrate differenze statisticamente significative a favore dell’lurazidone rispetto al placebo per questi criteri nell'intera popolazione dello studio, a partire dalla settimana 2, che si sono mantenute durante ogni visita fino alla fine dello studio. Tuttavia, i criteri primario e secondario principale di efficacia non sono stati raggiunti nei pazienti più giovani (al di sotto dei 15 anni). La variazione media corretta per il placebo, calcolata con il metodo dei minimi quadrati (IC 95%), dal basale alla settimana 6 nella scala CDRS-R nel gruppo lurazidone è stata di –1,8 (–5,6; 2,0) nei pazienti di età compresa tra 10 e 14 anni e di –8,6 (–12,4; –4,8) nei pazienti di età compresa tra 15 e 17 anni (vedere Tabella 3).

Il profilo di sicurezza dell’lurazidone nei bambini inclusi in questo studio a breve termine è in generale coerente con quanto osservato nel trattamento delle indicazioni approvate negli adulti; tuttavia, nei pazienti pediatrici sono state osservate differenze nella frequenza delle reazioni avverse più comuni: nausea (molto frequente), diarrea (frequente) e riduzione dell'appetito (frequente), rispetto agli adulti (frequente, non nota e non frequente, rispettivamente).

Studio sulla depressione bipolare nella popolazione pediatrica: Scala di Valutazione della Depressione nell'Infanzia, versione rivista (CDRS-R), valutazione totale e Scala di Valutazione Globale Clinica — versione bipolare, valutazione della depressione (depressione) — variazioni dal basale alla settimana 6 — metodo MMRM per lo studio D1050326: analisi del set di intenzione di trattamento

Tabella 3

Parametri	Statistica dello studio	Placebo	Dose di Lurania® 18,5–74 mg (a) (b)
Punto finale primario: punteggio totale CDRS-R		N = 170	N = 173
	Valore medio iniziale (DS)	58,6 (8,26)	59,2 (8,24)
	Variazione media stimata con il metodo dei minimi quadrati (DS)	-15,3 (1,08)	-21,0 (1,06)
	Differenza nel trattamento rispetto al placebo
	Stima (DS; IC 95%)	--	-5,7 (1,39; da -8,4 a -3,0)
	valore p	--	< 0,0001
Punto finale secondario principale: valutazione della depressione con la scala CGI-BP-S		N = 170	N = 173
	Valore medio iniziale (DS)	4,5	4,6
	Variazione media stimata con il metodo dei minimi quadrati (DS)	-1,05 (0,087)	-1,49 (0,085)
	Differenza nel trattamento rispetto al placebo
	Stima (DS; IC 95%)	--	-0,44 (0,112; da -0,66 a -0,22)
	valore p	--	< 0,0001

N — numero di soggetti studiati.

(a) I valori di p per lurazidone rispetto al placebo sono stati corretti per confronti multipli.

(b) Le dosi di lurazidone di 18,5, 37, 55,5 e 74 mg corrispondono a 20, 40, 60 e 80 mg di cloridrato di lurazidone.

Farmacocinetica

Assorbimento. Il lurazidone raggiunge le concentrazioni massime nel plasma entro 1–3 ore.

In uno studio sull’effetto del cibo, i valori medi di Cmax e AUC del lurazidone aumentavano di circa 2–3 volte e 1,5–2 volte rispettivamente quando somministrato con cibo, rispetto ai livelli osservati a digiuno.

Distribuzione. Dopo somministrazione orale di 37 mg di lurazidone, il volume apparente medio di distribuzione era di circa 6000 l. Il lurazidone è ampiamente legato (~99%) alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. Il lurazidone è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. I principali percorsi di biotrasformazione sono la N-dealchilazione ossidativa, l’idrossilazione dell’anello norbornano e l’ossidazione dello zolfo (S-ossidazione).

Il lurazidone viene metabolizzato formando due metaboliti attivi (ID-14283 e ID-14326) e due metaboliti inattivi (ID-20219 e ID-20220). Lurazidone e i suoi metaboliti ID-14283, ID-14326, ID-20219 e ID-20220 rappresentano rispettivamente circa l’11,4%, 4,1%, 0,4%, 24% e 11% nel plasma.

Il CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo del metabolita attivo ID-14283.

Il lurazidone e il suo metabolita attivo ID-14283 sono responsabili dell’effetto farmacodinamico sui recettori dopaminergici e serotoninergici.

Studi in vitro hanno dimostrato che il lurazidone non è un substrato degli enzimi CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2E1.

In vitro, il lurazidone non ha mostrato inibizione diretta né debole (diretta o dipendente dal tempo) (IC50 > 5,9 µM) degli enzimi del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. Sulla base di questi dati, non si prevede che il lurazidone influenzi la farmacocinetica di farmaci substrati di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. Per quanto riguarda l’uso concomitante di farmaci substrati del CYP3A4 con un ampio indice terapeutico, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni».

Il lurazidone è un substrato in vitro dei trasportatori di efflusso P-gp e BCRP. Il lurazidone non è soggetto a trasporto attivo tramite OATP1B1 o OATP1B3.

Il lurazidone è un inibitore in vitro di P-gp, BCRP e OCT1 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»). Sulla base dei dati in vitro, non si prevede che il lurazidone inibisca clinicamente in modo significativo i trasportatori OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K o BSEP.

Eliminazione. Dopo somministrazione di lurazidone, l’emivita di eliminazione è compresa tra 20 e 40 ore. Dopo somministrazione orale di una dose radiomarcata, circa il 67% della dose viene eliminato con le feci e il 19% con le urine. Nelle urine sono stati rilevati principalmente metaboliti, con quantità minime della sostanza originale.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica del lurazidone è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi giornaliere totali da 18,5 mg a 148 mg. Le concentrazioni di stato stazionario del lurazidone vengono raggiunte entro 7 giorni dall’inizio del trattamento.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Anziani. È disponibile un numero limitato di dati su soggetti sani di età ≥ 65 anni. Secondo questi dati, l’esposizione al lurazidone è risultata simile a quella osservata nei pazienti di età < 65 anni. Tuttavia, si può prevedere un aumento dell’esposizione nei pazienti anziani con compromissione della funzionalità renale o epatica.

Insufficienza epatica. Le concentrazioni plasmatiche di lurazidone aumentano nei soggetti sani con insufficienza epatica di classe A, B e C secondo Child-Pugh, con un aumento dell’esposizione rispettivamente di 1,5, 1,7 e 3 volte.

Alterazioni della funzionalità renale. Le concentrazioni plasmatiche di lurazidone aumentano nei soggetti sani con compromissione renale lieve, moderata e grave, con un aumento dell’esposizione rispettivamente di 1,5, 1,9 e 2 volte. Pazienti con insufficienza renale cronica (GFR [velocità di filtrazione glomerulare] < 15 ml/min) non sono stati studiati.

Sesso. In un’analisi farmacocinetica popolazionale nei pazienti con schizofrenia, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i sessi riguardo alla farmacocinetica del lurazidone.

Razza. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del lurazidone in un’analisi farmacocinetica popolazionale nei pazienti con schizofrenia. Tuttavia, si è osservato che l’esposizione al lurazidone nei pazienti di razza asiatica era 1,5 volte superiore rispetto ai pazienti di razza caucasica.

Fumo. Sulla base di studi in vitro condotti con enzimi epatici umani, il lurazidone non è un substrato del CYP1A2; pertanto, il fumo non dovrebbe influenzare la farmacocinetica del lurazidone.

Popolazione pediatrica. La farmacocinetica del lurazidone nei pazienti pediatrici è stata valutata in 47 bambini di età compresa tra 6 e 12 anni e in 234 adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni. Il lurazidone è stato somministrato come cloridrato di lurazidone in dosi giornaliere di 20, 40, 80, 120 mg (6–17 anni) o 160 mg (10–17 anni) per 42 giorni. Non è stata osservata una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica e l’età o il peso corporeo. La farmacocinetica del lurazidone nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni è risultata in generale sovrapponibile a quella negli adulti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Per il trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 13 anni di età.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale Lurania®.
• Somministrazione concomitante con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) e induttori forti del CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche. Considerando l'effetto primario del lurazidone sul sistema nervoso centrale, il lurazidone deve essere utilizzato con cautela in combinazione con altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale e con l'alcol.

Si raccomanda di prescrivere il lurazidone con cautela insieme ad altri medicinali che prolungano l'intervallo QT, in particolare antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) e di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, altri antipsicotici e alcuni farmaci antimalarici (ad esempio meflochina).

Il lurazidone deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri farmaci serotoninergici, come buprenorfina/opioidi, inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, poiché aumenta il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergico, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Interazioni farmacocinetiche. Non è stata valutata la somministrazione concomitante di lurazidone e succo di pompelmo. Il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4 e può aumentare la concentrazione plasmatica di lurazidone. Si deve evitare l'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con lurazidone.

Potenziale influenza di altri medicinali sul lurazidone. Il lurazidone e il suo metabolita attivo ID-14283 sono responsabili dell'effetto farmacodinamico sui recettori dopaminergici e serotoninergici. Il lurazidone e il suo metabolita attivo ID-14283 sono metabolizzati principalmente tramite CYP3A4.

Inibitori del CYP3A4

È controindicato l'uso concomitante di lurazidone con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

La somministrazione concomitante di lurazidone con il ketoconazolo, un inibitore forte del CYP3A4, ha determinato un aumento di 9 e 6 volte rispettivamente dell'esposizione al lurazidone e al suo metabolita attivo ID-14283.

L'associazione di lurazidone con posaconazolo (inibitore forte del CYP3A4) ha determinato un aumento dell'esposizione al lurazidone di circa 4–5 volte. L'effetto persistente di posaconazolo sull'esposizione al lurazidone è stato osservato fino a 2–3 settimane dopo l'interruzione della somministrazione concomitante di posaconazolo.

L'associazione di lurazidone con medicinali che inibiscono in modo moderato il CYP3A4 (ad esempio diltiazem, eritromicina, fluconazolo, verapamil) può aumentare l'esposizione al lurazidone. Si stima che gli inibitori moderati del CYP3A4 determinino un aumento dell'esposizione ai substrati del CYP3A4 da 2 a 5 volte.

L'associazione di lurazidone con diltiazem (forma a rilascio prolungato), un inibitore moderato del CYP3A4, ha determinato un aumento dell'esposizione a lurazidone e ID-14283 rispettivamente di 2,2 e 2,4 volte (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di formulazioni di diltiazem a rilascio immediato potrebbe aumentare ulteriormente l'esposizione al lurazidone.

Induttori del CYP3A4

È controindicato l'uso concomitante di lurazidone con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

La somministrazione concomitante di lurazidone con rifampicina, un induttore forte del CYP3A4, ha determinato una riduzione di 6 volte dell'esposizione al lurazidone.

Si prevede che l'uso concomitante di lurazidone con induttori deboli (ad esempio armidafinil, amprenavir, aprepitant, prednisone, rufinamide) o moderati (ad esempio bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) del CYP3A4 determini una riduzione dell'esposizione al lurazidone superiore a 2 volte durante la somministrazione concomitante e per 2 settimane dopo l'interruzione degli induttori deboli o moderati del CYP3A4.

Nel caso di somministrazione concomitante di lurazidone con induttori deboli o moderati del CYP3A4, si raccomanda un attento monitoraggio dell'efficacia del lurazidone, che potrebbe richiedere un aggiustamento della dose.

Trasportatori

Il lurazidone è un substrato del P-gp (glicoproteina-P) e del BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno) in vitro, ma non è chiaro il significato di questo dato in vivo. La somministrazione concomitante di lurazidone con inibitori del P-gp e del BCRP potrebbe aumentare l'esposizione al lurazidone.

Potenziale influenza del lurazidone su altri medicinali

La somministrazione concomitante di lurazidone con midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, ha determinato un aumento dell'esposizione al midazolam superiore a 1,5 volte. Si raccomanda un monitoraggio appropriato quando si somministra concomitantemente lurazidone con substrati del CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto (ad esempio astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridile o alcaloidi dell'ergot [ergotamina, diidroergotamina]).

L'associazione di lurazidone con digossina (substrato del P-gp) non ha aumentato l'esposizione alla digossina e ha aumentato solo lievemente la Cmax (di 1,3 volte); pertanto si ritiene che il lurazidone possa essere somministrato contemporaneamente alla digossina. Il lurazidone è un inibitore del trasportatore di efflusso P-gp in vitro, e non si può escludere la rilevanza clinica dell'inibizione del P-gp intestinale. L'assunzione concomitante con dabigatran etexilato, un substrato del P-gp, potrebbe portare a un aumento della concentrazione plasmatica di dabigatran.

Il lurazidone è un inibitore del trasportatore di efflusso BCRP in vitro, pertanto non si può escludere la rilevanza clinica dell'inibizione del BCRP intestinale. L'assunzione concomitante con substrati del BCRP potrebbe portare a un aumento della concentrazione plasmatica di tali substrati.

L'associazione di lurazidone con litio ha mostrato che il litio ha un effetto clinicamente irrilevante sulla farmacocinetica del lurazidone; pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose di lurazidone quando somministrato concomitantemente con litio. Il lurazidone non influenza la concentrazione di litio.

In uno studio clinico che ha valutato l'effetto della somministrazione concomitante di lurazidone con contraccettivi orali combinati, in particolare norgestimato ed etinilestradiolo, il lurazidone non ha avuto effetti clinicamente o statisticamente significativi sulla farmacocinetica del contraccettivo o sul livello di globulina legante gli ormoni sessuali. Pertanto, il lurazidone può essere somministrato contemporaneamente ai contraccettivi orali.

Caratteristiche d'uso

Durante il trattamento con farmaci antipsicotici, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo, i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Comportamento suicidario. Il comportamento suicidario è caratteristico dei disturbi psichiatrici e in alcuni casi è stato riportato nelle fasi iniziali dopo l’inizio o la modifica della terapia antipsicotica. La terapia antipsicotica deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei pazienti ad alto rischio.

Malattia di Parkinson. Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, i farmaci antipsicotici possono aggravare i sintomi principali del parkinsonismo. Pertanto, i medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici prima di prescrivere lurazidone ai pazienti con malattia di Parkinson.

Sintomi extrapiramidali (EPS). I farmaci che agiscono come antagonisti dei recettori della dopamina sono stati associati a reazioni avverse extrapiramidali, tra cui rigidità, tremore, facies maschera, distonia, ipersalivazione, incurvamento del tronco e alterazioni della deambulazione. Negli studi clinici controllati con placebo condotti su adulti con schizofrenia, si è osservata una maggiore frequenza di EPS dopo il trattamento con lurazidone rispetto al placebo.

Discinesia tardiva. I farmaci che agiscono come antagonisti dei recettori della dopamina sono associati all’insorgenza di discinesia tardiva, caratterizzata da movimenti involontari ritmici, prevalentemente della lingua e/o del viso. Se compaiono sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la possibilità di interrompere tutti i farmaci antipsicotici, inclusi lurazidone.

Disturbi cardiovascolari / allungamento dell'intervallo QT. Lurazidone deve essere somministrato con cautela ai pazienti con patologie cardiovascolari o con anamnesi familiare di allungamento dell'intervallo QT, ai pazienti con ipokaliemia e in caso di somministrazione concomitante con altri farmaci che prolungano l'intervallo QT.

Convulsioni. Lurazidone deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o altre condizioni che potenzialmente abbassano la soglia convulsiva.

Sindrome neurolettica maligna (NMS). È stato riportato il verificarsi della sindrome neurolettica maligna, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonoma, alterazione della coscienza e aumento dei livelli sierici di creatinfosfocinasi, durante il trattamento con lurazidone. Altri segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In tal caso, lurazidone deve essere interrotto.

Pazienti anziani con demenza. Lurazidone non è stato studiato nei pazienti anziani con demenza.

Mortalità generale. In un meta-analisi di 17 studi clinici controllati su pazienti anziani con demenza trattati con altri antipsicotici atipici, tra cui risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina, è stato osservato un aumento del rischio di mortalità rispetto al placebo.

Eventi cerebrovascolari. Negli studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti su pazienti anziani con demenza, l’uso di alcuni antipsicotici atipici, tra cui risperidone, aripiprazolo e olanzapina, ha determinato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari di circa tre volte. Il meccanismo di questo aumento del rischio è sconosciuto. Non si può escludere un aumento del rischio con l’uso di altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Lurazidone deve essere usato con cautela nei pazienti anziani con demenza che presentano fattori di rischio per ictus.

Tromboembolia venosa. Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV) con l’uso di farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti in trattamento con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con lurazidone e adottare misure preventive.

Iperprolattinemia. Lurazidone aumenta i livelli di prolattina attraverso l’antagonismo dei recettori D2 della dopamina. I pazienti devono essere informati sui sintomi associati all’aumento della prolattina, come ginecomastia, galattorrea, amenorrea e disfunzione erettile. I pazienti devono essere consigliati di consultare un medico se manifestano tali sintomi.

Aumento di peso. Con l’uso atipico di farmaci antipsicotici è stato osservato un aumento di peso. Si raccomanda un monitoraggio clinico del peso corporeo.

Iperglicemia. Negli studi clinici con lurazidone sono stati riportati casi rari di reazioni avverse correlate al glucosio, come l’aumento dei livelli ematici di glucosio. Ai pazienti con diabete mellito e ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo del diabete si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico.

Ipotensione ortostatica / sincope. Lurazidone può causare ipotensione ortostatica, probabilmente a causa dell’antagonismo dei recettori α1-adrenergici. Si deve considerare la possibilità di monitorare i parametri vitali ortostatici nei pazienti predisposti all’ipotensione.

Interazione con il succo di pompelmo. Durante il trattamento con lurazidone, si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sindrome serotoninergica. La somministrazione concomitante di lurazidone e di altri farmaci serotoninergici, come buprenorfina/opioidi, inibitori della monoamino ossidasi (MAO), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, può causare la sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Se il trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose.

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonoma, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la riduzione della dose o l’interruzione della terapia, a seconda della gravità dei sintomi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. I dati sull’uso di lurazidone in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 risultati di gravidanza). Gli studi sugli animali riguardo agli effetti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto e lo sviluppo postnatale sono insufficienti. Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Lurazidone non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi di necessità urgente.

I neonati esposti a farmaci antipsicotici (in particolare lurazidone) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sviluppare reazioni avverse, tra cui sintomi extrapiramidali e/o sintomi da astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono stati riportati agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi nell’alimentazione. Pertanto, i neonati devono essere attentamente monitorati.

Allattamento. Lurazidone è stato escreto nel latte delle ratte durante la lattazione. Non è noto se lurazidone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. L’uso di lurazidone nelle donne durante l’allattamento al seno deve essere considerato solo se il beneficio terapeutico potenziale giustifica il rischio potenziale per il neonato.

Fertilità. Gli studi sugli animali hanno mostrato diversi effetti sulla fertilità, principalmente legati all’aumento dei livelli di prolattina, che non sono considerati rilevanti per la funzione riproduttiva umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari

Lurazidone ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di astenersi dal guidare veicoli o utilizzare macchinari pericolosi, inclusi automobili e biciclette, finché non siano sufficientemente certi che lurazidone non influisca negativamente su di loro (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio

Adulti

La dose raccomandata iniziale è di 37 mg di lurazidone una volta al giorno. Non è necessaria la titolazione della dose iniziale. Il medicinale è efficace nell’intervallo di dosi da 37 a 148 mg una volta al giorno. L’aumento della dose deve basarsi sulla valutazione del medico e sulla risposta clinica osservata. La dose giornaliera non deve superare 148 mg.

Nei pazienti che assumono dosi superiori a 111 mg una volta al giorno e che interrompono il trattamento per più di 3 giorni, si raccomanda di riprendere il trattamento con una dose di 111 mg una volta al giorno, titolandola successivamente alla dose ottimale. Se la dose non supera i 111 mg, i pazienti possono riprendere il trattamento con la dose precedente senza necessità di titolazione.

Bambini

La dose raccomandata iniziale è di 37 mg di lurazidone una volta al giorno. Non è necessaria la titolazione della dose iniziale. Il medicinale è efficace nell’intervallo di dosi da 37 a 74 mg una volta al giorno. L’aumento della dose deve basarsi sulla valutazione del medico e sulla risposta clinica osservata. La dose giornaliera non deve superare 74 mg. Il lurazidone deve essere prescritto ai bambini da un esperto in psichiatria infantile.

Aggiustamento della dose in caso di interazioni con altri medicinali

In caso di somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A4, la dose iniziale raccomandata di lurazidone è di 18,5 mg e la dose massima di 74 mg una volta al giorno.

In caso di somministrazione concomitante con induttori deboli o moderati del CYP3A4, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di lurazidone (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Per quanto riguarda gli inibitori e induttori forti del CYP3A4, vedere la sezione «Controindicazioni».

Passaggio da un antipsicotico a un altro

Quando si passa da un antipsicotico a un altro, è necessario un monitoraggio medico a causa dei diversi profili farmacodinamici e farmacocinetici degli antipsicotici.

Pazienti anziani

Le raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani con normale funzionalità renale (clearance della creatinina (CrCl) ≥ 80 ml/min) sono le stesse previste per gli adulti con normale funzionalità renale. Tuttavia, poiché nei pazienti anziani la funzionalità renale può essere ridotta, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose in base allo stato della funzionalità renale (vedere «Alterazioni della funzionalità renale» di seguito).

Sono disponibili alcuni dati relativi a pazienti anziani che hanno ricevuto dosi più elevate di lurazidone. Non esistono dati relativi a pazienti anziani che hanno ricevuto 148 mg di lurazidone. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti di età ≥ 65 anni con dosi elevate di lurazidone.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale non è necessario un aggiustamento della dose di lurazidone.

Per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 e < 50 ml/min), grave (CrCl >15 e < 30 ml/min) e con insufficienza renale terminale (IRT) (CrCl < 15 ml/min), la dose iniziale raccomandata è di 18,5 mg e la dose massima di 74 mg una volta al giorno. Il lurazidone deve essere utilizzato nei pazienti con IRT solo nei casi in cui il beneficio potenziale superi il rischio potenziale. In caso di utilizzo in presenza di IRT, si raccomanda un monitoraggio clinico.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, non è necessario un aggiustamento della dose di lurazidone.

È raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) e grave (classe C secondo Child-Pugh). La dose iniziale raccomandata è di 18,5 mg. La dose giornaliera massima per i pazienti con insufficienza epatica moderata è di 74 mg, mentre per i pazienti con insufficienza epatica grave è di 37 mg una volta al giorno.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Lurania®, compresse rivestite con film, è destinato all’uso orale.

Assumere una volta al giorno con il cibo.

Si prevede che, se assunto a digiuno, la concentrazione di lurazidone sarà significativamente inferiore rispetto all’assunzione con il cibo (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

A causa del sapore amaro, le compresse devono essere ingerite intere.

Il medicinale Lurania® deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora.

Bambini. Il medicinale Lurania® può essere utilizzato nei bambini a partire dai 13 anni di età.

Sovradosaggio

Trattamento del sovradosaggio. Non esiste un antidoto specifico per il lurazidone; pertanto, è necessario adottare misure di supporto appropriate e continuare un attento monitoraggio medico fino al completo recupero del paziente.

È necessario avviare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare, in particolare l’ECG, per rilevare eventuali aritmie. Nel caso in cui sia indicata una terapia antiaritmica, il disopiramide, la procainamide e la chinidina comportano un rischio teorico di prolungamento dell’intervallo QT nei pazienti con sovradosaggio acuto di lurazidone. Analogamente, l’azione di blocco alfa del bretilio può sommarsi a quella del lurazidone, causando un’ipotensione difficile da gestire.

L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate. Non devono essere utilizzati adrenalina e dopamina o altri simpaticomimetici con attività beta-agonista, poiché la stimolazione beta potrebbe aggravare l’ipotensione in presenza di blocco alfa indotto dal lurazidone. In caso di sintomi extrapiramidali gravi, devono essere utilizzati farmaci anticolinergici.

Si deve valutare l’opportunità di effettuare lavanda gastrica (dopo intubazione, se il paziente è incosciente) e somministrazione di carbone attivo insieme a un lassativo osmotico.

La possibile comparsa di alterazione della coscienza, convulsioni o reazioni distoniche dei muscoli della testa e del collo dopo un sovradosaggio comporta un rischio di aspirazione in caso di vomito.

Effetti indesiderati

La sicurezza del lurazidone è stata valutata in studi clinici con dosi comprese tra 18,5 e 148 mg, condotti su pazienti con schizofrenia trattati per 52 settimane, nonché nel periodo post-marketing. Le reazioni avverse più comuni (≥ 10 %) sono state acatisia, nausea e insonnia.

Le reazioni avverse del medicinale, classificate per apparati e sistemi e per frequenza, basate su dati aggregati, sono riportate nella tabella 4: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto rari (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse del medicinale negli adulti basate su dati aggregati

Tabella 4

Sistemi corporei	Molto frequente	Frequente	Non comune	Raro	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni			Nasofaringite
Patologie del sangue e del sistema linfatico			Anemia	Eosinofilia Leucopenia	Neutropenia****
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Aumento di peso Diminuzione dell'appetito	Aumento della glicemia Iponatriemia
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Agitazione Ansia Eccitazione	Incubi notturni Catatonia Attacchi di panico	Comportamento suicidario	Disturbo del sonno****
Patologie del sistema nervoso	Akathisia	Sonnolenza* Parkinsonismo** Vertigini Distonìa*** Discinesia	Letargia Disartria Discinesia tardiva Svenimento Convulsioni	Sindrome neurolettica maligna Patologia cerebrovascolare
Patologie dell'occhio			Offuscamento della vista
Patologie dell'orecchio e del labirinto			Vertigini
Patologie cardiache		Tachicardia	Angina pectoris Blocco atrioventricolare di primo grado Bradicardia
Patologie vascolari		Ipertensione	Ipotensione Ipotensione ortostatica Pallore Aumento della pressione arteriosa
Patologie gastrointestinali	Nausea	Diarrea Vomito Dispepsia Ipersecrezione salivare Bocca secca Dolore addominale superiore Disagio gastrico	Meteorismo Disfagia Gastrite
Patologie epatobiliari			Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea Prurito	Iperidrosi	Angioedema	Sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore alla schiena Stiffness del sistema muscoloscheletrico	Stiffness articolare Mialgia Dolore al collo	Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie		Aumento della creatinina ematica	Disuria	Insufficienza renale
Gravidanza, periodo postpartum e condizioni perinatali					Sindrome da astinenza nei neonati (vedere paragrafo «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»)
Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria			Aumento della prolattina ematica Dismenorrea Amenorrea Disfunzione erettile	Dolore al seno Galattorrea	Ingrossamento del seno****
Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione		Stanchezza	Alterazione della deambulazione	Morte improvvisa
Esami diagnostici		Aumento della creatinfosfochinasi ematica

* La sonnolenza comprende i termini di reazione avversa: ipersonnia, ipersonnolenza, effetto sedativo e sonnolenza.

** Il parkinsonismo comprende i termini di reazione avversa: bradikinesia, rigidità di tipo a ruota dentata, salivazione, disturbi extrapiramidali, ipocinesia, rigidità muscolare, parkinsonismo, rallentamento psicomotorio e tremore.

*** La distonia comprende i termini di reazione avversa: distonia, crisi oculogira, distonia oromandibolare, spasmo della lingua, torticollis e trisma.

**** Le reazioni avverse sono state osservate negli studi controllati e non controllati delle fasi 2 e 3, tuttavia la loro frequenza è troppo bassa per poter essere valutata.

Reazioni avverse del medicinale nei pazienti adolescenti

Tabella 5

Sistemi corporei	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni e infestazioni			Nasofaringite Rinite Infezione delle vie respiratorie superiori
Patologie del sangue e del sistema linfatico			Neutropenia
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità
Disturbi endocrini		Iperprolattinemia (incluso aumento del livello di prolattina nel sangue)	Tiroide autoimmune Iperrandrogenismo Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Diminuzione dell'appetito Aumento dell'appetito	Iperinsulinemia
Disturbi psichici		Sogni anomali Agitazione Ansia Depressione Insonnia Disturbo psicotico Schizofrenia Tensione	Agressività Apatica Confusione mentale Umore depresso Dissociazione Allucinazioni (uditive) Allucinazioni (visive) Ideazione omicida Comportamento impulsivo Disturbo dell'addormentamento Diminuzione del libido Libido aumentato Apatica Alterazioni dello stato psichico Penitenze ossessive Attacchi di panico Iperattività psicomotoria Inquietudine Disturbo del sonno Pensieri suicidari Insonnia terminale Disturbo del pensiero
Disturbi del sistema nervoso	Akathisia Cefalea Sonnolenza*	Disturbi dell'attenzione Vertigini Diskinesia Dystonia*** Parkinsonismo**	Vertigini posturali Dysgeusia Iperkinesia Disturbo della memoria Emicrania Parestesia Iperattività psicomotoria Sindrome delle gambe senza riposo Diskinesia tardiva Cefalea da tensione
Patologie dell'occhio			Disturbi dell'accomodazione Offuscamento della vista
Patologie dell'orecchio e del labirinto			Iperacusia
Disturbi cardiaci		Tachicardia	Palpitazioni Extrasistole sopraventricolare
Disturbi vascolari			Ipotensione ortostatica Ipotensione
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico			Dolore in orofaringe Dispnea
Disturbi gastrointestinali	Nausea	Costipazione Bocca secca Ipersecrezione salivare Vomito	Disagio addominale Dolore nell'area superiore dell'addome Aptialismo Diarrhea Dispepsia Labbra secche Dolore dentale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Iperidrosi	Alopecia Crescita anomala dei capelli Eruzione cutanea Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Rigidità muscolare	Artalgia Tensione muscolare Mialgia Dolore agli arti Dolore alla mascella
Patologie renali e urinarie			Bilirubinuria Disuria Disturbi della minzione Poluria Proteinuria Disturbi renali
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie		Disfunzione erettile	Amenorrea Dolore al seno Disturbi dell'eiaculazione Galattorrea Ginecomastia Mestruazioni irregolari Oligomenorrea Disfunzione sessuale
Malattie ereditarie, familiari e genetiche			Sindrome di Tourette
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia Stanchezza Irritabilità	Brividi Alterazione della deambulazione Malessere Dolore toracico non cardiaco Pirexia
Esami diagnostici		Aumento della creatinfosfochinasi nel sangue Aumento delle proteine C-reattive Diminuzione del peso Aumento del peso	Aumento dell'alanina aminotransferasi nel sangue Anticorpi antitiroidei positivi Aumento dell'aspartato aminotransferasi nel sangue Diminuzione della fosfatasi alcalina nel sangue Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Aumento del colesterolo nel sangue Aumento del glucosio nel sangue Aumento dell'insulina nel sangue Diminuzione del testosterone nel sangue Aumento dell'ormone tireotropo nel sangue Aumento dei trigliceridi nel sangue Accorciamento dell'intervallo PR nell'elettrocardiogramma Diminuzione dell'emoglobina Diminuzione delle lipoproteine ad alta densità Diminuzione delle lipoproteine a bassa densità
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure			Sopradosaggio intenzionale

* Sonnolenza comprende le seguenti reazioni avverse osservate negli adolescenti: ipersonnia, effetto sedativo e sonnolenza.

** Parkinsonismo comprende le seguenti reazioni avverse osservate negli adolescenti: rigidità, disturbi extrapiramidali, ipocinesia, parkinsonismo e tremore.

*** Distrofia comprende le seguenti reazioni avverse osservate negli adolescenti: distonia, crisi oculogira e torticollis.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati casi clinicamente gravi di reazioni cutanee e di altre reazioni di ipersensibilità associate al trattamento con lurazidone, in particolare la sindrome di Stevens-Johnson.

Sintomi extrapiramidali (EPS). Negli studi controllati con placebo di breve durata negli adulti, la frequenza delle reazioni avverse correlate agli EPS, esclusa l’acatisia e l’agitazione, è stata del 13,5% nei pazienti trattati con lurazidone, rispetto al 5,8% nei pazienti trattati con placebo. La frequenza di acatisia nei pazienti trattati con lurazidone è stata del 12,9% rispetto al 3,0% nei pazienti trattati con placebo. In uno studio controllato con placebo di breve durata negli adolescenti, la frequenza delle reazioni avverse correlate agli EPS, esclusa l’acatisia, è stata del 5,1% nei pazienti trattati con lurazidone, rispetto all’1,8% nei pazienti trattati con placebo. La frequenza di acatisia nei pazienti trattati con lurazidone è stata dell’8,9% rispetto all’1,8% nei pazienti trattati con placebo.

Distrofia. I sintomi di distonia, contrazioni muscolari anomale prolungate, possono manifestarsi nei soggetti suscettibili durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono spasmo dei muscoli del collo, che talvolta può progredire fino a un senso di costrizione alla gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà respiratorie e/o protrusione della lingua. Sebbene tali sintomi possano manifestarsi anche con dosi basse, si verificano più frequentemente e con maggiore intensità con dosi elevate di antipsicotici di prima generazione. Il rischio aumentato di sviluppare distonia acuta è osservato negli uomini e nei gruppi di età più giovani.

Tromboembolia venosa. Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa, inclusi casi di embolia polmonare e trombosi venosa profonda, con l’uso di farmaci antipsicotici – frequenza sconosciuta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in una blister. 2 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Elpen Pharmaceutical Co. Inc. (produzione, imballaggio primario e secondario, controllo qualità, rilascio del lotto del medicinale).

Indirizzo del produttore e sede operativa. Maratonos Avenue 95, Pikermi, 190 09, Grecia.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. A.T. «Farmak».

Indirizzo del titolare. Ucraina, 04080, Kiev, viale Kirilivska, 63.