Loraxon

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Loraxon (Loraxone)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flacone contiene ceftriaxone sodico in quantità corrispondente a ceftriaxone 500 mg o 1000 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina di colore bianco fino a giallo-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone;
• impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

I valori limite per la concentrazione inibitoria minima sono stati stabiliti dal Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità Antimicrobica (EUCAST):

Patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c.	> 2
Streptococchi gruppo Viridans	≤ 0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c.	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c.	> 0,12
Non legato alla specie	≤ 1d.	> 2

a. la conclusione sulla sensibilità è stata formulata sulla base della sensibilità alla cefoxitina;

b. la conclusione sulla sensibilità è stata formulata sulla base della sensibilità alla penicillina;

c. raramente si verificano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità. In caso di rilevazione, è necessario effettuare un test di ripetizione e, se confermato, inviare il campione al laboratorio di riferimento;

d. i valori limite si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e ad alte dosi di almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi

Clostridium difficile

Altri:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è circa la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente. La concentrazione massima plasmatica dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2–3 ore dall’iniezione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è pari a quella osservata dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici medi massimi di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico. Un aumento dell’8–15% della concentrazione plasmatica massima media (Cmax) è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato di equilibrio veniva raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale vengono raggiunte circa 4–6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare e la sua presenza è attesa in basse concentrazioni nel latte materno (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% della ceftriaxone viene escreto inalterato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40–50% inalterato con la bile. L’emivita di eliminazione della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

In pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato dall’aumento compensativo del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensativo del clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce l’aumento paradossale osservato del clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione e del clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. Il livello di ceftriaxone libero può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, e diminuiscono in misura inferiore rispetto alla proporzione della dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche ed è pertanto osservabile per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante la quale la concentrazione non legata rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per i singoli microrganismi bersaglio (cioè, %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Loraxon va utilizzato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (alla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni urinarie complicate (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Loraxon può essere utilizzato per:

• il trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• il trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase II precoce e fase III tardiva) negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• il trattamento di pazienti con neutropenia febbrile sospetta di infezione batterica;
• il trattamento di pazienti con batteriemia associata a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Loraxon deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro dei possibili patogeni batterici non sia coperto dal farmaco (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftazidime o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Ceftriaxone è controindicato:

nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o per i quali si prevede la necessità) di somministrazione endovenosa di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può spostare la bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica, con conseguente rischio potenziale di encefalopatia da bilirubina in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all'uso della lidocaina se utilizzata come solvente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il farmaco Loraxon nei flaconcini né per ulteriori diluizioni della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. I precipitati del sale di calcio del ceftriaxone possono formarsi anche mescolando ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni contenenti calcio per infusione prolungata, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y.

Tuttavia, in pazienti diversi dai neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l'altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei neonati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

La somministrazione concomitante del farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l'effetto dell'antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell'antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli sierici degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Uno studio in vitro ha mostrato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftriaxone. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftriaxone per somministrazione intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l'eliminazione di ceftriaxone.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni di ipersensibilità.

Come per tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica); tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio.

Nei neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diversi sistemi di infusione endovenosa. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati ai quali sono stati somministrati ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro medicinale contenente calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, in pazienti di qualsiasi età, anche se vengono utilizzati diversi sistemi di infusione o se i farmaci vengono somministrati in sedi diverse. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci vengano somministrati attraverso diversi sistemi di infusione in sedi diverse del corpo oppure che il sistema di infusione venga sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica salina tra le somministrazioni, al fine di prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari potrebbero considerare l'uso di agenti antibatterici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di formazione di precipitati. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, pur se attraverso diversi sistemi di infusione e in sedi diverse del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione possono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Loraxon nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Loraxon è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunoreazione.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica mediata da immunoreazione in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa la preparazione Loraxon (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con Loraxon.

Se si verifica anemia durante l'uso di ceftriaxone, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e si deve interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne sia stabilita l'eziologia.

Trattamento prolungato.

Nel caso di trattamento prolungato, si raccomanda di effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di agenti antibatterici, in seguito all'impiego di quasi tutti gli antibiotici, inclusa la ceftriaxone. La gravità di queste patologie può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I medicinali che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante l'uso del medicinale Loraxon, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, il medicinale Loraxon può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Loraxon, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati utilizzando metodi enzimatici di analisi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

Ogni grammo di medicinale Loraxon contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di determinati tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nel caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospetti vi sono microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso della lidocaina.

Se come solvente viene utilizzata soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione del farmaco, si devono considerare attentamente le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti indicate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Malattia litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone. Ombre ecografiche, inizialmente interpretate erroneamente come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, e la loro frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/giorno. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione della terapia con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone è stata associata a sintomi clinici. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, valutando il rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente dovuta a ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con il medicinale Loraxon (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie precedenti prolungate, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di Loraxon possa rappresentare un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, che dovrà valutare il rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Smaltimento del farmaco non utilizzato e del farmaco scaduto: è necessario ridurre al minimo l'introduzione del medicinale nell'ambiente esterno. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta speciale, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/il feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevedono effetti sul neonato allattato. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea o infezione da funghi delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dall'uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono manifestarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti nel guidare veicoli o nell'usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Dosaggio

Il dosaggio del farmaco dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Le dosi riportate di seguito sono quelle generalmente raccomandate per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni (≥ 50 kg).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	Una volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità Esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite)
2 g	Una volta al giorno	Pneumonia nosocomiale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2–4 g	Una volta al giorno	Gestione di pazienti con neutropenia febbrile sospetta di infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g di Loraxon.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente siano gravi o la terapia precedente si sia rivelata inefficace, Loraxon può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, aumentando la dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (fase II) e fase tardiva (fase III))

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (<50 kg)

Nei bambini con peso corporeo di 50 kg o superiore, devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) Pneumonia acquisita in comunità Pneumonia nosocomiale
50–100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Trattamento di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
80–100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

** Nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (<50 kg), che richiedono schemi posologici particolari.

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Loraxon alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che nel caso in cui le condizioni del bambino siano gravi o la terapia precedente si sia rivelata inefficace, Loraxon può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le indicazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio))

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di età

Loraxon è controindicato nei neonati prematuri con età post-menstruale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20–50 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Pneumonia acquisita in comunità Pneumonia nosocomiale Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	Una volta al giorno	Meningite batterica Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Loraxon alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

20 – 50 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In conformità con le raccomandazioni generali per l'antibioticoterapia, il trattamento con ceftriaxone deve essere proseguito per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale ed epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, purché la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati di studi sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione Farmacocinetica).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale non è alterata. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato con la dialisi peritoneale o con l'emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione contemporanea della funzionalità epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Loraxon può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

L'uso della lidocaina richiede preliminarmente la realizzazione di un test per determinare la sensibilità individuale a questo medicinale.

Somministrazione endovenosa

Loraxon può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grande calibro. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio come l'alimentazione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone in flaconi o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone può anche verificarsi quando il ceftriaxone viene mescolato con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Incompatibilità»).

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Popolazione pediatrica

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse più comunemente osservate con l’uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza delle reazioni avverse al ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Le reazioni sono classificate per frequenza come segue:

molto comuni (≥ 1/10);
comuni (≥ 1/100 < 1/10);
non comuni (≥ 1/1000 < 1/100);
rari (≥ 1/10000 < 1/1000);
frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comuni – infezioni fungine genitali; rari – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – superinfezioni^b.

Sistema emolinfopoietico: comuni – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comuni – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Sistema immunitario: frequenza non nota^a – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b.

Sistema nervoso: non comuni – cefalea, capogiri; frequenza non nota^a – convulsioni.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: frequenza non nota^a – vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: rari – broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comuni – diarrea^b, feci molli; non comuni – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comuni – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comuni – eruzioni cutanee; non comuni – prurito; rari – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Reazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comuni – flebite, dolore nel sito di iniezione, sudorazione; rari – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comuni – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a – risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per galattosemia^b, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-commercializzazione. Poiché queste informazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimare con precisione la frequenza di queste reazioni, che pertanto è classificata come "frequenza non nota".
^b Vedi sezione "Precauzioni per l’uso".

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. È necessario somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione "Precauzioni per l’uso").

Precipitati di sale calcica di ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato per via endovenosa ceftriaxone in associazione con farmaci contenenti calcio. All’esame autoptico sono stati riscontrati precipitati di sale calcica di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo emivita di eliminazione del ceftriaxone rispetto agli adulti (vedi sezioni "Controindicazioni", "Precauzioni per l’uso" e "Farmacodinamica").

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore ai 3 anni, che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e che presentavano ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria, e di solito scompaiono dopo l’interruzione del ceftriaxone (vedi sezione "Precauzioni per l’uso").

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati di sale calcica di ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La formazione di precipitati sembra essere meno frequente quando il farmaco viene somministrato lentamente (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati di solito scompaiono dopo l’interruzione del ceftriaxone (vedi sezione "Precauzioni per l’uso").

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione "Posologia e modo di somministrazione". Il ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese le soluzioni per nutrizione parenterale (vedi sezioni "Posologia e modo di somministrazione", "Precauzioni per l’uso" e "Reazioni avverse").

Confezione.

12 flaconi per scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Exir Pharmaceutical Company, Iran

Indirizzo del produttore e sede operativa.

2nd Km Ring Road, Boroujerd 69189, Iran