Logufen®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LOGUFEN® (LOGUFEN®)

Composizione:

Principio attivo: levitiracetam (levetiracetam);

1 compressa rivestita con film contiene 250 mg o 500 mg di levitiracetam;

Eccipienti: amido di mais, povidone, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento film:

compresse da 250 mg: Opadry (II) 85G68918 bianco (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), talco, glicole polietilenico, lecitina);

compresse da 500 mg: Opadry (II) 85G52482 giallo (alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, lecitina, ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: compresse ovali rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con una linea di divisione su un lato;

compresse da 500 mg: compresse ovali rivestite con film di colore giallo, con una linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Levitiracetam.

Codice ATX N03A X14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levetiracetam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S dell’alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetammide), chimicamente diverso dai noti farmaci antiepilettici.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione del levetiracetam non è completamente chiarito. Sulla base di studi effettuati in vitro e in vivo, si ritiene che il levetiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali della cellula nervosa né la normale neurotrasmissione. Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca²⁺ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del Ca²⁺ di tipo N e una riduzione del rilascio di Ca²⁺ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso mediato da GABA e glicina indotta dall’azione dello zinco e delle β-carboline. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che il levetiracetam si lega a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A, coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levetiracetam e dei suoi analoghi per la proteina delle vescicole sinaptiche 2A ha mostrato una correlazione con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogena nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levetiracetam e la proteina delle vescicole sinaptiche 2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettico del farmaco.

Effetti farmacodinamici

Il levetiracetam protegge dalle convulsioni in un'ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza indurre effetti proconvulsivanti. Il suo metabolita principale è inattivo.

Nell'uomo, l'attività del farmaco è stata confermata sia nei confronti delle crisi focali che di quelle generalizzate (manifestazioni epilettiformi/risposta fotoparossistica), indicando un ampio spettro del profilo farmacologico del levetiracetam.

Farmacocinetica.

Il levetiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare, indipendente dal tempo e presenta una bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazioni ripetute, la clearance non cambia. Non sono state osservate influenze di sesso, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all'assorbimento completo e lineare, il livello plasmatico del farmaco può essere previsto sulla base della dose orale di levetiracetam espressa in milligrammi (mg) per chilogrammo (kg) di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare il livello plasmatico di levetiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una notevole correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazioni saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e 4 ore dopo assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento

Il levetiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è vicina al 100%. La concentrazione massima nel plasma (C_max) viene raggiunta entro 1,3 ore dall’assunzione del farmaco. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con somministrazione due volte al giorno. La C_max è generalmente pari a 31 µg/ml e 43 µg/ml dopo una dose singola di 1000 mg e dopo una dose ripetuta di 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non viene modificato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levetiracetam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levetiracetam varia da 0,5 a 0,7 l/kg, valore approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo

Il metabolismo del levetiracetam nell’uomo è trascurabile. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoforme del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L’idrolisi del gruppo acetammide avviene in numerosi tessuti, inclusi i globuli rossi. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti minori: uno derivante dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l’altro dalla rottura dell’anello pirrolidonico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri del levetiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Negli studi in vitro, il levetiracetam e il suo metabolita principale non hanno inibito l’attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 1A2), né quella delle glucuroniltransferasi (UGT1A1, UGT1A6) o dell’epossidoidrolasi. Inoltre, il levetiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell’acido valproico.

In colture di epatociti umani, il levetiracetam ha avuto un effetto debole o nullo sulla coniugazione di CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Ad alte concentrazioni (680 µg/ml), il levetiracetam ha indotto debolmente CYP2B6 e CYP3A4, ma questo effetto non è risultato biologicamente significativo alle concentrazioni simili alla C_max ottenuta dopo somministrazione ripetuta di 1500 mg due volte al giorno. I dati in vitro e in vivo riguardanti l’interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non è attesa un’induzione enzimatica clinicamente rilevante. Pertanto, interazioni significative tra levetiracetam e altre sostanze sono improbabili.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento del farmaco nel plasma negli adulti è di 7 ± 1 ora e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione né dalla somministrazione ripetuta. La clearance totale media è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene eliminata dai reni (circa il 93% della dose entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato attraverso le feci.

L’eliminazione cumulativa di levetiracetam e del suo metabolita principale nelle urine è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. La clearance renale del levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 ml/min/kg e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levetiracetam viene eliminato mediante filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene eliminato anche mediante secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L’eliminazione del levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento aumenta di circa il 40% (10-11 ore), a causa delle alterazioni della funzionalità renale in questa popolazione (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Alterazioni della funzionalità renale

La clearance apparente del levetiracetam e del suo metabolita principale è correlata alla clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda di adeguare la dose di mantenimento giornaliera di levetiracetam in base alla clearance della creatinina (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti con anuria allo stadio terminale della malattia renale, il tempo di dimezzamento è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta tipica di dialisi di 4 ore, il 51% del levetiracetam viene eliminato.

Alterazioni della funzionalità epatica

La clearance del levetiracetam non cambia nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nella maggior parte dei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance del levetiracetam è ridotta di oltre il 50%, a causa della compromissione renale concomitante (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Popolazione pediatrica

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni

Dopo somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) a bambini affetti da epilessia (età compresa tra 6 e 12 anni), il tempo di dimezzamento del levetiracetam è stato di 6 ore. La clearance apparente, corretta per il peso corporeo, è risultata circa il 30% più alta rispetto a quella osservata negli adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20–60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (età compresa tra 4 e 12 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito. La C_max nel plasma viene raggiunta entro 0,5–1 ora dall’assunzione della dose. La C_max e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano in modo lineare e in funzione della dose. Il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore, mentre la clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima linea) nel trattamento:

• delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti a partire dai 16 anni di età, con epilessia appena diagnosticata.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento:

• delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età, affetti da epilessia;
• delle crisi miocloniche negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età, affetti da epilessia mioclonica giovanile;
• delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età, affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, nonché a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici

I dati clinici ottenuti negli adulti indicano che il levetiracetam non influenza la concentrazione plasmatica dei farmaci antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidone), e questi ultimi a loro volta non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo a interazioni clinicamente significative del medicinale nei pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam.

Una valutazione retrospettiva dell'interazione farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti con epilessia (di età compresa tra 4 e 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam per via orale non ha influenzato la concentrazione plasmatica a stato stazionario di carbamazepina e valproato, utilizzati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che la clearance del levetiracetam è del 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid

La probenecid (500 mg 4 volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del principale metabolita, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse.

Metotrexato

È stato riportato che l'assunzione contemporanea di levetiracetam e metotrexato riduce la clearance del metotrexato, portando ad un aumento/prolungamento della concentrazione plasmatica di metotrexato fino a livelli potenzialmente tossici. Nei pazienti che ricevono un trattamento con entrambi i farmaci contemporaneamente, i livelli ematici di metotrexato e levetiracetam devono essere attentamente monitorati.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli dell'ormone luteinizzante e progesterone) non sono variati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente.

Lassativi

In singoli casi è stato riportato un ridotto effetto del levetiracetam quando assunto contemporaneamente al lassativo osmotico macrogol per via orale insieme al levetiracetam orale. Pertanto, non si deve assumere macrogol per via orale un'ora prima e un'ora dopo l'assunzione del levetiracetam.

Cibo e alcol

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall'assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto durante il pasto. Non sono disponibili dati sull'interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di determinare la dose del medicinale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lesione renale acuta

L’uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Esame emocromocitometrico completo

Sono stati riportati casi rari di riduzione delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in relazione all’uso di levetiracetam, di solito all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un esame emocromocitometrico completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o alterazioni della coagulazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Una meta-analisi dei risultati di studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa della presenza di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione, pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (o i loro tutori) devono essere informati della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo di depressione, pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento insolito o aggressivo

Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi psichici che indichino cambiamenti significativi dell’umore e/o della personalità. In caso di comparsa di tali comportamenti, si raccomanda di adattare il trattamento o di interromperlo gradualmente. Per le informazioni relative all’interruzione del trattamento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Peggioramento delle crisi

Come con altri farmaci antiepilettici, l’uso di levetiracetam può raramente aumentare la frequenza o la gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato più spesso riportato durante il primo mese di trattamento con levetiracetam o in seguito a un aumento della dose. Tale effetto si è dimostrato reversibile dopo l’interruzione del farmaco o la riduzione della dose. Ai pazienti si raccomanda di consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell’epilessia. Ad esempio, sono stati riportati casi di mancata efficacia o peggioramento delle convulsioni in pazienti con epilessia associata a mutazioni del gene del canale sodio-dipendente (SCN8A).

Prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma (ECG)

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi rari di prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG. Il levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano l’intervallo QT e nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o squilibri elettrolitici.

Bambini

Il medicinale in forma di compresse non è adatto all’uso nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati disponibili nei bambini non indicano un effetto sullo sviluppo e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, l’impatto a lungo termine sulle capacità di apprendimento, intelligenza, sviluppo, funzioni endocrine, maturazione sessuale e funzione riproduttiva nei bambini rimane sconosciuto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna pianifica una gravidanza. Come con tutti i farmaci antiepilettici, si deve evitare l’interruzione improvvisa del levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive con conseguenze potenzialmente gravi per la donna e il feto. Se possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza

Un ampio numero di dati post-marketing provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni significative. Esiste solo un numero limitato di dati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla monoterapia con levetiracetam in utero. Tuttavia, gli studi epidemiologici esistenti (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardo dello sviluppo del sistema nervoso. Il levetiracetam può essere utilizzato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione pre-gravidanza). Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza trattate con levetiracetam.

Allattamento

Il levetiracetam passa nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se il levetiracetam deve essere utilizzato durante l’allattamento, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento e l’importanza dell’allattamento.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Negli animali non è stato osservato alcun effetto sulla funzione riproduttiva. Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il levetiracetam ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, vertigini e altri sintomi legati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nelle attività che richiedono un’elevata concentrazione, come la guida di un’automobile o l’uso di macchinari. Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli e dall’uso di macchinari finché non sarà stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.

Modalità e posologia.

Le compresse devono essere assunte per via orale, con una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dai pasti. Quando assunto per via orale, il levetiracetam può avere un sapore amaro.

La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 dosi uguali.

Crisi parziali

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e indicata di seguito.

Tutte le indicazioni

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa è la dose iniziale da assumere già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può scegliere una dose iniziale più bassa di 250 mg due volte al giorno, in base alla valutazione del rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi e potenziali reazioni avverse. Tale dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.

In base al quadro clinico e alla tollerabilità del farmaco, la dose giornaliera può essere aumentata fino alla dose massima di 1500 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane.

Bambini da 6 anni e adolescenti (da 12 a 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione del dosaggio in base al peso corporeo, vedere la sezione «Bambini».

Interruzione del trattamento

In caso di necessità di interruzione del trattamento, si raccomanda un'interruzione graduale (ad esempio, per adulti e adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg: ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg: ridurre la singola dose di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)

Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani con compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale

La dose giornaliera deve essere corretta individualmente in base allo stato di funzionalità renale.

Per l'aggiustamento del dosaggio negli adulti, utilizzare la tabella seguente.

Per correggere il dosaggio sulla base della tabella, è necessario determinare il valore del clearance della creatinina (CrCl) in ml/min.

Il CrCl negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolato sulla base della concentrazione sierica della creatinina, utilizzando la formula seguente:

[140 ─ età (anni)] × peso corporeo (kg)

CrCl (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).

72 × creatininemia (mg/dl)

Successivamente, il CrCl deve essere corretto in base alla superficie corporea (BSA), come indicato di seguito:

CrCl (ml/min)

CrCl (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73.

BSA del paziente (m²)

Tabella 1

Regime di dosaggio nell'insufficienza renale per adulti e adolescenti con insufficienza renale e peso corporeo superiore a 50 kg

(1) Nel primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda l’assunzione di una dose di carico pari a 750 mg.

(2) Dopo la dialisi si raccomanda l’assunzione di una dose aggiuntiva pari a 250-500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché la clearance del levetiracetam è correlata alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con compromissione della funzionalità renale.

Nei ragazzi, bambini e neonati, la clearance del creatinina (CC) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata sulla base della concentrazione di creatinina nel siero (mg/dl), utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks

CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .

Creatininemia (mg/dl)

Nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle ragazze adolescenti ks = 0,55; nei ragazzi adolescenti ks = 0,7.

Tabella 2

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei bambini (di età pari o superiore a 6 anni) e negli adolescenti con compromissione della funzionalità renale e peso corporeo inferiore a 50 kg

(1) Per dosi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, e per pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare la soluzione orale di levetiracetam (100 mg/ml).

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levetiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Dopo la dialisi si raccomanda una dose aggiuntiva di 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica la clearance della creatinina potrebbe non riflettere completamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, se la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m², si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di mantenimento del 50 %.

Bambini

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione del levetiracetam più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose richiesta.

Il levetiracetam in compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. Per questo gruppo di pazienti è preferibile utilizzare il levetiracetam in soluzione orale.

Inoltre, le concentrazioni disponibili in compresse non sono raccomandate per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. Le limitazioni d'età legate alla forma della patologia sono indicate nella sezione «Indicazioni». In tutti i casi sopra menzionati, il trattamento deve essere iniziato con levetiracetam in soluzione orale.

Monoterapia

L'efficacia e la sicurezza del levetiracetam come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, con epilessia diagnosticata per la prima volta

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg».

Terapia aggiuntiva per bambini di età ≥ 6 anni e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo < 50 kg

Ai neonati e ai bambini di età inferiore a 6 anni si raccomanda di somministrare levetiracetam in soluzione orale.

Ai bambini di età pari o superiore a 6 anni, la soluzione orale di levetiracetam deve essere utilizzata per dosi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, e per pazienti che non possono deglutire le compresse.

Per tutte le indicazioni deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. La dose iniziale per un bambino o un adolescente con peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg due volte al giorno; la dose massima è di 750 mg due volte al giorno.

Ai bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, il dosaggio per tutte le indicazioni deve essere stabilito secondo lo schema previsto per gli adulti.

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg» per tutte le indicazioni.

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi

Ai neonati deve essere somministrato il farmaco in soluzione orale.

Bambini.

Il levetiracetam in compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. La soluzione orale di levetiracetam deve essere utilizzata per neonati di età superiore a 1 mese e per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio

Manifestazioni

In caso di sovradosaggio di levetiracetam sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione del livello di coscienza e coma.

Trattamento

In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare lo svuotamento gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, compresa l'applicazione di emodialisi (viene eliminato fino al 60 % del levetiracetam e il 74 % del suo metabolita primario).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono faringite nasale, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo delle reazioni avverse riportato si basa su un'analisi complessiva dei dati degli studi clinici controllati con placebo. Questi dati sono integrati dall'uso di levetiracetam in studi aperti adeguatamente ampliati e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile tra i diversi gruppi di età (adulti e bambini) quando utilizzato per le diverse indicazioni stabilite nell'epilessia.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (riguardo adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate nella tabella 3, classificate per sistemi e organi e con indicazione della loro frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).

Tabella 3

1. Vedere descrizione delle singole reazioni avverse.

(2) Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con DOC o disturbi psichici in anamnesi.

(3) La prevalenza è significativamente più alta nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reazioni di ipersensibilità multiorgano

In pazienti trattati con levetiracetam sono stati raramente riportati casi di reazioni di ipersensibilità multiorgano (note anche come reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche, DRESS). Le manifestazioni cliniche possono svilupparsi da 2 a 8 settimane dopo l’inizio del trattamento. Tali reazioni sono variabili, ma generalmente si manifestano con febbre, eruzioni cutanee, edema facciale, linfadenopatia e alterazioni ematologiche. Possono inoltre essere associate a interessazione di diversi organi, in particolare del fegato. In caso di sospetto di reazione di ipersensibilità multiorgano, il trattamento con levetiracetam deve essere interrotto.

Il rischio di anoressia aumenta con l’uso concomitante di levetiracetam e topiramato. Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l’interruzione del trattamento con levetiracetam.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni pazienti è stato osservato un soppressione del midollo osseo.

I casi di encefalopatia si sono verificati generalmente all’inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono stati reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

Il profilo delle reazioni avverse di levetiracetam è in generale simile tra le diverse fasce d’età e per tutte le indicazioni approvate nell’epilessia. I dati sulla sicurezza ottenuti nei bambini durante studi clinici controllati con placebo sono in linea con il profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione degli effetti avversi comportamentali e psichiatrici, che nei bambini si sono verificati con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), eccitazione (frequente, 3,4%), alterazione dell’umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), comportamento anomalo (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altre fasce d’età o al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altre fasce d’età o al profilo generale di sicurezza.

La valutazione dell’impatto di levetiracetam sugli aspetti cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali ha mostrato che levetiracetam non differiva (non era meno efficace) rispetto al placebo per quanto riguarda il cambiamento dal basale dell’attenzione e della memoria secondo la scala Leiter-R e l’indice totale del test della memoria nella popolazione per protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con levetiracetam, di comportamenti aggressivi, valutati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di controllo del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti trattati con levetiracetam durante uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non sono stati osservati disturbi delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare i punteggi relativi al comportamento aggressivo non sono risultati peggiori rispetto al basale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l’inefficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 3 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

LOGUFEN®

(LOGUFEN®)

Composizione:

Principio attivo: levetiracetam;

1 compressa rivestita con film contiene 250 mg o 500 mg di levetiracetam;

Eccipienti: amido di mais, povidone, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno:

compresse da 250 mg: Opadry (II) 85G68918 bianco (alcool polivinilico, diossido di titanio (E 171), talco, glicole polietilenico, lecitina);

compresse da 500 mg: Opadry (II) 85G52482 giallo (alcool polivinilico, talco, diossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, lecitina, ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: compresse ovali rivestite con film di colore bianco o quasi bianco, con linea di divisione su un lato;

compresse da 500 mg: compresse ovali rivestite con film di colore giallo, con linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Levetiracetam.

Codice ATC N03A X14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levetiracetam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S dell’alfa-etil-2-ossopirrolidin-acetammide), strutturalmente diverso dai farmaci antiepilettici noti.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione del levetiracetam non è completamente chiarito. Sulla base di studi effettuati in vitro e in vivo, si ritiene che il levetiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali della cellula nervosa né la neurotrasmissione normale. Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del calcio di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso regolato da GABA e glicina indotta dall’azione dello zinco e delle β-carboline. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che il levetiracetam si lega a specifici siti nei tessuti cerebrali dei roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A, coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di rango) del levetiracetam e dei suoi analoghi per la proteina delle vescicole sinaptiche 2A ha mostrato una correlazione con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogenica nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levetiracetam e la proteina delle vescicole sinaptiche 2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettica del farmaco.

Effetti farmacodinamici

Il levetiracetam protegge dalle convulsioni in un'ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza indurre effetti proconvulsivanti. Il metabolita principale è inattivo.

Nell'uomo, l'attività del farmaco è stata confermata sia nei confronti delle crisi focali che di quelle generalizzate (manifestazioni epilettiformi/risposta fotoparossistica), indicando un ampio spettro del profilo farmacologico del levetiracetam.

Farmacocinetica.

Il levetiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare, indipendente dal tempo e caratterizzata da bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, il clearance non cambia. Non sono state osservate influenze di sesso, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all'assorbimento completo e lineare, il livello plasmatico del farmaco può essere previsto sulla base della dose orale di levetiracetam espressa in milligrammi (mg) per chilogrammo (kg) di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare il livello plasmatico di levetiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una forte correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazione saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e 4 ore dopo assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento

Il levetiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è prossima al 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa 1,3 ore dopo l’assunzione del farmaco. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con 2 dosi giornaliere. La Cmax è generalmente di 31 µg/ml e 43 µg/ml rispettivamente dopo una dose singola da 1000 mg e dopo una dose ripetuta da 1000 mg due volte al giorno. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non viene modificato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levetiracetam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levetiracetam varia da 0,5 a 0,7 l/kg, approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo

Il metabolismo del levetiracetam nell'uomo è trascurabile. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l'idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoforme del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L'idrolisi del gruppo acetammide avviene in numerosi tessuti, inclusi i globuli rossi. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti minori: uno derivante dall'idrossilazione dell'anello pirrolidonico (1,6% della dose), l'altro dalla rottura dell'anello pirrolidonico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri del levetiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l'attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1, UGT1A6) e dell'epossidoidrasi. Inoltre, il levetiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell'acido valproico.

In colture di epatociti umani, il levetiracetam ha avuto un effetto debole o nullo sulla coniugazione di CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. A concentrazioni elevate (680 µg/ml), il levetiracetam ha indotto debolmente CYP2B6 e CYP3A4, ma a concentrazioni paragonabili alla Cmax dopo somministrazione ripetuta di 1500 mg due volte al giorno, questo effetto non è risultato biologicamente significativo. Dati in vitro e in vivo sull'interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non ci si attende un'induzione enzimatica clinicamente rilevante. Pertanto, interazioni del levetiracetam con altre sostanze sono improbabili.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione del farmaco dal plasma negli adulti è di 7 ± 1 ora e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione o dalla somministrazione ripetuta. Il clearance totale medio è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del farmaco, in media il 95% della dose, viene eliminata dai reni (circa il 93% della dose entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato con le feci.

L'eliminazione cumulativa di levetiracetam e del suo metabolita principale nelle urine è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. Il clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 ml/min/kg e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levetiracetam viene eliminato tramite filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene anche eliminato tramite secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L'eliminazione del levetiracetam è correlata al clearance della creatinina.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento aumenta di circa il 40% (10-11 ore). Ciò è correlato al deterioramento della funzionalità renale in questa popolazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale

Il clearance apparente del levetiracetam e del suo metabolita principale è correlato al clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda di adeguare la dose di mantenimento giornaliera di levetiracetam in base al clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con anuria allo stadio terminale di malattia renale, il tempo di dimezzamento è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta tipica di dialisi di 4 ore, viene eliminato il 51% del levetiracetam.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il clearance del levetiracetam non cambia nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nella maggior parte dei pazienti con compromissione epatica grave, il clearance del levetiracetam è ridotto di oltre il 50% a causa di un danno renale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni

Dopo somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) a bambini affetti da epilessia (età compresa tra 6 e 12 anni), il tempo di dimezzamento del levetiracetam è stato di 6 ore. Il clearance apparente, corretto per peso corporeo, era circa il 30% più elevato rispetto a quello dei pazienti adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20–60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (età compresa tra 4 e 12 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito. La Cmax nel plasma viene raggiunta entro 0,5–1 ora dall’assunzione della dose. La Cmax e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano linearmente e sono dose-dipendenti. Il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore, il clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima scelta) nel trattamento:

• delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti a partire dai 16 anni di età, con epilessia appena diagnosticata.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento:

• delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età affetti da epilessia;
• delle crisi miocloniche negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia mioclonica giovanile;
• delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, nonché a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici

I dati clinici ottenuti negli adulti indicano che il levetiracetam non influenza la concentrazione plasmatica dei farmaci antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina e primidone), e questi ultimi a loro volta non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo a interazioni clinicamente significative del medicinale nei pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam.

Una valutazione retrospettiva dell'interazione farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti con epilessia (età compresa tra 4 e 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con somministrazione orale di levetiracetam non ha influenzato la concentrazione plasmatica a stato stazionario di carbamazepina e valproato, assunti contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che il clearance del levetiracetam è del 20% più elevato nei bambini che assumono farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid

Il probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce il clearance renale del principale metabolita, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse.

Metotrexato

È stato riportato che l'assunzione contemporanea di levetiracetam e metotrexato riduce il clearance del metotrexato, portando ad un aumento o prolungamento della concentrazione plasmatica di metotrexato fino a livelli potenzialmente tossici. Nei pazienti che ricevono un trattamento con entrambi i farmaci contemporaneamente, i livelli ematici di metotrexato e levetiracetam devono essere attentamente monitorati.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indicatori endocrini (livelli di ormone luteinizzante e progesterone) non sono cambiati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente.

Lassativi

In singoli casi è stato riportato un ridotto effetto del levetiracetam quando assunto contemporaneamente a un lassativo osmotico (macrogol) per via orale. Pertanto, non si deve assumere macrogol per via orale un'ora prima e un'ora dopo l'assunzione di levetiracetam.

Cibo e alcol

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall'assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto durante i pasti. Non sono disponibili dati sull'interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di determinare la dose del medicinale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lesione renale acuta

L’uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Analisi ematica generale

Sono stati riportati raramente casi di riduzione del numero di cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in relazione all’uso di levetiracetam, generalmente all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o alterazioni della coagulazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Una meta-analisi dei risultati di studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione, pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (o i loro tutori) devono essere informati della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo di depressione, pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento insolito o aggressivo

Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi psichici che indichino cambiamenti significativi dell’umore e/o della personalità. In caso di comparsa di tali comportamenti, si raccomanda di adattare il trattamento o di interromperlo gradualmente. Per informazioni sull’interruzione del trattamento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Peggioramento delle crisi

Come con altri farmaci antiepilettici, l’uso di levetiracetam può occasionalmente aumentare la frequenza o la gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato riportato più frequentemente durante il primo mese di trattamento con levetiracetam o in seguito a un aumento della dose. Tale effetto è risultato reversibile dopo l’interruzione del medicinale o la riduzione della dose. Ai pazienti si raccomanda di consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell’epilessia. Ad esempio, sono stati riportati casi di mancata efficacia o peggioramento delle convulsioni in pazienti con epilessia associata a mutazioni del gene del canale sodio-dipendente alfa-subunità 8 (SCN8A).

Prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma (ECG)

Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati raramente casi di prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG. Il levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che influenzano l’intervallo QT e nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o squilibrio elettrolitico.

Bambini

Il medicinale in forma di compresse non è adatto all’uso nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati disponibili nei bambini non indicano effetti sullo sviluppo e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, l’impatto a lungo termine sulle capacità di apprendimento, intelligenza, sviluppo, funzioni endocrine, maturazione sessuale e funzione riproduttiva nei bambini rimane sconosciuto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna prevede una gravidanza. Come con tutti i farmaci antiepilettici, si deve evitare l’interruzione improvvisa del levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive con conseguenze potenzialmente gravi per la donna e per il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza

Un ampio numero di dati post-commercializzazione provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni significative. Esiste solo un numero limitato di dati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla monoterapia con levetiracetam in utero. Tuttavia, gli studi epidemiologici disponibili (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardo dello sviluppo del sistema nervoso. Il levetiracetam può essere usato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione basale pre-gravidanza). Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza trattate con levetiracetam.

Allattamento

Il levetiracetam passa nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se l’uso di levetiracetam è necessario durante l’allattamento, si dovranno valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento e l’importanza dell’allattamento al seno.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Negli animali non è stato osservato alcun effetto sulla funzione riproduttiva. Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il levetiracetam ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, vertigini e altri sintomi correlati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nelle attività che richiedono un’elevata concentrazione, come la guida di un’automobile o il lavoro con macchinari. Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli e dall’uso di macchinari fino a quando non sarà stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.

Modalità e posologia.

Le compresse devono essere assunte per via orale, accompagnate da una quantità sufficiente di liquidi, con o senza cibo. Assunto per via orale, il levetiracetam può avere un sapore amaro.

La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 dosi uguali.

Attacchi parziali

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e indicata di seguito.

Tutte le indicazioni

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa è la dose iniziale da somministrare già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può decidere di iniziare con una dose inferiore di 250 mg due volte al giorno, valutando il rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi e potenziali reazioni avverse. Tale dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.

In base al quadro clinico e alla tollerabilità del medicinale, la dose giornaliera può essere aumentata fino a un massimo di 1500 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione del dosaggio in base al peso corporeo, vedere la sezione «Bambini».

Interruzione del trattamento

In caso di necessità di interrompere il trattamento, si raccomanda di farlo gradualmente (ad esempio, per adulti e adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg: ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg: ridurre la dose singola di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)

Si raccomanda l'adeguamento della dose nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità renale (vedere la sezione «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale

La dose giornaliera deve essere corretta individualmente in base allo stato di funzionalità renale.

Per l'adeguamento della dose negli adulti, utilizzare la tabella riportata di seguito.

Per correggere la dose sulla base della tabella, è necessario determinare il valore di clearance della creatinina (CCr) in ml/min.

La CCr negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolata sulla base della concentrazione sierica di creatinina, utilizzando la formula seguente:

[140 ─ età (anni)] × peso corporeo (kg)

CCr (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).

72 × creatininemia (mg/dl)

Successivamente, la CCr deve essere corretta in base alla superficie corporea (SC) come indicato di seguito:

CCr (ml/min)

CCr (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paziente (m²)

Tabella 1

Regime posologico nell'insufficienza renale per adulti e adolescenti con insufficienza renale e peso corporeo superiore a 50 kg

(1) Nel primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda l’assunzione di una dose di carico di 750 mg.

(2) Dopo l’emodialisi si raccomanda l’assunzione di una dose aggiuntiva di 250-500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché il clearanx del levetiracetam è correlato alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con alterazioni della funzionalità renale.

Nei ragazzi, bambini e neonati, la clearance renale (CK) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata sulla base della concentrazione di creatinina nel siero (mg/dl), utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks

CK (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .

Creatininemia (mg/dl)

Nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle ragazze adolescenti ks = 0,55; nei ragazzi adolescenti ks = 0,7.

Tabella 2

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei bambini (di età pari o superiore a 6 anni) e negli adolescenti con alterazioni della funzionalità renale e peso corporeo inferiore a 50 kg

(1) Per dosi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, e per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare la soluzione orale di levetiracetam (100 mg/ml).

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levetiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Dopo l’emodialisi si raccomanda una dose aggiuntiva pari a 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non riflettere pienamente il grado di gravità dell’insufficienza renale. Pertanto, se la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m², la dose di mantenimento giornaliera dovrebbe essere ridotta del 50%.

Popolazione pediatrica

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, la concentrazione e il dosaggio di levetiracetam più appropriati in base all’età, al peso corporeo e alla dose richiesta.

Le compresse di levetiracetam non sono raccomandate per bambini di età inferiore a 6 anni. Per questo gruppo di pazienti si raccomanda l’utilizzo di levetiracetam in forma di soluzione orale.

Inoltre, le concentrazioni disponibili in compresse non sono raccomandate per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. Le limitazioni d’età legate alla forma della malattia sono riportate nella sezione «Indicazioni». In tutti i casi sopra citati, il trattamento deve essere iniziato con levetiracetam in forma di soluzione orale.

Monoterapia

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di levetiracetam come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, con diagnosi recente di epilessia

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg».

Terapia aggiuntiva per bambini di età ≥ 6 anni e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo < 50 kg

Neonati e bambini di età inferiore a 6 anni devono ricevere levetiracetam in forma di soluzione orale.

Nei bambini di età pari o superiore a 6 anni, la soluzione orale di levetiracetam deve essere utilizzata per dosi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, e per pazienti che non possono deglutire le compresse.

Per tutte le indicazioni, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. La dose iniziale per un bambino o un adolescente con peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg due volte al giorno; la dose massima è di 750 mg due volte al giorno.

Per i bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, il dosaggio per tutte le indicazioni deve essere stabilito secondo lo schema previsto per gli adulti.

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg» per tutte le indicazioni.

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi

Nei neonati si deve utilizzare il medicinale in forma di soluzione orale.

Bambini.

Le compresse di levetiracetam non sono raccomandate per bambini di età inferiore a 6 anni. La soluzione orale di levetiracetam deve essere utilizzata nei neonati a partire da 1 mese di età e nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio

Manifestazioni

In caso di sovradosaggio con levetiracetam sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione del livello di coscienza e coma.

Trattamento

In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare il lavaggio gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, anche con l’uso di emodialisi (viene eliminato fino al 60% di levetiracetam e il 74% del suo metabolita primario).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo di reazioni avverse descritto si basa su un'analisi aggregata dei dati degli studi clinici controllati con placebo. Questi dati sono integrati dall'esperienza con levitiracetam negli studi aperti corrispondenti e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza del levitiracetam è generalmente simile nei diversi gruppi d'età (adulti e bambini) quando utilizzato per le diverse indicazioni stabilite nell'epilessia.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (relativi ad adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi e con indicazione della loro frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).

Tabella 3

1. Vedi descrizione delle singole reazioni avverse.

(2) Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con DOC o disturbi psichici in anamnesi.

(3) L’incidenza è significativamente più alta nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reazioni di ipersensibilità multiorganica

In pazienti trattati con levitiracetam sono stati raramente segnalati casi di reazioni di ipersensibilità multiorganica (note anche come reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche, DRESS). Le manifestazioni cliniche possono svilupparsi da 2 a 8 settimane dopo l’inizio del trattamento. Tali reazioni sono variabili, ma generalmente si presentano con febbre, eruzioni cutanee, gonfiore del viso, linfadenopatia e alterazioni ematologiche. Possono inoltre coinvolgere diversi apparati, in particolare il fegato. In caso di sospetto di reazione di ipersensibilità multiorganica, il trattamento con levitiracetam deve essere interrotto.

Il rischio di anoressia aumenta con l’uso contemporaneo di levitiracetam e topiramato. Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l’interruzione del trattamento con levitiracetam.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni pazienti è stato osservato un soppressione del midollo osseo.

I casi di encefalopatia si sono generalmente verificati all’inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

Il profilo delle reazioni avverse di levitiracetam è in generale simile tra le diverse fasce d’età e per tutte le indicazioni approvate nell’epilessia. I dati sulla sicurezza dell’uso del medicinale nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo sono coerenti con il profilo di sicurezza di levitiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche, che nei bambini si sono verificate con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), eccitazione (frequente, 3,4%), alterazione dell’umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), comportamento anomalo (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altre fasce d’età o al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altre fasce d’età o al profilo generale di sicurezza.

La valutazione dell’impatto di levitiracetam sugli aspetti cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali ha mostrato che levitiracetam non differiva dal placebo riguardo al cambiamento rispetto al basale dell’attenzione e della memoria secondo la scala Leiter-R e l’indice totale del test della memoria nella popolazione per protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con levitiracetam, di comportamenti aggressivi, valutati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di controllo del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti trattati con levitiracetam durante uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non sono stati osservati disturbi delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare i parametri relativi al comportamento aggressivo non sono risultati peggiori rispetto al basale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SRL «GLEDFARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Grigorija Davydovs’kogo, 54.