Logufen®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LOGUFEN® (LOGUFEN®)

Composición:

Principio activo: levetiracetam (levetiracetam);

1 comprimido recubierto con película contiene 250 mg o 500 mg de levetiracetam;

Sustancias auxiliares: almidón de maíz, povidona, carboximetilalmidón sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película:

comprimidos de 250 mg: Opadry (II) 85G68918 blanco (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), talco, polietilenglicol, lecitina);

comprimidos de 500 mg: Opadry (II) 85G52482 amarillo (alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, lecitina, óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

comprimidos de 250 mg: comprimidos ovalados recubiertos con película, de color blanco a casi blanco, con una línea de división en un lado;

comprimidos de 500 mg: comprimidos ovalados recubiertos con película de color amarillo, con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Levetiracetam.

Código ATC N03A X14.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

El levetiracetam es un derivado del pirrolidón (el enantiómero S de la alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida), cuya estructura química difiere de la de los medicamentos antiepilépticos conocidos.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción del levetiracetam no está completamente elucidado. Según estudios realizados in vitro e in vivo, se supone que el levetiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro mostraron que el levetiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca²⁺ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de calcio de tipo N y la reducción de la liberación de Ca²⁺ desde los depósitos intraneuronales. Asimismo, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo regulado por GABA y glicina inducida por el zinc y los β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, el levetiracetam se une a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A (SV2A), que participa en la fusión de vesículas y en la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de rango) del levetiracetam y sus análogos correspondientes por la proteína SV2A correlacionó con la potencia de su efecto anticonvulsivante en modelos de epilepsia audiogénica en ratones. Estos resultados sugieren que la interacción entre el levetiracetam y la proteína SV2A podría explicar parcialmente el mecanismo de acción antiepiléptica del fármaco.

Efectos farmacodinámicos

El levetiracetam proporciona protección contra convulsiones en una amplia gama de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin provocar efectos proconvulsivos. El metabolito principal es inactivo.

En humanos, la actividad del medicamento ha sido confirmada tanto en crisis epilépticas focales como generalizadas (manifestaciones epiléptiformes/reacción fotoparoxística), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico del levetiracetam.

Farmacocinética

El levetiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal, independiente del tiempo y presenta baja variabilidad inter- e intra-sujeto. Tras la administración repetida, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos del sexo, raza o ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes epilépticos.

Debido a la absorción completa y lineal, la concentración plasmática del fármaco puede predecirse a partir de la dosis oral de levetiracetam expresada en miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal. Por lo tanto, no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración del fármaco en la saliva y en el plasma sanguíneo (la relación de concentraciones saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 tras la ingestión de comprimidos para uso oral y a las 4 horas tras la toma de solución oral).

Adultos y adolescentes

Absorción

El levetiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas tras la ingestión del medicamento. El estado de equilibrio se alcanza tras 2 días de tratamiento con dosis dos veces al día. La Cmax suele ser de 31 µg/ml y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras una dosis repetida de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica por la ingesta de alimentos.

Distribución

No existen datos sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levetiracetam oscila entre 0,5 y 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.

Metabolismo

El metabolismo del levetiracetam en humanos es escaso. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoenzimas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal, ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observó en numerosos tejidos, incluyendo células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

Asimismo, se han identificado dos metabolitos secundarios. Uno se forma por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis), y el otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis).

Otros componentes no identificados representaron únicamente el 0,6 % de la dosis.

No se ha observado interconversión de los enantiómeros del levetiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.

En estudios in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoenzimas del citocromo P450 humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 1A2), las glucuroniltransferasas (UGT1A1, UGT1A6) ni la epóxido hidrolasa. Además, el levetiracetam no inhibe in vitro la glucuronidación del ácido valproico. En cultivos de hepatocitos humanos, el levetiracetam tuvo un efecto débil o nulo sobre la conjugación de CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. A concentraciones elevadas (680 µg/ml), el levetiracetam provocó una ligera inducción de CYP2B6 y CYP3A4, pero a concentraciones similares a la Cmax tras la administración repetida de 1500 mg dos veces al día, este efecto no fue biológicamente significativo. Los datos in vitro e in vivo sobre la interacción con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera una inducción enzimática clínicamente relevante in vivo. Por lo tanto, es poco probable que el levetiracetam interactúe con otras sustancias.

Eliminación

El periodo de semieliminación del fármaco en plasma en adultos fue de 7 ± 1 hora, independiente de la dosis, la vía de administración o la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.

La mayor parte del fármaco, aproximadamente el 95 % de la dosis, se elimina por vía renal (aproximadamente el 93 % de la dosis se excreta en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se elimina por heces.

La excreción acumulada en orina del levetiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, durante las primeras 48 horas. El aclaramiento renal del levetiracetam y del ucb L057 es de 0,6 ml/min/kg y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levetiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, y que el metabolito principal también se elimina mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación del levetiracetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, el periodo de semieliminación aumenta aproximadamente en un 40 % (10-11 horas), debido a alteraciones en la función renal en esta población (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función renal

El aclaramiento aparente total del levetiracetam y de su metabolito principal se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam según el aclaramiento de creatinina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes con anuria en estadio terminal de enfermedad renal, el periodo de semieliminación fue de aproximadamente 25 horas entre sesiones de diálisis y de 3,1 horas durante la diálisis. Durante una sesión típica de diálisis de 4 horas, se eliminó el 51 % del levetiracetam.

Alteraciones de la función hepática

El aclaramiento del levetiracetam no se modificó en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. En la mayoría de los pacientes con alteraciones hepáticas graves, el aclaramiento del levetiracetam se redujo más del 50 % debido a alteraciones renales concomitantes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Población pediátrica

Niños de 4 a 12 años

Tras la administración de una dosis única (20 mg/kg) a niños epilépticos (de 6 a 12 años), el periodo de semieliminación del levetiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente, corregido por peso corporal, fue aproximadamente un 30 % mayor que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20–60 mg/kg/día) en niños epilépticos (de 4 a 12 años), el levetiracetam se absorbió rápidamente. La Cmax en plasma se alcanzó entre 0,5 y 1 hora tras la dosis. La Cmax y el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) aumentaron de forma lineal y dependieron de la dosis. El periodo de semieliminación fue de aproximadamente 5 horas, y el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años con epilepsia recién diagnosticada.

Como terapia adicional en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de 6 años con epilepsia;
• Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil;
• Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levitiracetam o a otros derivados de la pirrolidona, así como a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos antiepilépticos

Los datos clínicos obtenidos en adultos indican que el levitiracetam no afecta la concentración sérica de los antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), y estos, a su vez, no afectan la farmacocinética del levitiracetam.

No existen datos sobre interacciones clínicamente significativas del medicamento en pacientes pediátricos, ni en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levitiracetam.

Una evaluación retrospectiva de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años de edad) confirmó que la terapia adicional con levitiracetam por vía oral no afectó la concentración sérica en estado de equilibrio de la carbamazepina y del valproato, administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levitiracetam es un 20 % mayor en niños que toman medicamentos anticonvulsivos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de dosis.

Probenecida

La probenecida (500 mg 4 veces al día), un fármaco que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito principal, pero no del propio levitiracetam. Sin embargo, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas.

Metotrexato

Se ha informado que la administración concomitante de levitiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que conduce a un aumento o prolongación de la concentración de metotrexato en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. Se debe controlar cuidadosamente los niveles séricos de metotrexato y levitiracetam en pacientes que reciben tratamiento con ambos fármacos simultáneamente.

Anticonceptivos orales e interacción farmacocinética con otros medicamentos

El levitiracetam en una dosis diaria de 1000 mg no modifica la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de hormona luteinizante y progesterona) no se modificaron. El levitiracetam en una dosis diaria de 2000 mg no altera la farmacocinética de la digoxina ni de la warfarina; el tiempo de protrombina permaneció sin cambios. La digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética del levitiracetam cuando se administran simultáneamente.

Laxantes

En casos aislados se ha informado de una disminución de la eficacia del levitiracetam cuando se administra simultáneamente con un laxante osmótico (macrogol) por vía oral. Por lo tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral una hora antes ni una hora después de la administración de levitiracetam.

Alimentos y alcohol

El grado de absorción del levitiracetam no depende de la ingestión de alimentos, aunque la velocidad de absorción es ligeramente reducida si se toma durante las comidas. No existen datos sobre la interacción entre el levitiracetam y el alcohol.

Características de uso.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de levitacetam. Se recomienda evaluar la función renal en pacientes con alteraciones graves de la función hepática antes de determinar la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Lesión renal aguda

Muy raramente, la administración de levitacetam ha estado asociada con lesión renal aguda, cuyo tiempo de aparición ha variado desde varios días hasta varios meses.

Análisis sanguíneo general

Se han descrito casos raros de disminución en el número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados al uso de levitacetam, generalmente al comienzo del tratamiento. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo en pacientes que presenten debilidad significativa, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones en la coagulación sanguínea (ver sección «Reacciones adversas»).

Suicidio

En pacientes que reciben tratamiento con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levitacetam), se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y conductas suicidas. Un metaanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo no está aclarado. Debido a esta posibilidad, los pacientes deben ser monitorizados en busca de signos de depresión, pensamientos o conductas suicidas, y el tratamiento debe ajustarse si es necesario. Los pacientes (o sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico sobre cualquier síntoma de depresión, pensamientos o conductas suicidas.

Comportamiento inusual o agresivo

El levitacetam puede provocar síntomas psicóticos y alteraciones del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Debe vigilarse a los pacientes que toman levitacetam en busca de signos psiquiátricos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o personalidad. Si aparece este tipo de comportamiento, se recomienda adaptar el tratamiento o suspenderlo progresivamente. Si fuera necesaria la suspensión del tratamiento, véase la información en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Exacerbación de crisis

Como con otros medicamentos antiepilépticos, el uso de levitacetam puede rara vez aumentar la frecuencia o gravedad de las crisis. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con levitacetam o al aumentar la dosis. Este efecto es reversible tras la interrupción del medicamento o la reducción de la dosis. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si se produce una exacerbación de la epilepsia. Por ejemplo, se han notificado casos de falta de eficacia o empeoramiento de convulsiones en pacientes con epilepsia asociada a mutaciones en la subunidad alfa 8 del canal de sodio sensible al potencial (SCN8A).

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG)

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo QT en el ECG. El levitacetam debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT, en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que afectan al intervalo QT, y en pacientes con cardiopatías preexistentes o desequilibrio electrolítico.

Niños

El medicamento en forma de comprimidos no es adecuado para su uso en lactantes ni en niños menores de 6 años.

Los datos disponibles en niños no indican efectos sobre el desarrollo ni la maduración sexual. Sin embargo, el impacto a largo plazo sobre la capacidad de aprendizaje, inteligencia, desarrollo, funciones endocrinas, maduración sexual y función reproductiva en niños sigue siendo desconocido.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

Se deben dar recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levitacetam debe revisarse si una mujer planea quedar embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión repentina de levitacetam, ya que podría provocar crisis convulsivas, con consecuencias graves tanto para la mujer como para el feto. Siempre que sea posible, se recomienda la terapia monovalente, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de la combinación de fármacos utilizados.

Embarazo

Una gran cantidad de datos poscomercialización procedentes de mujeres embarazadas que han usado levitacetam (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 lo tomaron durante el primer trimestre) no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas importantes. Existe solo una cantidad limitada de datos sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos a monoterapia con levitacetam in utero. Sin embargo, estudios epidemiológicos existentes (aproximadamente 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo del sistema nervioso. El levitacetam puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda utilizar la dosis más baja eficaz.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar la concentración de levitacetam. Durante el embarazo se ha observado una disminución en la concentración plasmática de levitacetam. Esta disminución es más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración basal antes del embarazo). Se debe garantizar una adecuada vigilancia clínica en mujeres embarazadas que reciben levitacetam.

Lactancia

El levitacetam atraviesa la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario usar levitacetam durante la lactancia, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo del tratamiento y la importancia de la lactancia.

Efecto sobre la función reproductiva

No se ha observado efecto sobre la función reproductiva en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El levitacetam afecta levemente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, mareo y otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al comienzo del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por lo tanto, estos pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir un automóvil o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos motorizados y de trabajar con maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está comprometida.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben tomarse por vía oral, acompañadas de una cantidad suficiente de líquido, con o sin alimentos. Al administrarse por vía oral, el levacetiracetam puede tener un sabor amargo.

La dosis diaria debe dividirse en 2 dosis iguales.

Crisis parciales

La dosis recomendada para monoterapia (pacientes de 16 años o más) y terapia adyuvante es la misma y se indica a continuación.

Todas las indicaciones

Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta es la dosis inicial que se administra el primer día del tratamiento. No obstante, el médico puede optar por una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, en función de la evaluación del control de las convulsiones frente a las posibles reacciones adversas. Esta dosis puede aumentarse a 500 mg dos veces al día tras 2 semanas.

Dependiendo del cuadro clínico y de la tolerancia al medicamento, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 1500 mg dos veces al día. La dosis puede ajustarse en incrementos de 250 mg o 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas.

Niños de 6 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

El médico debe elegir la forma farmacéutica, la dosis y el tipo de presentación más adecuados según el peso, la edad y la dosis requerida. Para obtener información sobre el ajuste posológico según el peso corporal, véase la sección «Niños».

Interrupción del tratamiento

Si fuera necesario interrumpir el tratamiento, se recomienda hacerlo de forma gradual (por ejemplo, en adultos y adolescentes con peso corporal igual o superior a 50 kg: reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas; en niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg: reducir la dosis en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes ancianos con alteraciones de la función renal (véase la sección «Insuficiencia renal»).

Insuficiencia renal

La dosis diaria debe ajustarse individualmente según la función renal.

Para ajustar la dosis en adultos, utilice la tabla que se muestra a continuación.

Para ajustar la dosis según la tabla, debe determinarse el aclaramiento de creatinina (ACr) en ml/min.

El ACr en adultos y adolescentes con peso corporal superior a 50 kg puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina mediante la siguiente fórmula:

[140 ─ edad (años)] × peso corporal (kg)

ACr (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres).

72 × creatinina sérica (mg/dl)

A continuación, el ACr debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:

ACr (ml/min)

ACr (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paciente (m²)

Tabla 1

Esquema posológico en la insuficiencia renal para adultos y adolescentes con insuficiencia renal y peso corporal superior a 50 kg

(1) En el primer día de tratamiento con levetiracetam se recomienda una dosis de carga de 750 mg.

(2) Después de la diálisis se recomienda tomar una dosis adicional de 250-500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que la depuración (clearance) de levetiracetam está relacionada con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteraciones de la función renal.

En adolescentes, niños y lactantes, la CK (clearance de creatinina) en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir de la concentración de creatinina en suero (mg/dl), utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):

Altura (cm) × ks
CK (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------
Creatinina sérica (mg/dl)

En niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.

Tabla 2
Recomendaciones para el ajuste de la dosis en niños (de 6 años en adelante) y adolescentes con alteraciones de la función renal y peso corporal inferior a 50 kg.

(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg, cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas, debe utilizarse la solución oral de levitiracetam (100 mg/ml).

(2) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levitiracetam de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insuficiencia hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con alteraciones hepáticas graves, la depuración de creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por tanto, si la depuración de creatinina es < 60 ml/min/1,73 m², se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %.

Niños

El médico deberá prescribir la forma farmacéutica, la dosificación y la presentación de levitiracetam más adecuadas según la edad, el peso corporal y la dosis requerida.

No se recomienda el uso de levitiracetam en forma de tabletas en niños menores de 6 años. En este grupo de pacientes se recomienda el uso de levitiracetam en forma de solución oral.

Además, las presentaciones en tabletas disponibles no se recomiendan para el tratamiento inicial de niños con peso corporal inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar tabletas o para dosis inferiores a 250 mg. Las limitaciones por edad relacionadas con el tipo de enfermedad se indican en la sección «Indicaciones». En todos los casos mencionados anteriormente, el tratamiento debe iniciarse con levitiracetam en forma de solución oral.

Monoterapia

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de levitiracetam como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años.

Datos no disponibles.

Adolescentes (de 16 a 17 años) con peso corporal de al menos 50 kg con crisis parciales con o sin generalización secundaria, con epilepsia recién diagnosticada

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal de al menos 50 kg».

Terapia adyuvante para niños de 6 años en adelante y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

Se recomienda el uso de levitiracetam en forma de solución oral en lactantes y niños menores de 6 años.

En niños a partir de 6 años, la solución oral de levitiracetam debe utilizarse para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg, cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas.

Para todas las indicaciones debe administrarse la dosis más baja eficaz. La dosis inicial en un niño o adolescente con un peso corporal de 25 kg debe ser de 250 mg dos veces al día; la dosis máxima es de 750 mg dos veces al día.

A los niños con peso corporal superior a 50 kg se les administrará la dosis según el esquema indicado para adultos en todas las indicaciones.

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal de al menos 50 kg» para todas las indicaciones.

Terapia adyuvante para lactantes de 1 a 6 meses de edad

En lactantes se debe utilizar el medicamento en forma de solución oral.

Niños.

No se recomienda el uso de levitiracetam en forma de tabletas en niños menores de 6 años. La solución oral de levitiracetam debe utilizarse en lactantes a partir de 1 mes de edad y en niños menores de 6 años.

Sobredosificación

Manifestaciones

En caso de sobredosificación con levitiracetam se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, depresión del nivel de conciencia y coma.

Tratamiento

En caso de sobredosificación aguda, debe realizarse lavado gástrico o inducción del vómito. No existe antídoto específico. Si es necesario, se debe aplicar tratamiento sintomático, incluyendo la utilización de hemodiálisis (se elimina hasta un 60 % del levitiracetam y un 74 % del metabolito primario).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, astenia y mareo. El perfil de reacciones adversas descrito se basa en un análisis agregado de datos de ensayos clínicos controlados con placebo. Estos datos se complementan con la experiencia del uso de levitiracetam en estudios abiertos ampliados adecuados, así como con la experiencia poscomercialización. El perfil de seguridad de levitiracetam generalmente es similar en diferentes grupos de edad (adultos y niños) cuando se utiliza según las indicaciones establecidas para la epilepsia.

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (referentes a adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se enumeran en la Tabla 3 según las clases de órganos afectados, indicando su frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000) y muy rara (< 1/10.000).

Tabla 3

1. Véase descripción de reacciones adversas individuales.

(2) Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos muy raros de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes de TOC o trastornos psiquiátricos.

(3) La frecuencia es significativamente mayor en pacientes japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas

Se han notificado raramente reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas en pacientes que recibieron levacetamol (también conocidas como reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos, DRESS, por sus siglas en inglés). Las manifestaciones clínicas pueden desarrollarse entre las 2 y 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Estas reacciones son variables, pero sus manifestaciones suelen incluir fiebre, erupción cutánea, edema facial, linfadenopatía y alteraciones hematológicas. Asimismo, pueden asociarse con afectación de distintos órganos y sistemas, siendo el hígado el más frecuentemente implicado. En caso de sospecha de reacción de hipersensibilidad multiorgánica, se debe interrumpir el tratamiento con levacetamol.

El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levacetamol y topiramato. En casos de alopecia, en algunos pacientes se observó recuperación del crecimiento capilar tras la interrupción del levacetamol.

En casos de pancitopenia se ha observado en algunos casos supresión de la médula ósea.

Los casos de encefalopatía generalmente se presentaron al inicio del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Pediátricos

El perfil de reacciones adversas del levacetamol es generalmente similar en los diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para la epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del medicamento en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo fueron consistentes con el perfil de seguridad del levacetamol en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquis, que fueron más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad: vómitos (muy frecuentes, 11,2 %), excitabilidad (frecuentes, 3,4 %), alteración del estado de ánimo (frecuentes, 2,1 %), labilidad afectiva (frecuentes, 1,7 %), agresividad (frecuentes, 8,2 %), comportamiento anómalo (frecuentes, 5,6 %) y letargia (frecuentes, 3,9 %). En lactantes y niños de 1 mes a 4 años, se observaron con mayor frecuencia irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y alteración de la coordinación (frecuente, 3,3 %) que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad.

La evaluación del impacto del levacetamol sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales mostró que el levacetamol no fue inferior al placebo respecto al cambio desde el valor basal en atención y memoria según la escala Leiter-R, ni en el puntaje total de la prueba de memoria en la población según el protocolo. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un aumento en la conducta agresiva en los pacientes tratados con levacetamol, determinada mediante métodos estandarizados y sistemáticos utilizando herramientas validadas (CBL-C – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista de verificación del comportamiento infantil de Achenbach). Sin embargo, en pacientes que recibieron levacetamol en un estudio abierto a largo plazo de seguimiento, no se observó en promedio deterioro en funciones conductuales y emocionales, y en particular, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos por blíster; 3 ó 6 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Kusum HealthCare Pvt Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

INSTRUCCIONES

para uso médico del medicamento

LOGUFEN®

(LOGUFEN®)

Composición:

Principio activo: levetiracetam (levetiracetam);

1 tableta recubierta con película contiene 250 mg o 500 mg de levetiracetam;

Excipientes: almidón de maíz, povidona, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento filmógeno:

tabletas de 250 mg: Opadry (II) 85G68918 blanco (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), talco, polietilenglicol, lecitina);

tabletas de 500 mg: Opadry (II) 85G52482 amarillo (alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, lecitina, óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales:

tabletas de 250 mg: tabletas ovales recubiertas con película, de color blanco a casi blanco, con una línea de división en un lado;

tabletas de 500 mg: tabletas ovales recubiertas con película de color amarillo, con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiepilépticos. Levetiracetam.

Código ATC N03A X14.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El levetiracetam es un derivado de la pirrolidona (el enantiómero S de alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida), estructuralmente diferente de los medicamentos antiepilépticos conocidos.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción del levetiracetam no está completamente elucidado. Según estudios realizados in vitro y in vivo, se considera que el levetiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro mostraron que el levetiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca2+ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca2+ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca2+ desde los depósitos intraneuronales. Asimismo, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo regulado por GABA y glicina inducida por el zinc y los β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, el levetiracetam se une a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A (SV2A), que participa en la fusión de las vesículas y en la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de rango) del levetiracetam y sus análogos correspondientes por la proteína SV2A correlacionó con la potencia de su efecto anticonvulsivo en modelos de epilepsia audiogénica en ratones. Estos resultados sugieren que la interacción entre el levetiracetam y la proteína SV2A podría explicar parcialmente el mecanismo de acción antiepiléptica del fármaco.

Efectos farmacodinámicos

El levetiracetam proporciona protección contra convulsiones en una amplia gama de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin provocar efecto proconvulsivo. El metabolito principal es inactivo.

En humanos, la actividad del fármaco ha sido confirmada tanto en crisis epilépticas focales como generalizadas (manifestaciones epiléptiformes/reacción fotoparoxística), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico del levetiracetam.

Farmacocinética.

El levetiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal, independiente del tiempo y presenta baja variabilidad inter e intra-sujeto. Tras la administración repetida, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos del sexo, raza o ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes epilépticos.

Debido a la absorción completa y lineal, la concentración plasmática del fármaco puede predecirse a partir de la dosis oral de levetiracetam expresada en miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal. Por lo tanto, no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración del fármaco en saliva y en plasma sanguíneo (la relación saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 tras la administración de tabletas por vía oral y a las 4 horas tras la toma de la solución oral).

Adultos y adolescentes

Absorción

El levetiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 1,3 horas tras la administración del fármaco. El estado de equilibrio se alcanza tras 2 días de tratamiento con dosis dos veces al día. La Cmax suele ser de 31 µg/ml y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras una dosis repetida de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica por la ingesta de alimentos.

Distribución

No existen datos sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levetiracetam oscila entre 0,5 y 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.

Metabolismo

El metabolismo del levetiracetam en humanos es escaso. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal, ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observó en numerosos tejidos, incluyendo células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

Asimismo, se han identificado dos metabolitos secundarios: uno formado por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis) y otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis).

Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis.

No se observó conversión cruzada entre enantiómeros del levetiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.

En estudios in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 hepático humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 1A2), ni de las glucuroniltransferasas (UGT1A1, UGT1A6) ni de la epóxido hidrolasa. Además, el levetiracetam no inhibe in vitro la glucuronidación del ácido valproico.

En cultivos de hepatocitos humanos, el levetiracetam tuvo un efecto débil o nulo sobre la conjugación de CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. En concentraciones elevadas (680 µg/ml), el levetiracetam indujo débilmente CYP2B6 y CYP3A4, pero a concentraciones similares a la Cmax tras la administración repetida de 1500 mg dos veces al día, este efecto no fue biológicamente significativo. Los datos in vitro e in vivo sobre la interacción con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que in vivo no se espera una inducción enzimática clínicamente relevante. Por lo tanto, las interacciones del levetiracetam con otras sustancias son poco probables.

Eliminación

El periodo de semieliminación del fármaco en plasma en adultos fue de 7 ± 1 hora y no dependió de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.

La mayor parte del fármaco, aproximadamente el 95 % de la dosis, se elimina por vía renal (aproximadamente el 93 % de la dosis se excreta en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se elimina por heces.

La excreción acumulativa en orina del levetiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, en las primeras 48 horas. El aclaramiento renal del levetiracetam y del ucb L057 es de 0,6 ml/min/kg y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levetiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, y que el metabolito principal también se excreta mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación del levetiracetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, el periodo de semieliminación aumenta aproximadamente un 40 % (10-11 horas). Esto se debe a alteraciones en la función renal en esta población (ver sección «Modo de administración y dosis»).

Alteraciones de la función renal

El aclaramiento aparente total del levetiracetam y su metabolito principal se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves se recomienda ajustar la dosis de mantenimiento diaria del levetiracetam según el aclaramiento de creatinina (ver sección «Modo de administración y dosis»).

En pacientes con anuria en estadio terminal de insuficiencia renal, el periodo de semieliminación fue de aproximadamente 25 y 3,1 horas, respectivamente, entre sesiones de diálisis y durante la diálisis. Durante una sesión típica de diálisis de 4 horas, se eliminó el 51 % del levetiracetam.

Alteraciones de la función hepática

El aclaramiento del levetiracetam no se modificó en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. En la mayoría de los pacientes con alteraciones hepáticas graves, el aclaramiento del levetiracetam se redujo en más del 50 % debido a alteraciones renales concomitantes (ver sección «Modo de administración y dosis»).

Población pediátrica

Niños de 4 a 12 años

Tras una dosis única (20 mg/kg) administrada a niños con epilepsia (de 6 a 12 años), el periodo de semieliminación del levetiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente, corregido por peso corporal, fue aproximadamente un 30 % más alto que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20–60 mg/kg/día) en niños epilépticos (de 4 a 12 años), el levetiracetam se absorbió rápidamente. La Cmax en plasma se alcanzó entre 0,5 y 1 hora tras la dosis. La Cmax y el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) aumentaron de forma lineal y dependieron de la dosis. El periodo de semieliminación fue de aproximadamente 5 horas y el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años con epilepsia recién diagnosticada.

Como terapia adyuvante en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de 6 años con epilepsia;
• Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil;
• Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levacetam o a otros derivados de la pirrolidona, así como a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Fármacos antiepilépticos

Los datos clínicos obtenidos en adultos indican que el levacetam no afecta la concentración sérica de los fármacos antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni estos afectan la farmacocinética del levacetam.

No existen datos sobre interacciones clínicamente relevantes del medicamento en pacientes pediátricos, ni en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levacetam.

Una evaluación retrospectiva de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años de edad) confirmó que la terapia adyuvante con levacetam por vía oral no influyó en las concentraciones séricas en estado de equilibrio de la carbamazepina y del valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levacetam es un 20 % mayor en niños que toman fármacos anticonvulsivos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de la dosis.

Probenecida

La probenecida (500 mg cuatro veces al día), un fármaco que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito principal, pero no del propio levacetam. No obstante, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas.

Metotrexato

Se ha informado que la administración concomitante de levacetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que lleva a un aumento o prolongación de la concentración de metotrexato en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. Se debe controlar cuidadosamente los niveles séricos de metotrexato y levacetam en pacientes que reciben tratamiento con ambos fármacos simultáneamente.

Anticonceptivos orales e interacción farmacocinética con otros fármacos

El levacetam a una dosis diaria de 1000 mg no altera la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de hormona luteinizante y progesterona) no se modificaron. El levacetam a una dosis diaria de 2000 mg no altera la farmacocinética de la digoxina ni de la warfarina; el tiempo de protrombina permaneció sin cambios. La digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética del levacetam cuando se administran simultáneamente.

Laxantes

En casos aislados se ha informado de una disminución de la eficacia del levacetam cuando se administra simultáneamente con un laxante osmótico oral (macrogol) y levacetam por vía oral. Por tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral una hora antes ni una hora después de la ingestión de levacetam.

Alimentos y alcohol

El grado de absorción del levacetam no depende de la ingesta de alimentos, aunque la velocidad de absorción es ligeramente reducida si se toma durante las comidas. No existen datos sobre la interacción entre el levacetam y el alcohol.

Características de uso.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de levitiracetam. Se recomienda evaluar la función renal en pacientes con alteraciones graves de la función hepática antes de determinar la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Lesión renal aguda

Muy raramente, la administración de levitiracetam se ha asociado con lesión renal aguda, con un período de latencia que oscila desde varios días hasta varios meses.

Análisis de sangre completo

Se han descrito casos raros de disminución del número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados con el uso de levitiracetam, generalmente al comienzo del tratamiento. Se recomienda realizar un análisis completo de sangre en pacientes que presenten debilidad marcada, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones en la coagulación sanguínea (ver sección «Reacciones adversas»).

Suicidio

En pacientes que reciben tratamiento con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levitiracetam) se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y conductas suicidas. Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo no está esclarecido. Debido a este riesgo, se debe controlar el estado de los pacientes en busca de signos de depresión, pensamientos y conductas suicidas, y ajustar el tratamiento si es necesario. A los pacientes (o sus cuidadores) se les debe advertir que informen a su médico sobre cualquier síntoma de depresión, pensamientos o conductas suicidas.

Conducta inusual o agresiva

El levitiracetam puede provocar síntomas psicóticos y alteraciones del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Se debe observar a los pacientes que toman levitiracetam en busca de signos psiquiátricos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o personalidad. Ante la aparición de tales conductas, se recomienda adaptar el tratamiento o suspenderlo progresivamente. Si fuera necesaria la suspensión del tratamiento, véase la información en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Empeoramiento de las crisis

Como con otros medicamentos antiepilépticos, el uso de levitiracetam puede rara vez aumentar la frecuencia o gravedad de las crisis. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con levitiracetam o al aumentar la dosis. Este efecto es reversible tras la interrupción del medicamento o la reducción de la dosis. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si se produce un empeoramiento de la epilepsia. Por ejemplo, se han notificado casos de falta de eficacia o empeoramiento de convulsiones en pacientes con epilepsia asociada a mutaciones en la subunidad alfa 8 del canal de sodio sensible al potencial (SCN8A).

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG)

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo QT en el ECG. El levitiracetam debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT, en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que afectan al intervalo QT, y en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o desequilibrio electrolítico.

Pacientes pediátricos

La forma de comprimidos del medicamento no es adecuada para su uso en lactantes y niños menores de 6 años.

Los datos disponibles en niños no indican efectos sobre el desarrollo ni la maduración sexual. Sin embargo, el impacto a largo plazo sobre la capacidad de aprendizaje, inteligencia, desarrollo, funciones endocrinas, maduración sexual y función reproductiva en niños sigue siendo desconocido.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

Se deben dar recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levitiracetam debe revisarse si una mujer planea quedarse embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión repentina de levitiracetam, ya que podría provocar crisis convulsivas, lo cual podría tener consecuencias graves tanto para la mujer como para el feto. Siempre que sea posible, se debe preferir la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de la combinación de medicamentos.

Embarazo

Una gran cantidad de datos poscomercialización procedentes de mujeres embarazadas que han usado levitiracetam (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 lo usaron durante el primer trimestre) no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas importantes. Existe solo una cantidad limitada de datos sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos a monoterapia con levitiracetam in utero. Sin embargo, los estudios epidemiológicos existentes (aproximadamente 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo del sistema nervioso. El levitiracetam puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda usar la dosis más baja eficaz.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar la concentración de levitiracetam. Durante el embarazo se ha observado una disminución en la concentración plasmática de levitiracetam. Esta disminución es más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración basal previa al embarazo). Se debe garantizar un adecuado seguimiento clínico de las mujeres embarazadas que reciben levitiracetam.

Período de lactancia

El levitiracetam atraviesa la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario usar levitiracetam durante la lactancia, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento, así como la importancia de la lactancia.

Efecto sobre la función reproductiva

No se ha observado efecto sobre la función reproductiva en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El levitiracetam afecta ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, mareo y otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al comienzo del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por lo tanto, estos pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir automóviles o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está comprometida.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben tomarse por vía oral, acompañadas con una cantidad suficiente de líquido, con o sin alimentos. Al administrarse por vía oral, el levitiracetam puede tener un sabor amargo.

La dosis diaria debe dividirse en 2 dosis iguales.

Crisis parciales

La dosis recomendada para monoterapia (pacientes de 16 años o más) y terapia adyuvante es la misma y se indica a continuación.

Todas las indicaciones

Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal de 50 kg o más

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta es la dosis inicial que se prescribe el primer día de tratamiento. Sin embargo, el médico puede optar por una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, basándose en la evaluación del equilibrio entre la reducción de la frecuencia de convulsiones y las posibles reacciones adversas. Esta dosis puede aumentarse hasta 500 mg dos veces al día tras 2 semanas.

Dependiendo del cuadro clínico y la tolerabilidad del medicamento, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 1500 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis pueden realizarse en incrementos de 250 mg o 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas.

Niños de 6 años o más y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

El médico debe elegir la forma farmacéutica, la dosis y el formato de presentación más adecuados según el peso, la edad y la dosis requerida. Para obtener información sobre el ajuste posológico según el peso corporal, véase la sección «Niños».

Interrupción del tratamiento

Si fuera necesario interrumpir el tratamiento, se recomienda hacerlo de forma gradual (por ejemplo, en adultos y adolescentes con peso corporal de 50 kg o más: reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas; en niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg: reducir la dosis individual en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función renal (véase la sección «Insuficiencia renal»).

Insuficiencia renal

La dosis diaria debe ajustarse individualmente según el estado de la función renal.

Para ajustar la dosis en adultos, utilice la tabla que se muestra a continuación.

Para ajustar la dosis según la tabla, es necesario determinar el nivel de aclaramiento de creatinina (ACr) en ml/min.

El ACr en adultos y adolescentes con peso corporal superior a 50 kg puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina mediante la siguiente fórmula:

[140 ─ edad (años)] × peso corporal (kg)

ACr (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres).

72 × creatinina sérica (mg/dl)

Luego, el ACr debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:

ACr (ml/min)

ACr (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paciente (m²)

Tabla 1

Regímenes posológicos en la insuficiencia renal para adultos y adolescentes con insuficiencia renal y peso corporal superior a 50 kg

(1) En el primer día de tratamiento con levitiracetam se recomienda una dosis de carga de 750 mg.

(2) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 250-500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levitiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que el aclaramiento de levitiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteraciones de la función renal.

En adolescentes, niños y lactantes, la tasa de filtración glomerular (TFG) en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina (mg/dl) utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):

Altura (cm) × ks
TFG (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------
Creatinina sérica (mg/dl)

En niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.

Tabla 2
Recomendaciones para el ajuste de la dosis en niños (de 6 años en adelante) y adolescentes con alteraciones de la función renal y peso corporal inferior a 50 kg.

(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiples de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas, se debe utilizar la solución oral de levitiracetam (100 mg/ml).

(2) En el primer día de tratamiento, se recomienda administrar una dosis de carga de levitiracetam de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Tras la diálisis, se recomienda administrar una dosis adicional de 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insuficiencia hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con alteraciones hepáticas graves, la depuración de creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, si la depuración de creatinina es < 60 ml/min/1,73 m², se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %.

Niños

El médico debe elegir la forma farmacéutica, la concentración y la presentación de levitiracetam más adecuadas según la edad, el peso corporal y la dosis.

No se recomienda el uso de levitiracetam en forma de tabletas en niños menores de 6 años. En este grupo de pacientes es preferible utilizar levitiracetam en forma de solución oral.

Además, las concentraciones disponibles en tabletas no se recomiendan para el tratamiento inicial de niños con peso inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar tabletas o para la administración de dosis inferiores a 250 mg. Las restricciones de edad relacionadas con la forma de la enfermedad se indican en la sección «Indicaciones». En todos los casos mencionados anteriormente, se debe iniciar el tratamiento con levitiracetam en forma de solución oral.

Monoterapia

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de levitiracetam como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años.

No existen datos.

Adolescentes (de 16 a 17 años) con peso corporal de al menos 50 kg con crisis parciales con o sin generalización secundaria, con diagnóstico reciente de epilepsia

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal de al menos 50 kg».

Tratamiento adyuvante en niños de 6 años o más y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

Se recomienda el uso de levitiracetam en forma de solución oral en lactantes y niños menores de 6 años.

En niños a partir de 6 años, la solución oral de levitiracetam debe utilizarse para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiples de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas.

Para todas las indicaciones, se debe utilizar la dosis más baja eficaz. La dosis inicial en un niño o adolescente con un peso de 25 kg debe ser de 250 mg dos veces al día; la dosis máxima es de 750 mg dos veces al día.

A los niños con peso superior a 50 kg se les administrará la dosis indicada para adultos en todas las indicaciones.

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal de al menos 50 kg» para todas las indicaciones.

Tratamiento adyuvante en lactantes de 1 a 6 meses de edad

En lactantes se debe administrar el medicamento en forma de solución oral.

Niños.

No se recomienda el uso de levitiracetam en forma de tabletas en niños menores de 6 años. La solución oral de levitiracetam debe utilizarse en lactantes a partir de 1 mes de edad y en niños menores de 6 años.

Sobredosis

• Síntomas*

En caso de sobredosis de levitiracetam se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, depresión del nivel de conciencia y coma.

Tratamiento

En caso de sobredosis aguda, se debe realizar lavado gástrico o provocar el vómito. No existe antídoto específico. Si es necesario, se debe realizar tratamiento sintomático, incluyendo la utilización de hemodiálisis (se elimina hasta el 60 % del levitiracetam y el 74 % de su metabolito primario).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de reacciones adversas que se indica a continuación se basa en un análisis agregado de datos de ensayos clínicos controlados con placebo. Estos datos se complementan con la experiencia del uso de levetiracetam en estudios abiertos ampliados adecuados, así como con la experiencia poscomercialización. El perfil de seguridad de levetiracetam generalmente es similar en diferentes grupos de edad (adultos y niños) cuando se utiliza según las indicaciones establecidas para la epilepsia.

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (referentes a adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se enumeran en la tabla 3 según clases de órganos y sistemas, indicando su frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000) y muy rara (< 1/10000).

Tabla 3

1. Véase descripción de reacciones adversas individuales.

(2) Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos muy raros de desarrollo de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes de TOC o trastornos psiquiátricos.

(3) La frecuencia es significativamente más alta en japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas

En pacientes que recibieron levacetiramida, raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas (también conocidas como reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos [DRESS]). Las manifestaciones clínicas pueden desarrollarse entre las 2 y 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Estas reacciones son variables, pero sus manifestaciones suelen incluir fiebre, erupción cutánea, edema facial, adenopatía y alteraciones hematológicas. Asimismo, pueden asociarse con afectación de distintos órganos y sistemas, siendo el hígado el más frecuentemente afectado. En caso de sospecha de reacción de hipersensibilidad multiorgánica, se debe interrumpir el tratamiento con levacetiramida.

El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levacetiramida y topiramato. En casos de alopecia, en algunos casos se observó recuperación del crecimiento del cabello tras la interrupción del tratamiento con levacetiramida.

En casos de pancitopenia, en algunos casos se observó supresión de la médula ósea.

Los casos de encefalopatía generalmente se observaron al comienzo del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Niños

El perfil de reacciones adversas de la levacetiramida es generalmente similar en diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas de epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del medicamento en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo fueron consistentes con el perfil de seguridad de la levacetiramida en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquiatría, que fueron más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad: vómitos (muy frecuentes, 11,2 %), excitación (frecuentes, 3,4 %), cambio de estado de ánimo (frecuentes, 2,1 %), labilidad afectiva (frecuentes, 1,7 %), agresividad (frecuentes, 8,2 %), conducta anormal (frecuentes, 5,6 %) y letargo (frecuentes, 3,9 %). En lactantes y niños de 1 mes a 4 años, se observaron con mayor frecuencia irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y alteración de la coordinación (frecuente, 3,3 %) que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad.

La evaluación del impacto de la levacetiramida sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales mostró que la levacetiramida no fue inferior a placebo respecto al cambio desde el valor basal en atención y memoria según la escala Leiter-R, ni en el resultado total del examen de memoria en la población según el protocolo. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un aumento en la conducta agresiva en pacientes tratados con levacetiramida, determinada de forma sistemática y estandarizada mediante instrumentos validados (Cuestionario de Conducta Infantil de Achenbach - CBCL). Sin embargo, en pacientes que recibieron levacetiramida en un estudio abierto de seguimiento a largo plazo, no se observó en promedio deterioro en funciones conductuales y emocionales, y en particular, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 ó 6 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «GLEDFARM LTD».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davydovskoho Hryhoriya, 54.