Lipril

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale LIPRIL (LIPRIL)

Composizione:

Principio attivo: lisinopril;

1 compressa contiene lisinopril (calcolato in base al lisinopril anidro al 100%) − 5,0 mg, corrispondente a lisinopril diidrato − 5,44 mg; 10 mg, corrispondente a lisinopril diidrato − 10,89 mg; 20 mg, corrispondente a lisinopril diidrato − 21,78 mg;

Eccipienti: mannitolo (E 421), fosfato bicalcico diidrato, amido di mais, magnesio stearato; per la dose da 10 mg – ossido di ferro giallo (E 172); per la dose da 20 mg – ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Lipril in dose da 5 mg per compressa − compresse di colore bianco, forma rotonda, con superficie piatta, bordi smussati e rigatura.

Lipril in dose da 10 mg per compressa − compresse di colore crema, forma cilindrica piatta, con bordi smussati e rigatura. Sulla superficie delle compresse sono ammesse leggere marmorizzazioni e inclusioni.

Lipril in dose da 20 mg per compressa − compresse di colore rosa, forma cilindrica piatta, con bordi smussati e rigatura. Sulla superficie delle compresse sono ammesse leggere marmorizzazioni e inclusioni.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Lisinopril. Codice ATC C09A A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Lisinopril è un inibitore della peptidil dipetidasi. Lisinopril inibisce l’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nel peptide vasocostrittore angiotensina II. Inoltre, l’angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone nella corteccia surrenale. L’inibizione dell’ACE porta a una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, determinando una diminuzione dell’attività vasopressoria e della secrezione di aldosterone, e può anche portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Poiché il meccanismo d’azione nell’ipertensione agisce attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, lisinopril esercita un effetto ipotensivo anche nei pazienti ipertesi con bassi livelli di renina. L’ACE è identico alla chinasi II, l’enzima che degrada la bradichinina. Il ruolo dell’aumento della concentrazione di bradichinina (che possiede marcate proprietà vasodilatatorie) durante il trattamento con lisinopril non è completamente chiarito e richiede ulteriori studi.

Farmacocinetica.

Lisinopril è un inibitore dell’ACE attivo per via orale che non contiene gruppi solfidrile.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di lisinopril, la concentrazione massima nel siero viene raggiunta entro 7 ore. Nei pazienti con infarto miocardico acuto si osserva una tendenza a un lieve aumento del tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima nel siero. Il valore medio di assorbimento di lisinopril è approssimativamente del 25% e varia nei singoli pazienti in funzione della dose somministrata (5-80 mg) nell’intervallo tra il 6% e il 60%. Questi dati si basano sulla quantità di farmaco ritrovata nell’urina. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la biodisponibilità assoluta è ridotta di circa il 16%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l’assorbimento di lisinopril.

Distribuzione

Lisinopril non si lega ad altre proteine plasmatiche oltre all’ACE circolante. Studi condotti su ratti indicano che lisinopril penetra scarsamente nella barriera ematoencefalica.

Eliminazione

Lisinopril non viene metabolizzato ed è escreto completamente nelle urine in forma invariata. Con l’assunzione ripetuta, la semivita cumulativa efficace di lisinopril è di 12,6 ore. La clearance di lisinopril in volontari sani è di circa 50 ml/min. La riduzione della concentrazione nel siero presenta una fase terminale prolungata che non influenza l’accumulo del farmaco. Questa fase finale probabilmente riflette un legame intenso con l’ACE ed è indipendente dalla dose.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con cirrosi, le alterazioni della funzione epatica portano a una riduzione dell’assorbimento di lisinopril (circa il 30%) e ad un aumento dell’esposizione (circa il 50%) rispetto ai volontari sani, a causa di una riduzione della clearance.

Alterazioni della funzione renale

Le alterazioni della funzione renale riducono l’eliminazione di lisinopril, che viene escreto dai reni, ma tale riduzione è clinicamente rilevante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min. In caso di alterazione lieve e moderata della funzione renale (clearance della creatinina 30-80 ml/min), il valore medio dell’AUC aumenta solo del 13%, mentre in caso di grave compromissione renale (clearance della creatinina 5-30 ml/min) si osserva un aumento medio dell’AUC di 4,5 volte.

Lisinopril può essere eliminato mediante dialisi. Durante 4 ore di emodialisi, le concentrazioni plasmatiche di lisinopril diminuiscono in media del 60%, con una clearance dialitica compresa tra 40 e 55 ml/min.

Insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca mostrano una maggiore esposizione a lisinopril rispetto ai volontari sani (l’aumento medio dell’AUC è del 125%), ma sulla base della quantità di lisinopril ritrovata nell’urina, si osserva una riduzione dell’assorbimento di circa il 16% rispetto ai volontari sani.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, le concentrazioni plasmatiche di lisinopril e i valori dell’area sotto la curva concentrazione-tempo sono più elevati (aumento di circa il 60%) rispetto ai pazienti più giovani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipertensione essenziale;
• insufficienza cardiaca (trattamento sintomatico);
• infarto miocardico acuto (trattamento a breve termine (6 settimane) di pazienti con parametri emodinamici stabili non oltre 24 ore dopo l'infarto miocardico acuto);
• trattamento della nefropatia iniziale in pazienti con diabete mellito di tipo II e ipertensione arteriosa.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al lisinopril, ad altri componenti del medicinale o ad altri inibitori dell'ACE;
• angioedema anamnestico dopo somministrazione di inibitori dell'ACE;
• angioedema idiopatico o ereditario;
• stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico;
• stato post-trapianto renale;
• stenosi mitralica o aortica, cardiomiopatia ipertrofica con gravi alterazioni emodinamiche;
• infarto miocardico acuto con emodinamica instabile;
• shock cardiogeno;
• utilizzo di membrane ad alto flusso in poliacrilnitrilato sodico-2-metilallilsulfonato (ad esempio AN 69) durante la dialisi;
• somministrazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²);
• livello di creatinina nel siero > 220 µmol/l;
• iperaldosteronismo primario;
• gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedere "Uso durante la gravidanza o l'allattamento").

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Altri farmaci antipertensivi: l'effetto ipotensivo del lisinopril può essere potenziato. La somministrazione con nitroglicerina e altri nitrati organici o vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa. I ganglioplegici o i bloccanti dei neuroni adrenergici possono essere utilizzati in combinazione con il lisinopril solo sotto stretto controllo.

La combinazione di lisinopril con medicinali contenenti aliskiren deve essere evitata.

La doppia bloccata del SRAA mediante l'uso combinato di inibitori dell'ACE (incluso il lisinopril), ARB o aliskiren è associata a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia, riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco bloccante il SRAA (vedere le sezioni "Controindicazioni", "Avvertenze particolari").

Diuretici: si osserva un effetto additivo sull'effetto antipertensivo. Nei pazienti già in trattamento con diuretici, specialmente in quelli a cui i diuretici sono stati recentemente prescritti, l'uso del lisinopril può talvolta causare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa. Il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica può essere minimizzato interrompendo il diuretico prima di iniziare il trattamento con lisinopril.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio: sebbene negli studi clinici con inibitori dell'ACE il livello di potassio nel siero sia generalmente rimasto entro i limiti normali, in alcuni pazienti si è sviluppata iperkaliemia.

Il rischio di iperkaliemia è associato a fattori come insufficienza renale, diabete mellito, assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, triamterene, amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale.

L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio può portare a un significativo aumento dei livelli di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con alterazione della funzionalità renale.

Durante il trattamento con lisinopril in associazione con diuretici espellenti potassio, l'ipokaliemia indotta da questi ultimi può essere attenuata.

Ciclosporina, eparina, trimetoprim/co-trimossazolo, lovastatina: aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia in combinazione con inibitori dell'ACE.

Farmaci a base di litio: l'associazione con inibitori dell'ACE determina un aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e dei suoi effetti tossici. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di intossicazione da litio e potenziare gli effetti già indotti dall'assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE. Non è raccomandato l'uso concomitante di lisinopril e litio; tuttavia, se tale combinazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l'acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g al giorno, inibitori selettivi della COX-2 e FANS non selettivi: l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE è ridotto. L'assunzione concomitante di FANS e inibitori dell'ACE può portare a alterazioni della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta, specialmente negli anziani e nei pazienti disidratati (inclusi quelli in terapia con diuretici), e determinare un effetto additivo sull'aumento del livello di potassio nel siero, in particolare nei pazienti con preesistente alterazione della funzionalità renale. Generalmente questi effetti sono reversibili. Tale combinazione deve essere usata con cautela, specialmente in caso di alterazione della funzionalità renale, con controlli periodici della funzionalità renale.

Farmaci a base d'oro: reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione, inclusi vampate, nausea, vertigini, ipotensione arteriosa, che può essere molto grave) dopo iniezione di oro (ad esempio, sodio aurotiomalato) sono state osservate più frequentemente nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE.

Antidepressivi triciclici, farmaci antipsicotici e anestetici: possibile potenziamento dell'ipotensione arteriosa.

Simpatomimetici: l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE può essere ridotto.

Farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali): possibile potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. La probabilità di tale effetto è particolarmente alta nelle prime settimane di terapia combinata e in caso di alterazione della funzionalità renale.

Estrogeni, corticosteroidi: possibile riduzione dell'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE a causa della ritenzione idrica.

Aldeplakin: potenziamento dell'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Farmaci che inibiscono la funzionalità del midollo osseo: aumenta il rischio di sviluppare neutropenia e/o agranulocitosi.

Citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide: possibile sviluppo di leucopenia con l'uso concomitante di lisinopril.

Allopurinolo: aumenta il rischio di leucopenia e di reazioni di ipersensibilità, specialmente nei pazienti con alterazione della funzionalità renale.

Attivatori tissutali del plasminogeno, immunosoppressori come gli inibitori mTOR (ad esempio, temsirolimus, sirolimus, everolimus): possibile aumento del rischio di sviluppare angioedema.

Antiacidi: può ridursi la biodisponibilità del lisinopril; pertanto Lipril deve essere assunto 1-2 ore prima o 1-2 ore dopo l'assunzione di un antiacido.

Il lisinopril può essere somministrato contemporaneamente ad acido acetilsalicilico (nelle dosi utilizzate in cardiologia), farmaci trombolitici, β-bloccanti e/o nitrati.

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Caratteristiche d'uso.

Ipertensione arteriosa sintomatica.

L'ipotensione arteriosa sintomatica si verifica raramente nei pazienti con ipertensione essenziale non complicata. Nei pazienti ipertesi in trattamento con lisinopril, l'ipotensione si sviluppa più frequentemente in caso di ipovolemia, ad esempio durante terapia con diuretici, restrizione dietetica del sale, emodialisi, diarrea o vomito, oppure in presenza di forme gravi di ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina. Sono stati osservati casi di ipotensione sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza associata insufficienza renale. Tale condizione si verifica più spesso nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che richiedono dosi elevate di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o con insufficienza renale funzionale.

Nei pazienti con rischio elevato di ipotensione sintomatica, l'inizio della terapia e l'aggiustamento della dose devono essere effettuati sotto stretta supervisione medica. Un controllo analogo è necessario anche nei pazienti con malattia ischemica cardiaca o patologie cerebrovascolari, in cui un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa potrebbe causare infarto miocardico o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una soluzione fisiologica di cloruro di sodio per via endovenosa. Un'ipotensione transitoria durante il trattamento con il farmaco non rappresenta una controindicazione all'ulteriore uso del farmaco dopo la normalizzazione della pressione arteriosa e il ripristino del volume ematico circolante.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, il farmaco può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e di solito non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Tuttavia, se l'ipotensione diventa sintomatica, potrebbe essere necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento con lisinopril.

Ipertensione arteriosa nell'infarto miocardico acuto.

Nei pazienti con infarto miocardico acuto, il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato se esiste il rischio di ulteriori gravi alterazioni emodinamiche dopo la terapia con vasodilatatori. Ciò riguarda i pazienti con pressione sistolica ≤ 100 mmHg o pazienti in stato di shock cardiogeno. Se la pressione sistolica è ≤ 120 mmHg, la dose del farmaco deve essere ridotta nei primi 3 giorni dopo l'infarto. Se la pressione sistolica è ≤ 100 mmHg, la dose di mantenimento deve essere ridotta a 5 mg o temporaneamente a 2,5 mg. Se l'ipotensione arteriosa persiste (pressione sistolica < 90 mmHg per oltre 1 ora), il trattamento con lisinopril deve essere interrotto.

Stenosi della valvola aortica e/o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica.

Come per altri inibitori dell'ACE, il lisinopril non è raccomandato nei pazienti con stenosi della valvola mitralica o con ostruzione del flusso dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di lisinopril deve essere aggiustata in base al valore del clearance della creatinina (vedi tab. 1) e successivamente in base ai livelli di pressione arteriosa. Tali pazienti devono essere sottoposti a controlli periodici dei livelli di potassio e creatinina nel siero.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'ipotensione arteriosa indotta dagli inibitori dell'ACE può causare un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, con possibile sviluppo di insufficienza renale acuta reversibile (dopo la sospensione del farmaco).

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di malattia renovascolare, può verificarsi un lieve e transitorio aumento dei livelli di urea e creatinina nel siero, specialmente se il lisinopril viene somministrato contemporaneamente a diuretici. Questo fenomeno è più probabile nei pazienti con già esistente alterazione della funzionalità renale. Tale condizione potrebbe richiedere una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o del lisinopril.

Nell'infarto miocardico acuto, il trattamento con lisinopril non è indicato nei pazienti con segni di disfunzione renale (concentrazione di creatinina (CC) > 177 µmol/l e/o proteinuria > 500 mg/giorno). Se si sviluppa disfunzione renale durante il trattamento con lisinopril (CC > 265 µmol/l o raddoppiamento rispetto ai valori pre-trattamento), il medico deve considerare la sospensione del farmaco.

Pazienti dopo trapianto renale.

Non esistono dati sull'uso del farmaco per il trattamento di pazienti con trapianto renale recente; pertanto, il farmaco non deve essere utilizzato in questa categoria di pazienti.

Sensibilità aumentata / angioedema.

Angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, delle corde vocali e/o della laringe è stato osservato in rari casi in pazienti trattati con inibitori dell'ACE, incluso il lisinopril. L'angioedema può svilupparsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, il lisinopril deve essere immediatamente sospeso, deve essere avviato un trattamento appropriato e il paziente deve essere monitorato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Anche nei casi in cui l'edema è limitato alla sola lingua e non vi sono segni di alterazione respiratoria, i pazienti potrebbero richiedere un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe risultare insufficiente.

Sono stati riportati molto raramente casi fatali a causa di angioedema della laringe o della lingua. Se l'edema si estende alla lingua, alle corde vocali o alla laringe, può verificarsi un'ostruzione delle vie aeree, specialmente nei pazienti con pregressi interventi chirurgici sulle vie respiratorie. In tali casi, devono essere immediatamente intraprese misure di terapia d'emergenza (somministrazione di adrenalina (epinefrina) e/o mantenimento della pervietà delle vie aeree). Il paziente deve rimanere sotto stretta supervisione medica fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con inibitori dell'ACE, il rischio di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE può essere aumentato.

Reazioni anafilattoidi durante emodialisi.

Nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alto flusso (ad esempio AN 69) e contemporaneamente in trattamento con inibitori dell'ACE, esiste un rischio di sviluppare reazioni anafilattoidi. A tali pazienti si raccomanda di utilizzare un tipo diverso di membrana per la dialisi o un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Raramente, nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, durante l'aferesi delle LDL con dextran solfato possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia di desensibilizzazione.

In pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, durante terapie di desensibilizzazione con allergeni (ad esempio, veleno di insetti imenotteri) si sono verificate reazioni anafilattoidi prolungate. Evitando l'assunzione di inibitori dell'ACE durante la desensibilizzazione, tali reazioni possono essere prevenute; tuttavia, un'interruzione accidentale seguita da ripresa del farmaco può provocare reazioni anafilattoidi.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Molto raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce verso necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. Se in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE si sviluppa ittero o un significativo aumento dell'attività degli enzimi epatici nel siero, il farmaco deve essere sospeso e il paziente deve rimanere sotto controllo medico fino alla scomparsa dei sintomi.

Neutropenia/agranulocitosi.

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili alla sospensione degli inibitori dell'ACE.

Il lisinopril deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con malattie sistemiche del tessuto connettivo, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o con combinazione di questi fattori di rischio, specialmente in presenza di alterazione della funzionalità renale già esistente.

In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta non responsivi alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti trattati con lisinopril, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti e i pazienti devono essere avvertiti di informare il medico in caso di segni di infezione.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE (incluso il lisinopril), bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (BRA) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE con BRA o aliskiren non è raccomandato.

Se un blocco doppio del RAAS è considerato assolutamente necessario, deve avvenire esclusivamente sotto stretta supervisione specialistica e con frequente monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli ematici degli elettroliti (soprattutto potassio) e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e i BRA non devono essere somministrati contemporaneamente ai pazienti con nefropatia diabetica.

Caratteristiche etniche.

Nei pazienti di razza nera, l'uso di inibitori dell'ACE è associato a una maggiore frequenza di angioedema rispetto ai pazienti di altre razze. Come per altri inibitori dell'ACE, l'effetto antipertensivo del lisinopril è meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di altre razze, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di pazienti con livelli ematici bassi di renina tra i pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa.

Tosse.

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE può insorgere una tosse non produttiva e persistente, che scompare alla sospensione del farmaco. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere differenziata da quella causata da altre patologie.

Interventi chirurgici/anestesia.

Durante interventi chirurgici importanti o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, il lisinopril può inibire la formazione di angiotensina II in seguito al rilascio compensatorio di renina. In caso di ipotensione arteriosa attribuibile a questo meccanismo, la correzione deve avvenire aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia.

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il lisinopril, è stata osservata un'aumentata concentrazione di potassio nel siero. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito, uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio, o altri farmaci che aumentano la concentrazione ematica di potassio (ad esempio eparina, associazione trimetoprim/sulfametossazolo, nota anche come co-trimossazolo). Se l'uso di questi farmaci in concomitanza con inibitori dell'ACE è considerato necessario, si raccomanda un controllo regolare dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale.

Il monitoraggio degli elettroliti ematici è particolarmente importante nei pazienti in trattamento con diuretici risparmiatori di potassio e inibitori dell'ACE o BRA per insufficienza cardiaca. In tali casi, si raccomanda l'uso delle dosi più basse efficaci di diuretici risparmiatori di potassio e inibitori dell'ACE/BRA. In caso di iperkaliemia, si deve considerare la sospensione o l'interruzione del trattamento.

Diabete mellito.

Nei pazienti in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, è necessario un attento monitoraggio glicemico, specialmente durante il primo mese di terapia con inibitori dell'ACE.

Iperaldosteronismo primario.

Negli pazienti affetti da iperaldosteronismo primario, gli inibitori dell'ACE sono inefficaci; pertanto, il farmaco non deve essere utilizzato in questa categoria di pazienti.

Litio.

Generalmente non è raccomandato l'uso concomitante di litio e lisinopril.

Uso durante gravidanza o allattamento.

I farmaci inibitori dell'ACE sono controindicati durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità con l'uso di inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza sono contrastanti; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. I dati sull'effetto del trattamento con inibitori dell'ACE nel secondo e terzo trimestre indicano una tossicità fetale (depressione della funzionalità renale, oligoidramnios, ipoplasia delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Nel caso di programmazione di una gravidanza, si deve scegliere un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza ben definito durante la gravidanza.

In caso di diagnosi di gravidanza durante il trattamento con inibitori dell'ACE, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e, se necessario, sostituito con altri farmaci autorizzati per l'uso in gravidanza. In tale situazione, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio del feto.

Neonati nati da madri trattate con inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per il possibile sviluppo di ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia.

Poiché non esistono dati sull'uso di lisinopril durante l'allattamento, l'assunzione del farmaco è controindicata nelle donne che allattano. Si deve scegliere un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato durante l'allattamento, specialmente se si allatta un neonato o un bambino prematuro.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante il trattamento con il farmaco possono verificarsi effetti indesiderati a carico del sistema nervoso (capogiri, confusione mentale, sonnolenza), specialmente all'inizio della terapia; pertanto, durante l'uso del farmaco si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari fino a quando non si stabilisce la risposta individuale al farmaco.

Modalità e dosi di somministrazione

Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno al mattino, preferibilmente alla stessa ora, con una quantità sufficiente di acqua. Lipril può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il dosaggio e la durata del trattamento vengono stabiliti dal medico in modo individuale in base alla gravità della malattia, allo stato della funzionalità renale e alla terapia concomitante.

Ipertensione essenziale.

Il lisinopril può essere utilizzato sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci antipertensivi.

Dosaggio iniziale. Il dosaggio iniziale raccomandato è di 10 mg al giorno. Nei pazienti con un'attività elevata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare in caso di ipertensione renovascolare, eccessiva perdita di elettroliti dall'organismo e/o disidratazione, scompenso cardiaco o grave ipertensione arteriosa) può verificarsi una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l'assunzione della dose iniziale. Pertanto, all'inizio del trattamento tali pazienti devono essere tenuti sotto controllo medico; il dosaggio iniziale raccomandato in questi casi è di 2,5-5 mg.

Dosaggio di mantenimento. La dose efficace abituale di mantenimento è di 20 mg una volta al giorno. Se non si raggiunge l'effetto terapeutico desiderato dopo 2-4 settimane di trattamento con la dose prescritta, la dose può essere aumentata ulteriormente. La dose massima giornaliera non deve superare 80 mg.

Pazienti che assumono diuretici.

Nei pazienti in trattamento con diuretici, dopo l'assunzione della prima dose del medicinale è possibile l'insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica. Il trattamento con diuretici dovrebbe essere interrotto 2-3 giorni prima dell'inizio della terapia con Lipril. Se non è possibile sospendere il diuretico, la dose iniziale di Lipril non deve superare i 5 mg al giorno. È necessario monitorare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero ematico. Il regime posologico successivo deve essere stabilito in base ai valori della pressione arteriosa. Se necessario, il trattamento con diuretici può essere ripreso.

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale, la dose iniziale deve essere stabilita in base al valore del clearance della creatinina (vedere tabella 1).

Tabella 1

Adeguamento del dosaggio nell'insufficienza renale

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose iniziale (mg/giorno)
< 10 (inclusi i pazienti in emodialisi)	2,5*
10-30	2,5-5
31-80	5-10

*La dose e/o lo schema posologico devono essere stabiliti in base ai valori della pressione arteriosa.

La dose può essere aumentata fino a un massimo di 40 mg al giorno sotto controllo della pressione arteriosa.

Insufficienza cardiaca.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, il lisinopril può essere utilizzato come terapia aggiuntiva rispetto ai diuretici, ai glicosidi digitalici o ai β-bloccanti.

La dose iniziale, da assumere sotto controllo medico al fine di determinarne l'effetto iniziale sulla pressione arteriosa, è di 2,5 mg al giorno. La dose del farmaco deve essere aumentata di non più di 10 mg ogni almeno due settimane, fino alla dose massima di 35 mg al giorno.

Nella regolazione della dose bisogna tenere conto della risposta clinica del singolo paziente.

Nei pazienti con elevato rischio di sviluppare ipotensione sintomatica (ad esempio con deficit di elettroliti e iponatriemia, con ipovolemia o sottoposti a terapia intensiva con diuretici), tali condizioni devono essere corrette prima dell'inizio del trattamento. Il trattamento con lisinopril deve essere effettuato sotto controllo della funzionalità renale e dei livelli sierici di potassio.

Infarto miocardico acuto.

Ai pazienti deve essere contemporaneamente somministrata la terapia standard con farmaci trombolitici, acido acetilsalicilico e β-bloccanti. Il lisinopril è compatibile con la somministrazione endovenosa o transdermica di nitroglicerina.

La terapia con lisinopril deve essere iniziata entro le prime 24 ore dall'insorgenza dei sintomi di infarto miocardico secondo il seguente schema: dose iniziale di 5 mg, dose successiva (dopo 24 ore) di 5 mg, poi (dopo 48 ore) di 10 mg. Successivamente, la dose di mantenimento è di 10 mg al giorno. Ai pazienti con bassa pressione arteriosa sistolica (120 mmHg o inferiore) all'inizio del trattamento o nei primi 3 giorni dopo l'infarto miocardico, deve essere prescritta una dose di 2,5 mg.

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di Lipril deve essere aggiustata in base al valore del clearance della creatinina del paziente (vedi tab. 1).

La dose di mantenimento è di 10 mg una volta al giorno. In caso di ipotensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica ≤ 100 mmHg), la dose di mantenimento di 5 mg deve essere temporaneamente ridotta a 2,5 mg. In caso di ipotensione arteriosa prolungata (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg per più di 1 ora), il trattamento deve essere interrotto.

La durata del trattamento è di 6 settimane, dopo di che è necessario rivalutare lo stato del paziente. L'insorgenza di sintomi di insufficienza cardiaca non esclude l'ulteriore utilizzo del farmaco.

Nefropatia diabetica.

Nel trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia iniziale, la dose del farmaco è di 10 mg una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno per raggiungere valori di pressione arteriosa diastolica inferiori a 90 mmHg in posizione seduta.

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale del farmaco deve essere aggiustata in base al valore del clearance della creatinina del paziente (vedi tab. 1).

Pazienti anziani.

Non sono state osservate differenze nell'efficacia o nella sicurezza del farmaco in relazione all'età del paziente. Per la prescrizione della dose iniziale di lisinopril nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale, si devono seguire le indicazioni della tab. 1. Successivamente, la dose deve essere modificata in base ai valori della pressione arteriosa.

Pediatria.

L'efficacia e la sicurezza d'uso del lisinopril nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il farmaco non deve essere utilizzato in questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

Sintomi: ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio idroelettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, agitazione e tosse.

Trattamento: terapia sintomatica; si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto a letto con le gambe sollevate. È possibile somministrare angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Se l'assunzione del farmaco è avvenuta di recente, si raccomanda di stimolare il vomito, lavare lo stomaco e somministrare enterosorbenti e solfato di sodio. Il lisinopril può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi, evitando tuttavia l'uso di membrane ad alto flusso metallosolfonate in poliacrilonitrile (ad esempio AN 69).

Nel trattamento della bradicardia persistente è indicato l'uso di un pacemaker. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni sieriche degli elettroliti e della creatinina.

In caso di sviluppo di angioedema, è necessaria un'adeguata terapia d'urgenza (somministrazione di adrenalina (0,3-0,5 ml di soluzione di adrenalina 1:1000) per via transdermica, corticosteroidi, antistaminici, assicurando la pervietà delle vie aeree mediante intubazione o laringotomia).

Effetti indesiderati.

Sistema emolinfopoietico: riduzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito, depressione del midollo osseo, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia emolitica, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Sistema nervoso: capogiri, cefalea, alterazioni dell'umore, parestesia, vertigini, alterazioni del gusto, disturbi del sonno, confusione mentale, alterazioni dell'olfatto, alterazioni dell'equilibrio, disorientamento, acufene, riduzione dell'acutezza visiva, sintomi depressivi, sincope, allucinazioni.

Sistema cardiocircolatorio: ipotensione arteriosa (in particolare dopo la prima dose in pazienti con deficit di sodio, disidratazione o insufficienza cardiaca), effetti ortostatici (inclusa ipotensione), infarto miocardico o ictus cerebrovascolare, possibilmente secondari a eccessiva ipotensione arteriosa in pazienti ad alto rischio; palpitazioni, tachicardia, fenomeno di Raynaud. Nell'uso di lisinopril in pazienti con infarto miocardico acuto, possono verificarsi, specialmente nelle prime 24 ore, blocchi atrioventricolari di II-III grado, grave ipotensione arteriosa e/o alterazioni della funzionalità renale, in rari casi shock cardiogeno.

Apparato muscoloscheletrico: sono stati riportati spasmi muscolari.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: tosse, rinite, bronchite, dispnea, broncospasmo, sinusite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila. Sono state segnalate infezioni delle vie respiratorie superiori.

Apparato digerente e sistema epatobiliare: diarrea, stitichezza, vomito, nausea, dolore addominale, dispepsia, secchezza della bocca, glossite, riduzione dell'appetito, pancreatite, angioedema intestinale, epatite epatocellulare o colestasica, ittero, insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, alopecia, psoriasi, reazioni di ipersensibilità/angioedema: angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, delle corde vocali e/o della laringe, iperidrosi, pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma della pelle.

Sono stati riportati casi di una reazione complessa che comprende uno o più dei seguenti sintomi: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, reazioni di fotosensibilizzazione o altre manifestazioni dermatologiche.

Apparato urinario: disfunzione renale, uremia, insufficienza renale acuta, oliguria/anuria.

Sistema endocrino: inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: impotenza, ginecomastia.

Disturbi metabolici: ipoglicemia, gotta.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione: aumento della stanchezza, astenia.

Risultati degli esami di laboratorio: aumento dei livelli di urea, creatinina, bilirubina ed enzimi epatici nel plasma, iperkaliemia, iponatriemia, proteinuria.

Durata della conservazione. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione; 60 compresse in un contenitore, 1 contenitore in una confezione; 90 compresse in un contenitore, 1 contenitore in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Public Joint Stock Company «Scientific and Production Center «Borshchagivskiy Chemical and Pharmaceutical Plant».

Limited Liability Company «AGROFARM».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03134, Kiev, via Mira, 17.

Ucraina, 08200, Oblast di Kiev, città di Irpin, via Tsentralna, 113-A.