Lipirastor

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale LIPRASTORE (LIPIRASTORE)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg di rosuvastatina sotto forma di rosuvastatina calcica;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina, crospovidone, idrossipropilcellulosa, bicarbonato di sodio, talco, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno:

per compresse da 5 mg: Opadry II Yellow 32K520068 (idrossipropilmetilcellulosa, lattosio monoidrato, biossido di titanio, triacetina, tartrazina (E 102), rosso allura AC, indigocarminio);

per compresse da 10 mg, 20 mg, 40 mg: Opadry II Pink 32K540033 (idrossipropilmetilcellulosa, lattosio monoidrato, biossido di titanio, triacetina, giallo FCF (E 110), rosso allura AC, indigocarminio).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg – compresse rotonde, biconvesse con bordo smussato, rivestite con film, di colore giallo chiaro fino a giallo, con incisione «H» da un lato e «R3» dall'altro;

compresse da 10 mg – compresse rotonde, biconvesse con bordo smussato, rivestite con film, di colore rosa chiaro fino a rosa, con incisione «H» da un lato e «R4» dall'altro;

compresse da 20 mg – compresse rotonde, biconvesse con bordo smussato, rivestite con film, di colore rosa chiaro fino a rosa, con incisione «H» da un lato e «R5» dall'altro;

compresse da 40 mg – compresse ovali, biconvesse con bordo smussato, rivestite con film, di colore rosa chiaro fino a rosa, con incisione «H» da un lato e «R6» dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipidemici. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10A A07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che determina la velocità della reazione e converte l'acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d'azione della rosuvastatina è il fegato, l'organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di VLDL e LDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi, e aumenta il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C). Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta il livello di apoA-I (vedere tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretggiata rispetto al valore basale)

Dose	N	LDL-C	Colesterolo totale	HDL-C	TG	nonHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La concentrazione massima (Cmax) di rosuvastatina nel plasma sanguigno si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che rappresenta il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un modesto metabolismo (circa il 10 %). Studi in vitro sul metabolismo condotti con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dal citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è il CYP2C9; un ruolo minore è svolto dagli enzimi 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti identificati principali sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetilato è circa il 50 % meno attivo rispetto alla rosuvastatina, mentre il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminata in forma invariata con le feci (compresa la frazione assorbita e non assorbita), il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5 % viene escreto in forma invariata con le urine. Il tempo di dimezzamento di eliminazione dal plasma sanguigno è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio della clearance del medicinale dal plasma è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari

Età e sesso

Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile a quella osservata nei volontari adulti (vedere la sezione «Bambini»).

Razza

Gli studi farmacocinetici hanno evidenziato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della Cmax sono circa il doppio rispetto ai caucasici; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e afroamericani.

Insufficienza renale

In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità renale, non sono state osservate variazioni della concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetilato nei soggetti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rosuvastatina era circa 3 volte superiore e quella del metabolita N-desmetilato 9 volte superiore rispetto ai volontari sani. La concentrazione plasmatica di equilibrio della rosuvastatina nei pazienti sottoposti a emodialisi era circa il 50 % superiore rispetto ai volontari sani.

Insufficienza epatica

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica, non sono state osservate evidenze di un'esposizione aumentata alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh, l'esposizione sistemica era almeno doppia rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza nell'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, in particolare della rosuvastatina, coinvolge proteine di trasporto come OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Con specifiche forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'AUC della rosuvastatina è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La tipizzazione genetica specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

Bambini

Due studi sulla farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) condotti su bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni oppure tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella osservata negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina si è dimostrata prevedibile in base alla dose e alla durata del trattamento durante un periodo di osservazione superiore a due anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta, quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione delle malattie cardiovascolari significative nei pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare, come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Il medicinale Lipirastor è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• nei pazienti con malattia epatica attiva, compresi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi nel siero che superi di tre volte il limite superiore della norma (LSN);
• nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• nei pazienti con miopatia;
• nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza e l'allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di tale rischio rientrano:

• compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni che possono portare a un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione concomitante di fibrati.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto

Il rosuvastatina è substrato di alcune proteine di trasporto, in particolare il trasportatore epatico di captazione OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L'assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può determinare un aumento della concentrazione di rosuvastatina nel plasma e un incremento del rischio di miopatia (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso», «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 2).

Ciclosporina

Durante l'assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). Il rosuvastatina è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'assunzione concomitante non ha influenzato la concentrazione di ciclosporina nel plasma.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell'interazione non sia noto, l'assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione al rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L'assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere effettuata solo dopo attenta valutazione della necessità di aggiustamento della dose di Lipirastor, considerando l'aumento atteso dell'esposizione al rosuvastatina (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso», «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 2).

Gemfibrozil e altri ipolipemizzanti

L'assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax del rosuvastatina di 2 volte (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non ci si attende un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un'interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o = 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti contemporaneamente agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente.

La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). Anche in questi pazienti la terapia deve essere iniziata con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L'assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (vedere tabella 2). Non si può escludere un'interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Medicinali antiacidi

L'assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio riduce la concentrazione di rosuvastatina nel plasma di circa il 50%. Tale effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo il rosuvastatina. L'importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L'assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina riduce l'AUC del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all'aumento della peristalsi intestinale indotto dall'eritromicina.

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l'escrezione renale del rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l'assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di creatinfosfocinasi e rabdomiolisi.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni con altri medicinali dovute a un metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina

Quando necessario, se il rosuvastatina deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali in grado di aumentare l'esposizione al rosuvastatina, la sua dose deve essere aggiustata. Se ci si attende che l'AUC del medicinale aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l'esposizione attesa al rosuvastatina non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno senza assunzione di medicinali interagenti con Lipirastor. Ad esempio, quando assunto con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell'esposizione di 1,9 volte), quando assunto con la combinazione ritonavir/atazanavir la dose sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l'AUC del rosuvastatina meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve procedere con cautela nell'aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull'esposizione al rosuvastatina

(AUC, in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell'AUC di rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell'AUC di rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg‑100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	dati non disponibili	↑ 2,7 volte
Ombevasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una volta al giorno/dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell'AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell'AUC di rosuvastatina*
Eltopobag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell'AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell'AUC di rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baikalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati riportati come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati riportati come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o in seguito all'aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della sua dose possono portare a una diminuzione dell'INR. In tali casi è raccomandato un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici dei farmaci deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto non può essere escluso un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne all'interno di studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici sull'interazione, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di sviluppare miopatia, compresa rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione sistemica concomitante di acido fusidico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se il trattamento sistemico con acido fusidico è necessario, l'uso della rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche d'uso.

Effetto sui reni

Proteinuria (rilevata mediante test con strisce reattive), prevalentemente di origine tubulare, nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente, è stata osservata in pazienti che assumevano alte dosi di rosuvastatina, in particolare 40 mg. La proteinuria non è stata un marcatore di sviluppo di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza delle segnalazioni di gravi reazioni avverse renali negli studi post-marketing è maggiore con l'assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale Lipirastor alla dose di 40 mg, si raccomanda un controllo regolare della funzionalità renale.

Effetto sul muscolo scheletrico

Disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Molto raramente, casi di rabdomiolisi sono stati riportati con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle segnalazioni di casi di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata maggiore alla dose di 40 mg.

Livello di creatinfosfochinasi (CK)

Il livello di CK non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se il livello iniziale di CK è significativamente elevato (> 5 volte il LSN), si raccomanda di ripetere l'analisi entro 5–7 giorni per confermare i risultati. Se i risultati del test ripetuto confermano che il valore iniziale di CK supera di oltre 5 volte il LSN, il trattamento con il medicinale non deve essere avviato.

Prima dell'inizio del trattamento

Il medicinale Lipirastor, come tutti gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio rientrano:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all'uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• condizioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatic游戏副本

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta anche durante la terapia. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni delle linee guida generalmente accettate.

Il medicinale Lipirastor può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 mg o 10 mg, per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli passati da un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto del livello di colesterolo di ciascun paziente, del rischio futuro di eventi cardiovascolari e della probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Poiché con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale della dose a 40 mg deve essere considerata solo per i pazienti con ipercolesterolemia grave e con alto rischio cardiovascolare (in particolare pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a monitoraggio regolare (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). All’inizio del trattamento con la dose di 40 mg è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di malattie cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nessun altro aggiustamento della dose in base all’età è necessario.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di rosuvastatina nei pazienti con compromissione renale grave è controindicato a qualsiasi dose (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di Child-Pugh pari o inferiore a 7, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non esiste esperienza nell’uso del medicinale nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al medicinale (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di origine asiatica è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Certi tipi di polimorfismo genetico possono portare a un’aumentata esposizione a rosuvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Ai pazienti con noti tipi di polimorfismo di questo tipo si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore del medicinale Lipirastor.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

Rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina con determinati medicinali che possono aumentarne la concentrazione plasmatica attraverso interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e certi inibitori della proteasi, inclusi le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Ove possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente la terapia con rosuvastatina. Se non è possibile evitare l’associazione di questi medicinali con rosuvastatina, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi dell’associazione e si deve scegliere con cura la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

• La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
• La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta durante il trattamento.

L’esperienza nel trattamento di questa popolazione con dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere utilizzate nei bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il medicinale Lipirastor non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e il livello di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati.

Di seguito è riportato il profilo degli effetti indesiderati della rosuvastatina basato su dati di studi clinici e sull’ampia esperienza post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza e per sistemi/organi. Per frequenza, gli effetti indesiderati sono suddivisi come segue: comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico. Raro: trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario. Raro: reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.

Disturbi endocrini. Comune: diabete mellito¹.

Disturbi psichiatrici. Frequenza non nota: depressione.

Dal punto di vista del sistema nervoso. Comune: cefalea, capogiri. Molto raro: polineuropatia, perdita di memoria. Frequenza non nota: neuropatia periferica, disturbi del sonno (in particolare insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Dal punto di vista dell’organo visivo. Frequenza non nota: miastenia oculare.

Dal punto di vista dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino. Frequenza non nota: tosse, dispnea.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale. Comune: stitichezza, nausea, dolore addominale. Raro: pancreatite. Frequenza non nota: diarrea.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare. Raro: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche. Molto raro: ittero, epatite.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria. Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia. Raro: miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome tipo lupus, rottura muscolare. Molto raro: artralgia. Frequ游戏副本