Linefor

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LINEFOR

Composizione:

principio attivo: pregabalina;

1 capsula contiene 75 mg, 150 mg o 300 mg di pregabalina;

eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; talco;

capsula per le capsule da 75 mg e 300 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172);

capsula per le capsule da 150 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171);

inchiostro: lacca, ossido di ferro nero (E 172), glicole propilenico, idrossido di ammonio.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 75 mg – capsule rigide in gelatina con corpo di colore bianco e cappuccio rosso-marrone, con la scritta «75» sul corpo; dimensione delle capsule – n. 3;

capsule da 150 mg – capsule rigide in gelatina di colore bianco con la scritta «150» sul corpo; dimensione delle capsule – n. 1;

capsule da 300 mg – capsule rigide in gelatina con corpo di colore bianco e cappuccio rosso-marrone, con la scritta «300» sul corpo; dimensione delle capsule – n. 0.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici. Altri analgesici e antipiretici. Gabapentinoidi. Pregabalina.

Codice ATC N02BF02.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Il principio attivo pregabalin, che è un analogo dell'acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(amminometil)propanoico-5-metilesanoico].

Meccanismo d'azione

Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza

• Dolore neuropatico

Durante gli studi è stata dimostrata l'efficacia del pregabalin nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L'efficacia del farmaco in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con un regime di somministrazione tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, il 35% dei pazienti trattati con pregabalin e il 18% di quelli trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento del 50% nella scala di valutazione del dolore. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% di quelli del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sul dolore neuropatico di origine centrale, il 22% dei pazienti trattati con pregabalin e il 7% di quelli trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento del 50% nella scala di valutazione del dolore.

• Epilessia

Trattamento aggiuntivo. Il pregabalin è stato studiato in tre studi clinici controllati della durata di 12 settimane con un regime di somministrazione due o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Bambini. L'efficacia e la sicurezza dell'uso del pregabalin come trattamento aggiuntivo nell'epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nello studio sulla farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio placebo-controllato della durata di 12 settimane con 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni, di uno studio di 14 giorni con 175 bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, volti a valutare l'efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno con 54 e 431 bambini di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Nello studio placebo-controllato della durata di 12 settimane, ai bambini è stato somministrato pregabalin a dosi di 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. Una riduzione di almeno il 50% delle crisi parziali rispetto al livello iniziale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti che hanno ricevuto pregabalin a 10 mg/kg/die (p=0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti che hanno ricevuto pregabalin a 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% di quelli che hanno ricevuto placebo.

Nello studio placebo-controllato della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e 4 anni) è stato somministrato pregabalin a 7 mg/kg/die, pregabalin a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza mediana delle crisi all'inizio e alla fine dello studio è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per pregabalin a 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalin a 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per placebo. Il pregabalin somministrato a 14 mg/kg/die ha ridotto significativamente la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p=0,0223); al contrario, il pregabalin a 7 mg/kg/die non ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo.

Nello studio placebo-controllato della durata di 12 settimane su pazienti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), 219 pazienti di età compresa tra 5 e 65 anni (di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) hanno ricevuto pregabalin a dosi di 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die) o 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo come terapia aggiuntiva. Una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi PGTC è stata osservata rispettivamente nel 41,3%, 38,9% e 41,7% dei pazienti che hanno ricevuto pregabalin a 5 mg/kg/die, pregabalin a 10 mg/kg/die e placebo.

Monoterapia (in pazienti con diagnosi recente). Il pregabalin è stato studiato in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno. Con l'uso del pregabalin è stata raggiunta un'efficacia non inferiore rispetto all'uso della lamotrigina, valutata al punto finale di 6 mesi: assenza di crisi. Il pregabalin e la lamotrigina si sono dimostrati ugualmente sicuri e ben tollerati.

• Disturbo d'ansia generalizzato

Il pregabalin è stato studiato in sei studi controllati della durata di 4–6 settimane, uno studio della durata di 8 settimane con pazienti anziani e uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione delle ricadute in doppio cieco della durata di 6 mesi.

La riduzione dei sintomi del disturbo d'ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l'ansia (HAM-A) è stata osservata già dalla settimana 1.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalin e il 38% dei pazienti del gruppo placebo hanno mostrato un miglioramento di almeno il 50% rispetto al valore iniziale nel punteggio totale della scala HAM-A al punto finale.

Negli studi controllati, la visione offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. L'esame oftalmologico (inclusa la verifica dell'acuità visiva, il test formale del campo visivo e l'esame del fondo oculare con pupilla dilatata) è stato effettuato in oltre 3600 pazienti nell'ambito degli studi clinici controllati. Tra questi pazienti, l'acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell'11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell'1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

• Fibromialgia

L'efficacia del pregabalin è stata dimostrata in uno studio multicentrico in doppio cieco placebo-controllato della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato di sospensione della durata di 6 settimane (F2). Gli studi hanno coinvolto pazienti con diagnosi di fibromialgia basata sui criteri dell'American College of Rheumatology (dolore diffuso per almeno 3 mesi e dolore presente in 11 o più punti dolorosi specifici su 18). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore secondo la scala analogica visiva. Un ulteriore miglioramento è stato dimostrato secondo la valutazione generale del paziente e il questionario sull'impatto della fibromialgia.

Bambini. È stato condotto uno studio placebo-controllato della durata di 15 settimane con 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, che hanno assunto pregabalin a dosi da 75 a 450 mg al giorno. I risultati della valutazione del punto finale primario di efficacia (cambiamento nell'intensità generale del dolore dal valore basale alla settimana 15; calcolato mediante una scala numerica a 11 punti) hanno mostrato un miglioramento numericamente maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo, ma questo miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo generale di sicurezza negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici del pregabalin sono simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento. Il pregabalin viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno e raggiunge la concentrazione massima nel plasma (Cmax) entro 1 ora dopo somministrazione singola e ripetuta. La biodisponibilità calcolata del pregabalin dopo somministrazione orale è superiore al 90% e non dipende dalla dose. Dopo somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24-48 ore. Il grado di assorbimento del pregabalin diminuisce quando assunto contemporaneamente al cibo, con una riduzione della Cmax di circa il 25-30% e un ritardo nel tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) di circa 2,5 ore. Tuttavia, la somministrazione del pregabalin con il cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul volume totale di assorbimento.

Distribuzione. Il pregabalin attraversa facilmente la barriera emato-encefalica negli animali, così come la placenta negli animali e nel latte durante l'allattamento. Nell'uomo, il volume di distribuzione condizionato del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo. Nell'uomo, il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcati radioattivamente, circa il 98% della radioattività viene escreto nelle urine come pregabalin inalterato. Il derivato N-metilato del pregabalin (il principale metabolita del pregabalin rilevabile nelle urine) rappresenta lo 0,9% della dose somministrata.

Eliminazione. Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l'escrezione renale in forma inalterata. Il tempo medio di eliminazione del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. I pazienti con compromissione della funzionalità renale o sottoposti a emodialisi devono avere la dose del farmaco aggiustata.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica del pregabalin è lineare per l'intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità farmacocinetica interindividuale per il pregabalin è bassa (inferiore al 20%). La farmacocinetica delle dosi ripetute è prevedibile sulla base dei dati di somministrazione singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio regolare delle concentrazioni di pregabalin nel plasma.

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti

Sesso. Non vi è un impatto clinicamente significativo del sesso sulla concentrazione di pregabalin nel plasma.

Compromissione della funzionalità renale. La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma durante l'emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione di pregabalin nel plasma diminuisce di circa il 50%). Poiché l'eliminazione renale è la principale via di eliminazione del farmaco, la dose deve essere ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e deve essere somministrata una dose aggiuntiva dopo emodialisi.

Compromissione della funzionalità epatica. Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici con pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Poiché il pregabalin non subisce un significativo metabolismo e viene eliminato principalmente in forma inalterata nelle urine, è improbabile che la compromissione della funzionalità epatica possa influenzare la concentrazione di pregabalin nel plasma.

Bambini. La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d'età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die nello studio sulla farmacocinetica e tollerabilità. Dopo somministrazione orale di pregabalin a digiuno, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è stato in generale analogo in tutti i gruppi d'età, variando da 0,5 a 2 ore dopo l'assunzione. I valori di Cmax e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l'aumentare della dose in ogni gruppo d'età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per peso corporeo in questi pazienti rispetto a quelli con peso corporeo ≥ 30 kg.

Il tempo finale di eliminazione del pregabalin è stato mediamente di circa 3-4 ore nei bambini di età inferiore ai 6 anni e di 4-6 ore nei bambini di età superiore ai 7 anni.

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e che il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, e questa relazione è stata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore a 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Pazienti anziani. La clearance del pregabalin tende a diminuire con l'età. Questa riduzione della clearance del pregabalin dopo somministrazione orale è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all'aumento dell'età. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale legata all'età, può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella).

Allattamento. La farmacocinetica del pregabalin dopo somministrazione a una dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano, almeno 12 settimane dopo il parto. L'allattamento non ha avuto alcun effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% delle concentrazioni nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalin a una dose giornaliera di 300 mg o alla dose massima di 600 mg/giorno è di 0,31 o 0,62 mg/kg/die rispettivamente. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Dolore neuropatico

Trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia

Trattamento aggiuntivo delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti.

Disturbo d'ansia generalizzato

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Poiché il pregabalin viene escreto principalmente immodificato nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'organismo umano (meno del 2% della dose viene escreto nelle urine come metaboliti), non inibisce in vitro il metabolismo di altri farmaci e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che il pregabalin possa causare interazioni farmacocinetiche o essere oggetto di tali interazioni.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione

Di conseguenza, negli studi in vivo non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che gli antidiabetici orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, la tiagabina e il topiramato non hanno esercitato un effetto clinicamente rilevante sul clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretistere e/o etinilestradiolo

La somministrazione concomitante di pregabalin e contraccettivi orali, noretistere e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica in stato stazionario di ciascun farmaco.

Medicinali che influenzano il SNC

Il pregabalin può potenziare l'effetto dell'etanolo e del lorazepam. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma e decessi in pazienti che assumevano contemporaneamente pregabalin con oppioidi e/o altri medicinali che deprimono la funzione del SNC. Il pregabalin ha potenziato i disturbi delle funzioni cognitive e motorie di base indotti dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacodinamiche in volontari anziani. Gli studi sulle interazioni tra farmaci sono stati effettuati solo su pazienti adulti.

Caratteristiche nell'uso

Pazienti con diabete mellito

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito che hanno avuto un aumento di peso durante il trattamento con pregabalin potrebbero necessitare di un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, compresi casi di angioedema. In caso di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, della zona periorale o delle vie aeree superiori, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente interrotto.

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG)

Durante il trattamento con pregabalin sono state raramente segnalate reazioni avverse cutanee gravi (RACG), compresi il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale. Ai pazienti ai quali viene prescritto il medicinale devono essere comunicati i segni e i sintomi da osservare e deve essere effettuata un'attenta sorveglianza per eventuali reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente sospeso e deve essere presa in considerazione un'alternativa terapeutica (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e alterazioni psichiche

L'uso di pregabalin è stato associato a episodi di vertigini e sonnolenza, che possono aumentare la frequenza di incidenti e traumi (cadute) negli anziani. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e peggioramento delle funzioni cognitive. Pertanto, si raccomanda ai pazienti di prestare cautela finché non si conoscono gli effetti del farmaco.

Disturbi visivi

Negli studi controllati, una percentuale maggiore di pazienti trattati con pregabalin ha riportato visione offuscata rispetto ai pazienti trattati con placebo. Tali effetti nella maggior parte dei casi si risolvono proseguendo il trattamento. Negli studi clinici con esame oftalmologico, l'incidenza di riduzione dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata più elevata nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto a quelli in trattamento con placebo; l'incidenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece più elevata nei pazienti in trattamento con placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-marketing sono state segnalate anche reazioni avverse a carico dell'organo della vista, compresa perdita della vista, visione sfocata o altre alterazioni dell'acuità visiva, la maggior parte delle quali transitorie. Dopo l'interruzione di pregabalin, tali sintomi a carico dell'organo della vista possono regredire o scomparire.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale. In alcuni casi tale effetto si è dimostrato reversibile dopo l'interruzione di pregabalin.

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti

I dati disponibili sulla sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti dopo il controllo delle crisi con l'aggiunta di pregabalin a un trattamento già in atto, al fine di passare alla monoterapia con pregabalin, sono insufficienti.

Scompenso cardiaco

Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di scompenso cardiaco in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Tale reazione si è verificata prevalentemente durante il trattamento del dolore neuropatico con pregabalin in pazienti anziani con preesistenti patologie cardiovascolari. In tali pazienti pregabalin deve essere usato con cautela. L'interruzione di pregabalin può portare alla risoluzione di tale evento.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale

Nel trattamento del dolore neuropatico di origine centrale conseguente a lesione del midollo spinale, la frequenza di reazioni avverse in generale, di reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale e in particolare della sonnolenza, è risultata aumentata. Ciò può essere spiegato dall'effetto additivo di altri farmaci (ad esempio antispastici) necessari per il trattamento di tale condizione. Tale aspetto deve essere preso in considerazione quando si prescrive pregabalin per tale indicazione.

Depressione respiratoria

Sono stati segnalati casi di grave depressione della funzione respiratoria associata al trattamento con pregabalin. Pazienti con alterazioni della funzione respiratoria, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, o che assumono altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale, o pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa grave reazione avversa. In tali pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Pensieri e comportamenti suicidali

In pazienti trattati con farmaci antiepilettici per determinate indicazioni sono stati osservati pensieri e comportamenti suicidali. Esiste un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidali con l'uso di farmaci antiepilettici. Il meccanismo alla base di questo rischio è sconosciuto.

Nei pazienti trattati con pregabalin nel periodo post-registrazione sono stati osservati casi di pensieri e comportamenti suicidali (vedi sezione «Reazioni avverse»). Uno studio epidemiologico con disegno di autocontrollo (confronto tra periodi di trattamento e periodi senza trattamento nello stesso paziente) ha dimostrato un aumento del rischio di nuovi episodi di comportamento suicidario e di esito letale per suicidio nei pazienti che assumevano pregabalin.

I pazienti (e i loro caregiver) devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidali. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti per rilevare segni di pensieri e comportamenti suicidali e per iniziare un trattamento appropriato in caso di comparsa. Deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con pregabalin in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidali.

Alterazioni della funzione del tratto gastrointestinale inferiore

Dopo l'immissione in commercio sono state segnalate alterazioni della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (come ostruzione intestinale, ileo paralitico, stitichezza) in seguito all'uso concomitante di pregabalin con farmaci che possono causare stitichezza, ad esempio analgesici oppioidi. Quando si somministra pregabalin in concomitanza con oppioidi, si raccomanda di adottare misure preventive contro la stitichezza (in particolare nelle donne e nei pazienti anziani).

Uso concomitante con oppioidi

Si raccomanda cautela nella prescrizione di pregabalin in concomitanza con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo su soggetti che assumevano oppioidi, i pazienti che ricevevano terapia con pregabalin contemporaneamente a un oppioide avevano un rischio aumentato di mortalità correlata agli oppioidi rispetto a quelli che assumevano solo oppioidi (odds ratio aggiustato [aOR], 1,68 [95 % CI, 1,19–2,36]). Tale aumento di rischio è stato osservato con basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95 % CI, 1,04–2,22]) e si è osservata una tendenza all'aumento del rischio con dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,55 [95 % CI 1,24–5,06]).

Uso improprio, potenziale di dipendenza o dipendenza

Pregabalin può causare dipendenza da farmaci, che può svilupparsi anche durante l'uso alle dosi terapeutiche. Sono stati segnalati casi di uso improprio e abuso. I pazienti con anamnesi di abuso di sostanze psicoattive possono avere un rischio maggiore di uso improprio, abuso e dipendenza da pregabalin; pertanto, in tali pazienti pregabalin deve essere usato con cautela. Prima di prescrivere pregabalin, si deve effettuare una valutazione accurata del rischio di uso improprio, abuso o dipendenza.

I pazienti in trattamento con pregabalin devono essere monitorati per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza, come lo sviluppo di tolleranza, superamento della dose prescritta e comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco.

Sintomi da sospensione

Dopo l'interruzione del trattamento a breve e lungo termine con pregabalin, in alcuni pazienti sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati riportati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sintomi simil-influenzali, irrequietezza, depressione, pensieri suicidali, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini, indicativi di dipendenza fisica (vedi sezione «Reazioni avverse»). L'insorgenza di sintomi da sospensione dopo l'interruzione di pregabalin può indicare una dipendenza da farmaci (vedi sezione «Reazioni avverse»). Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio del trattamento.

Se è necessario interrompere il trattamento con pregabalin, si raccomanda di farlo gradualmente, per un periodo di almeno 1 settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Convulsioni, in particolare stato epilettico e crisi tonico-cloniche generalizzate, possono verificarsi durante il trattamento con pregabalin o poco dopo la sua sospensione.

Per quanto riguarda l'interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati disponibili suggeriscono che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono essere dose-dipendenti.

Encefalopatia

Sono stati segnalati casi di encefalopatia, che si sono verificati prevalentemente in pazienti con patologie concomitanti che possono causare encefalopatia.

Donne in età fertile / contraccezione

L'uso di pregabalin nel I trimestre di gravidanza può causare gravi malformazioni congenite nel feto. Pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il beneficio per la madre non superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Eccipienti

Il medicinale contiene propilenglicole, che può causare sintomi simili a quelli dell'alcol.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Capsula 75 mg contiene 27 mg di lattosio.

Capsula 150 mg contiene 54 mg di lattosio.

Capsula 300 mg contiene 108 mg di lattosio.

Uso in gravidanza o allattamento

Donne in età fertile / metodi contraccettivi per le donne

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedi sezione «Caratteristiche nell'uso»).

Gravidanza

Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva. Il potenziale rischio nell'uomo è sconosciuto.

È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedi sezione «Farmacocinetica»). Pregabalin può attraversare la placenta umana.

Malformazioni congenite significative

Dati di uno studio osservazionale condotto nei paesi scandinavi, che ha seguito oltre 2700 gravidanze, hanno mostrato una maggiore prevalenza di malformazioni congenite significative (MCS) nella popolazione pediatrica (nati vivi o morti) esposta a pregabalin durante il I trimestre rispetto alla popolazione non esposta (5,9 % rispetto al 4,1 %).

Il rischio di MCS nei bambini le cui madri hanno assunto pregabalin durante il I trimestre di gravidanza è risultato leggermente più elevato rispetto ai bambini non esposti in utero (rapporto di prevalenza aggiustato e intervallo di confidenza al 95 %: 1,14 (0,96–1,35)) e rispetto ai bambini esposti a lamotrigina (1,29 (1,01–1,65)) o duloxetina (1,39 (1,07–1,82)).

L'analisi delle singole malformazioni ha mostrato un rischio più elevato di malformazioni del sistema nervoso, degli occhi, di fessure orofaciali, delle vie urinarie e degli organi genitali, ma il numero di tali malformazioni era ridotto e le stime imprecise.

Pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza, salvo in casi eccezionali in cui il beneficio per la madre superi chiaramente il possibile rischio per il feto.

Allattamento

Una piccola quantità di pregabalin è stata riscontrata nel latte materno. Le donne in allattamento devono essere informate che non è raccomandato allattare al seno durante il trattamento con pregabalin.

Fertilità

Non ci sono dati clinici sull'effetto di pregabalin sulla funzione riproduttiva femminile.

In uno studio clinico sull'effetto di pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, volontari sani di sesso maschile hanno assunto pregabalin alla dose di 600 mg/giorno. Dopo tre mesi di trattamento con pregabalin, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

In uno studio sulla fertilità è stato dimostrato un effetto negativo sulla funzione riproduttiva delle femmine di ratto e un effetto negativo sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo dei maschi di ratto. L'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Pregabalin può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pregabalin può causare vertigini e sonnolenza e può influire sulla capacità di guidare un'auto o di usare macchinari. Pertanto, ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari complessi finché non si conosce l'effetto del farmaco sulla rapidità di reazione.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Modalità di somministrazione

Il medicinale Linefor deve essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Questo medicinale è destinato esclusivamente per somministrazione orale.

Dosaggio

La dose del medicinale può variare nell'intervallo 150–600 mg al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 o 3 somministrazioni.

Dolore neuropatico

La terapia con pregabalina può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo 3–7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia

La terapia con pregabalina può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Disturbo d’ansia generalizzato

La dose, da suddividere in 2 o 3 somministrazioni, può variare nell’intervallo 150–600 mg al giorno. È necessario rivedere periodicamente la necessità di proseguire la terapia.

La terapia con pregabalina può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana di assunzione, la dose può essere aumentata fino a 450 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg al giorno.

Fibromialgia

La dose raccomandata del medicinale per il trattamento della fibromialgia è di 300–450 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg due volte al giorno (150 mg al giorno). In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 150 mg due volte al giorno (300 mg al giorno) entro una settimana. Per i pazienti nei quali la dose di 300 mg al giorno non risulti sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata fino a 225 mg due volte al giorno (450 mg al giorno). Sebbene esista uno studio sull’uso della dose di 600 mg al giorno, non ci sono evidenze che tale dose offra un vantaggio aggiuntivo; inoltre, questa dose ha mostrato una tollerabilità peggiore. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, non è raccomandato l’uso di dosi superiori a 450 mg al giorno. Poiché il medicinale viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere adeguata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Sospensione della pregabalina

Secondo la pratica clinica corrente, si raccomanda di interrompere la terapia con pregabalina gradualmente, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall’indicazione (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzionalità renale

La pregabalina viene eliminata dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché il clearance della pregabalina è direttamente proporzionale al clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, come indicato nella tabella seguente, in base al clearance della creatinina (CLcr), calcolato con la formula:

La pregabalina viene efficacemente rimossa dal plasma mediante emodialisi (50 % del farmaco entro 4 ore). Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, la dose giornaliera di pregabalina deve essere adeguata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere somministrata una dose aggiuntiva immediatamente dopo ogni sessione di emodialisi della durata di 4 ore (vedi tabella).

* Il dosaggio giornaliero totale (mg/giorno) deve essere suddiviso in più somministrazioni in base allo schema posologico, al fine di ottenere la dose singola (mg/dose).

• Dose aggiuntiva: è una dose singola supplementare.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, a causa del deterioramento della funzionalità renale, può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di pregabalin nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica», ma sulla base di queste non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

Dopo l'immissione in commercio del medicinale, sono state riportate come reazioni avverse più frequentemente osservate in caso di sovradosaggio di pregabalin sonnolenza, confusione mentale, eccitazione e agitazione. Sono state inoltre riportate convulsioni.

Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio da pregabalin consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Effetti indesiderati

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi doppiamente ciechi controllati con placebo. Le reazioni avverse più frequentemente osservate sono state vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% in quelli che ricevevano placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del farmaco nel gruppo pregabalina sono state vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportate tutte le reazioni avverse che si sono verificate con maggiore frequenza rispetto al placebo e in più di un paziente; tali reazioni avverse sono elencate per sistemi organi e per frequenza: molto frequente (≥1/10); frequente (da ≥1/100 a <1/10); non frequente (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). In ciascuna categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale dovuto a lesione del midollo spinale, la frequenza generale di reazioni avverse, quelle a carico del sistema nervoso centrale e in particolare la sonnolenza, è risultata aumentata.

Le reazioni avverse indicate di seguito possono essere correlate alla malattia di base e/o all’uso concomitante di altri farmaci.

Ulteriori reazioni avverse segnalate dopo l’immissione in commercio del farmaco sono indicate in corsivo nell’elenco sottostante.

Infezioni e infestazioni: frequente – nasofaringite.

Sistema immunitario: non frequente – ipersensibilità; raro – angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Sangue e sistema linfatico: non frequente – neutropenia.

Metabolismo e nutrizione: frequente – aumento dell’appetito; non frequente – anoressia, ipoglicemia.

Psichiatrici: frequente – stato euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido; non frequente – allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore depressivo, umore elevato, aggressività, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, difficoltà di espressione verbale, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia; raro – disinibizione, comportamento suicidario, ideazione suicidaria; frequenza non nota – dipendenza da farmaci.

Sistema nervoso: molto frequente – vertigini, sonnolenza, cefalea; frequente – atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia, ipoestesia, sedazione, alterazione dell’equilibrio, letargia; non frequente – sincope, stordimento, mioclonus, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, peggioramento dello stato psichico, disturbi del linguaggio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale; raro – convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia, parkinsonismo, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, segno del cogwheel, coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno.

Organi della vista: frequente – vista offuscata, diplopia, congiuntivite; non frequente – perdita della vista periferica, disturbi visivi, edema oculare, difetto del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsie, secchezza oculare, lacrimazione eccessiva, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell’accomodazione, emorragia congiuntivale, fotofobia, edema della retina; raro – perdita della vista, cheratite, oscilopsia, alterazione della percezione della profondità, midriasi, strabismo, aumento della luminosità visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmia, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, emeralopia, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: frequente – vertigini; non frequente – iperacusia.

Sistema cardiocircolatorio: non frequente – tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio, ipotensione/ipertensione arteriosa, vampate di calore, sensazione di freddo agli arti; raro – prolungamento dell’intervallo Q-T, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Apparato respiratorio: frequente – dolore faringolaringeo; non frequente – dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale; raro – edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelettasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, sbadigli; frequenza non nota – depressione della funzione respiratoria.

Apparato gastrointestinale: frequente – vomito, nausea, costipazione, diarrea, meteorismo, distensione addominale, secchezza orale, gastroenterite; non frequente – malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, emorragia rettale; raro – ascite, pancreatite, edema linguale, disfagia, stomatite aftosa, ulcera esofagea, ascesso parodontale.

Sistema epatobiliare: non frequente – aumento degli enzimi epatici*; raro – ittero; molto raro – insufficienza epatica, epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequente – piaghe da decubito; non frequente – eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, secchezza cutanea, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzione vescicolobollosa; raro – sindrome di Stevens-Johnson, sudore freddo, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, alterazioni ungueali, eruzione petecchiale, porpora, eruzione pustolosa, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei, necrolisi epidermica tossica (TEN).

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: frequente – crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi cervicali; non frequente – edema articolare, mialgia, scatti muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare; raro – rabdomiolisi.

Renali e apparato urinario: non frequente – incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, formazione di calcoli renali, nefrite; raro – insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: frequente – disfunzione erettile, impotenza; non frequente – disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore alle mammelle, leucorrea, menorragia, metrorragia; raro – amenorrea, secrezione mammaria, aumento delle mammelle, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: frequente – edema periferico, edema, alterazione della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento aumentato; non frequente – edema generalizzato, edema del viso, sensazione di costrizione al torace, dolore, aumento della temperatura corporea, sete, brividi, astenia, debolezza generale, malessere, ascesso, cellulite, reazioni di fotosensibilità; raro – granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Esami di laboratorio: frequente – aumento del peso corporeo; non frequente – aumento della creatinfosfokinasi ematica, aumento della glicemia, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina ematica, riduzione del potassio ematico, perdita di peso; raro – riduzione del numero di leucociti ematici.

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

Dopo l’interruzione di trattamenti a breve e lungo termine con pregabalina, in alcuni pazienti sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono state segnalate reazioni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, iperidrosi e vertigini, indicanti una dipendenza fisica. Il paziente deve essere informato di ciò all’inizio della terapia.

Per quanto riguarda la sospensione della pregabalina dopo un trattamento prolungato, i dati indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da astinenza possono essere dose-dipendenti.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza della pregabalina, stabilito durante cinque studi condotti su pazienti pediatrici con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sulla efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; uno studio di 14 giorni su efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni, n=175; uno studio di farmacocinetica e tollerabilità, n=65; e due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno, n=54 e n=431), è risultato simile a quello osservato negli studi condotti su adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con pregabalina sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso e nasofaringite. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 14 giorni con pregabalina sono stati sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

14 capsule in blister. 4 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore

Farmaceutico «Polpharma» S.A., Polonia /
Pharmaceutical Works «Polpharma» S.A., Poland.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Via Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.