ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LINADEX (LINADEX)

Composizione:

principio attivo: lenalidomide (lenalidomide);

1 capsula rigida contiene 5 mg, 10 mg o 25 mg di lenalidomide;

sostanze ausiliarie:

capsule rigide da 5 mg o da 25 mg: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, sodio crosscarmellosa, magnesio stearato, capsule rigide di gelatina (composizione: gelatina, biossido di titanio (E 171));

capsule rigide da 10 mg: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, sodio crosscarmellosa, magnesio stearato, capsula rigida di gelatina (composizione: gelatina, biossido di titanio (E 171), giallo tramonto FCF (E 110)).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

per 5 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione «2» con cappuccio bianco opaco e corpo bianco opaco, con la stampa «H» sul cappuccio e «L2» sul corpo, riempite con polvere da quasi bianca a giallo pallido;

per 10 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione «0» con cappuccio arancione opaco e corpo bianco opaco, con la stampa «H» sul cappuccio e «L4» sul corpo, riempite con polvere da quasi bianca a giallo pallido;

per 25 mg: capsule rigide di gelatina di dimensione «0» con cappuccio bianco opaco e corpo bianco opaco, con la stampa «H» sul cappuccio e «L7» sul corpo, riempite con polvere da quasi bianca a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori. Altri immunosoppressori.

Codice ATC L04A X04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Lenalidomide si lega direttamente alla cereblonina, un componente dell'anello E3 del complesso enzimatico ubiquitin-ligasi che comprende la proteina 1 (DDB1) legante il DNA danneggiato, la culina 4 (CUL4) e il regolatore della culina 1 (Roc1). Nelle cellule ematopoietiche, lenalidomide lega la cereblonina per indurre l'accumulo delle proteine substrato Aiolos e Ikaros, che sono fattori di trascrizione linfoidi, portando alla loro ubiquitinazione chimica e successiva degradazione, con conseguente effetto citotossico diretto e immunomodulante.

In particolare, lenalidomide inibisce la proliferazione e potenzia l'apoptosi di alcune cellule ematologiche tumorali (inclusi i plasmacellule neoplastiche del mieloma multiplo (MM), le cellule tumorali del linfoma follicolare (LF) e le cellule con anomalie citogenetiche del cromosoma 5), potenzia l'immunità cellulare mediata da linfociti T e cellule natural killer (NK), aumenta il numero di cellule NK, T e T-NK. Nel sindrome mielodisplastico (MDS) con delezione (5q), è stato dimostrato che lenalidomide inibisce selettivamente la clonazione anomala aumentando l'apoptosi delle cellule con Del(5q).

La combinazione di lenalidomide e rituximab aumenta la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC) e l'apoptosi diretta delle cellule tumorali nel linfoma follicolare.

Il meccanismo d'azione di lenalidomide comprende anche effetti aggiuntivi, come proprietà antiangiogeniche e proeritropoietiche. Lenalidomide inibisce l'angiogenesi bloccando la migrazione e l'adesione delle cellule endoteliali e la formazione di microvasi; aumenta la produzione di emoglobina fetale grazie alle cellule staminali ematopoietiche CD34+ e inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie (ad esempio TNF-α e IL-6) da parte dei monociti.

Farmacocinetica.

Lenalidomide possiede un atomo di carbonio asimmetrico e può quindi esistere come forme otticamente attive S(-) e R(+). Lenalidomide è una miscela racemica di questi isomeri. Lenalidomide è generalmente ben solubile nei solventi organici e raggiunge la massima solubilità in soluzione tampone 0,1 M HCl.

Assorbimento.

Lenalidomide viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno in volontari sani, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica tra 0,5 e 2 ore dopo l'assunzione. In pazienti e in volontari sani, la concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente all'aumentare della dose. La somministrazione ripetuta non determina un accumulo significativo del farmaco. Nel plasma, l'esposizione relativa degli enantiomeri S- e R- di lenalidomide è rispettivamente di circa il 56% e il 44%.

L'assunzione concomitante di cibo ricco di grassi e ad alto contenuto calorico in volontari sani riduce il grado di assorbimento del farmaco, determinando una riduzione di circa il 20% dell'AUC e del 50% della Cmax nel plasma. Tuttavia, negli studi principali pre-registrazione su MM e MDS, in cui sono state stabilite efficacia e sicurezza di lenalidomide, il farmaco è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Pertanto, lenalidomide può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Un'analisi farmacocinetica popolazionale indica che il grado di assorbimento orale di lenalidomide è simile nei pazienti con MM, MDS e LLC.

Distribuzione.

In vitro, il legame di lenalidomide marcato con (14C) alle proteine plasmatiche è basso sia nei pazienti con MM che nei volontari sani, con valori medi rispettivamente del 23% e del 29%.

Lenalidomide è presente nel liquido seminale (< 0,01% della dose) dopo somministrazione alla dose di 25 mg/giorno e non è rilevabile dopo 3 giorni dall'interruzione del farmaco in volontari sani (vedere sezione «Informazioni importanti per l'uso»).

Biotrasformazione ed eliminazione.

I risultati degli studi sul metabolismo nell'uomo in vitro indicano che gli isoenzimi del sistema citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo di lenalidomide; pertanto, interazioni farmacologiche metaboliche sono improbabili quando lenalidomide viene somministrato con farmaci inibitori degli isoenzimi del citocromo P450. Studi in vitro indicano che lenalidomide non inibisce CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. Di conseguenza, è improbabile che lenalidomide causi interazioni clinicamente significative con farmaci somministrati contemporaneamente e substrati di questi enzimi.

Studi in vitro indicano che lenalidomide non è un substrato della proteina di resistenza al cancro al seno umano (BCRP), dei trasportatori di proteine di resistenza multipla ai farmaci (MRP) MRP1, MRP2 o MRP3, dei trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1), dei trasportatori di cationi organici (OCT) OCT1 e OCT2, della proteina di estrusione dei farmaci e tossine (MATE) MATE1 e del nuovo trasportatore di cationi organici (OCTN) OCTN1 e OCTN2.

Studi in vitro indicano che lenalidomide non inibisce la pompa di esportazione degli acidi biliari umani (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e OCT2.

La maggior parte di lenalidomide viene escreta nelle urine. La quota di escrezione renale nel clearance totale nei pazienti con funzione renale normale è del 90%, mentre il 4% della dose di lenalidomide viene escreto nelle feci.

Lenalidomide è quasi privo di metabolismo nell'organismo, poiché l'82% della dose viene escreto nelle urine in forma invariata. L'idrossi-lenalidomide e l'N-acetil-lenalidomide rappresentano rispettivamente il 4,59% e l'1,83% della dose escreta. Pertanto, il clearance renale supera la velocità di filtrazione glomerulare, indicando un processo di eliminazione in parte attivo.

Alle dosi da 5 a 25 mg/giorno, l'emivita plasmatica è di circa 3 ore in volontari sani e varia da 3 a 5 ore nei pazienti con MM, MDS o LLC.

Pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare la farmacocinetica di lenalidomide nei pazienti anziani. Un'analisi farmacocinetica popolazionale che ha coinvolto soggetti di età compresa tra 39 e 85 anni ha mostrato che l'età non influenza il clearance di lenalidomide (esposizione plasmatica). Poiché nei pazienti anziani la funzione renale può essere ridotta, si raccomanda cautela nella scelta della dose. Si raccomanda il monitoraggio della funzione renale.

Alterazioni della funzione renale.

La farmacocinetica di lenalidomide è stata studiata in soggetti con alterazioni della funzione renale non causate da neoplasie maligne. In questo studio sono stati utilizzati due metodi per classificare la funzione renale: il clearance della creatinina urinaria misurato nell'arco di 24 ore e il clearance della creatinina calcolato con la formula di Cockcroft-Gault. I risultati indicano che con il peggioramento della funzione renale (< 50 ml/min) il clearance totale di lenalidomide diminuisce proporzionalmente, con conseguente aumento dell'AUC. L'AUC aumentava rispettivamente di circa 2,5, 4 e 5 volte nei soggetti con insufficienza renale moderata, grave e terminale, rispetto al gruppo in cui erano stati raggruppati soggetti con funzione renale normale e con insufficienza renale lieve. L'emivita di lenalidomide aumentava da circa 3,5 ore nei soggetti con clearance della creatinina > 50 ml/min a oltre 9 ore nei soggetti con funzione renale ridotta < 50 ml/min. Tuttavia, l'alterazione della funzione renale non modificava l'assorbimento orale di lenalidomide. La Cmax era simile in volontari sani e in pazienti con alterazioni della funzione renale. Circa il 30% del farmaco presente nell'organismo veniva eliminato durante una sessione di dialisi di 4 ore. Il dosaggio raccomandato per i pazienti con alterazioni della funzione renale è descritto nella sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Alterazioni della funzione epatica.

Un'analisi farmacocinetica popolazionale ha incluso pazienti con lievi alterazioni della funzione epatica (N=16, bilirubina totale >1 fino a ≤1,5 × LSN (limite superiore normale) o AST > LSN) e ha mostrato che lievi alterazioni della funzione epatica non influenzano il clearance di lenalidomide (esposizione plasmatica). Non sono disponibili dati per pazienti con alterazioni epatiche moderate o gravi.

Altri fattori interni.

L'analisi farmacocinetica popolazionale ha dimostrato che il peso corporeo (33–135 kg), il sesso, la razza e il tipo di neoplasia ematologica (MM, MDS o LLC) non hanno un impatto clinicamente significativo sul clearance di lenalidomide negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mieloma multiplo (MM)

Come monoterapia, Linadex è indicato per il trattamento di mantenimento negli adulti con MM appena diagnosticato che hanno subito un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ASCT).

Linadex in combinazione con desametasone, o con bortezomib e desametasone, o con melfalan e prednisone è indicato per il trattamento di adulti con MM precedentemente non trattato nei quali il trapianto non è indicato.

Linadex in combinazione con desametasone è indicato per il trattamento di adulti con MM che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia.

Sindromi mielodisplastiche (MDS)

Come monoterapia, Linadex è indicato per il trattamento di adulti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a MDS a rischio basso o intermedio-1 associati all’anomalia citogenetica di delezione isolata del 5q, quando altre opzioni terapeutiche sono inadeguate o non accettabili.

Linfoma a cellule del mantello (MCL)

Come monoterapia, Linadex è indicato per il trattamento di adulti con MCL recidivante o refrattario.

Linfoma follicolare (FL)

Linadex in combinazione con rituximab (anticorpo anti-CD20) è indicato per il trattamento di adulti con FL precedentemente trattato (stadi 1–3a).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»);
• Gravidanza;
• Età fertile nelle donne, eccetto quelle che rispettano tutte le condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza» (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Precauzioni particolari di sicurezza.

Le capsule non devono essere aperte né frantumate. In caso di contatto del contenuto della capsula (polvere di lenalidomide) con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, queste devono essere accuratamente risciacquate con acqua. I farmaci non utilizzati o i rifiuti devono essere restituiti per lo smaltimento sicuro secondo le normative locali.

Il personale sanitario e i caregiver devono indossare guanti monouso durante la manipolazione della confezione o delle capsule.

Le donne in gravidanza o che sospettano di poter essere incinte non devono toccare la confezione o le capsule (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli agenti eritropoietici e altri farmaci che possono aumentare il rischio di trombosi, come quelli utilizzati per la terapia ormonale sostitutiva, devono essere usati con cautela nei pazienti con MM che assumono lenalidomide in combinazione con desametasone (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali. Il lenalidomide non è un induttore enzimatico. Negli studi in vitro con epatociti umani, il lenalidomide, a diverse concentrazioni testate, non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Pertanto, quando si assume solo lenalidomide, non si prevede un’induzione enzimatica che porti a una riduzione dell’efficacia di farmaci, inclusi i contraccettivi ormonali. Tuttavia, è noto che il desametasone è un induttore debole o moderato del CYP3A4 e può influenzare anche altri enzimi e trasportatori. Non si può escludere una riduzione dell’efficacia dei contraccettivi orali durante il trattamento. Si raccomanda di adottare misure efficaci per prevenire la gravidanza (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Warfarin

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di lenalidomide 10 mg non ha influenzato la farmacocinetica della dose singola di warfarin R- e S-. La somministrazione concomitante di una dose singola di warfarin 25 mg non ha influenzato la farmacocinetica del lenalidomide. Tuttavia, non è noto se esista un’interazione durante l’uso clinico (sommministrazione concomitante con desametasone). Il desametasone è un induttore debole o moderato degli enzimi; il suo effetto sul warfarin non è noto. Durante il trattamento si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin.

Digossina

La somministrazione concomitante di lenalidomide 10 mg una volta al giorno ha aumentato l’esposizione plasmatica alla digossina (0,5 mg, dose singola) del 14%, con un intervallo di confidenza (IC) al 90% [0,52–28,2%]. Non è noto se si verifichi un effetto diverso nell’uso clinico (dosi più elevate di lenalidomide e somministrazione concomitante con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di digossina.

Statiniche

Esiste un rischio aumentato di rabdomiolisi con l’uso concomitante di statine e lenalidomide, che potrebbe essere semplicemente additivo. Si raccomanda un monitoraggio clinico e di laboratorio più approfondito, specialmente durante le prime settimane di trattamento.

Desametasone

La somministrazione concomitante di una o più dosi di desametasone (40 mg una volta al giorno) non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di dosi ripetute di lenalidomide (25 mg una volta al giorno).

Interazione con inibitori della glicoproteina P (P-gp)

In vitro, il lenalidomide è un substrato della P-gp, ma non un inibitore della P-gp. La somministrazione concomitante di dosi ripetute di chinidina, potente inibitore della P-gp (600 mg due volte al giorno), o di temsirolimus, inibitore/substrato moderato della P-gp (25 mg), non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del lenalidomide (25 mg). La somministrazione concomitante di lenalidomide non altera la farmacocinetica del temsirolimus.

Caratteristiche di impiego.

Se lenalidomide viene somministrato in combinazione con altri medicinali, è necessario consultare le istruzioni per l'uso pertinenti prima dell'inizio del trattamento.

Uso in particolari gruppi di popolazione.

Avvertenze riguardo alla gravidanza

Lenalidomide è un analogo strutturale della talidomide. La talidomide è una sostanza attiva nota per avere effetti teratogeni nell'uomo e può causare malformazioni congenite gravi e potenzialmente letali. Lenalidomide ha causato difetti simili a quelli descritti per la talidomide nelle scimmie (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se lenalidomide viene somministrato durante la gravidanza, si prevede un effetto teratogeno nell'uomo.

L'obbligo di rispettare le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza si applica a tutte le pazienti, salvo nei casi in cui vi siano prove convincenti che la paziente non è in grado di procreare.

Criteri per le donne non in grado di procreare

Le pazienti donne o le partner femminili di pazienti maschi sono considerate in grado di procreare, salvo nei casi in cui sia presente almeno uno dei seguenti criteri:

• età ≥ 50 anni e amenorrea naturale da almeno 1 anno (l'amenorrea causata da terapia antitumorale o durante l'allattamento al seno non esclude la capacità di procreare);
• insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo specialista;
• pregressa salpingo-ooforectomia bilaterale o isterectomia anamnestica;
• genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

Consulenza

L'uso di lenalidomide è controindicato nelle donne in grado di procreare, salvo nei casi in cui siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• la donna comprende il rischio teratogeno previsto per il nascituro;
• la donna comprende la necessità di utilizzare continuamente metodi contraccettivi efficaci per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e per 4 settimane dopo la fine del trattamento;
• la donna in grado di procreare, anche in caso di amenorrea, deve rispettare tutte le norme relative alla contraccezione efficace;
• la donna deve essere in grado di rispettare tutte le norme relative alla contraccezone efficace;
• la donna è informata e comprende le possibili conseguenze della gravidanza e la necessità di consultare immediatamente un medico in caso di sospetta gravidanza;
• la donna comprende la necessità di iniziare immediatamente lenalidomide dopo aver ottenuto risultati negativi al test di gravidanza;
• la donna comprende la necessità di sottoporsi al test di gravidanza e acconsente a effettuarlo ogni 4 settimane, salvo in caso di sterilizzazione tubarica confermata;
• la donna riconosce di comprendere i pericoli e le misure preventive necessarie associate all'uso di lenalidomide.

Uso negli uomini

Per i pazienti maschi che assumono lenalidomide, i dati di farmacocinetica indicano che lenalidomide è presente nel liquido seminale dei pazienti durante il trattamento in concentrazioni estremamente basse e non è rilevabile entro 3 giorni dalla sospensione del farmaco in volontari sani. Come misura precauzionale, considerando la possibile riduzione della velocità di eliminazione di lenalidomide in gruppi di pazienti particolari (ad esempio pazienti con compromissione della funzionalità renale), tutti i pazienti maschi che assumono lenalidomide devono soddisfare i seguenti requisiti:

• devono comprendere il rischio teratogeno previsto in caso di rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in grado di procreare;
• devono comprendere la necessità di utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in grado di procreare che non utilizzi metodi contraccettivi affidabili (anche se l'uomo è stato sottoposto a vasectomia), durante il trattamento e per 4 settimane dopo l'interruzione o la fine del trattamento;
• i pazienti maschi che assumono lenalidomide non devono donare sperma per 4 settimane dopo la sospensione del farmaco;
• devono comprendere che se la loro partner sessuale rimane incinta mentre assumono lenalidomide o poco dopo aver interrotto il farmaco, devono informare immediatamente il proprio medico e che alla partner è raccomandato di consultare un medico specializzato in teratologia o con esperienza in teratologia per una valutazione dei rischi e una consulenza.

Il medico che prescrive il trattamento alle donne in grado di procreare deve:

• essere certo che la paziente rispetti tutte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza, in particolare ottenere conferma che comprenda adeguatamente la situazione;
• essere certo che la paziente riconosca le condizioni sopra indicate.

Contraccezione

Le donne in grado di procreare devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, durante la terapia con lenalidomide e per 4 settimane dopo la fine del trattamento, anche in caso di interruzione del trattamento. L'unica eccezione sono le pazienti che si astengono completamente dai rapporti sessuali per tutto il periodo indicato, con documentazione mensile. Se una donna non ha scelto un metodo contraccettivo efficace, deve essere indirizzata a un medico qualificato per la scelta di un metodo contraccettivo efficace, al fine di iniziare a utilizzarlo.

Metodi contraccettivi adatti all'uso:

• impianto;
• dispositivo intrauterino (DIU) rilasciatore di levonorgestrel;
• preparati depot di medrossiprogesterone acetato;
• sterilizzazione tubarica;
• rapporti sessuali con un partner sottoposto a vasectomia; la vasectomia del partner deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale;
• compresse orali che inibiscono l'ovulazione contenenti solo progesterone (ad esempio desogestrel).

L'uso di contraccettivi orali combinati non è raccomandato nei pazienti con MM trattati con lenalidomide in terapia combinata e in misura minore nei pazienti con MM, MDS e MCL trattati con lenalidomide in monoterapia, a causa del rischio aumentato di tromboembolia venosa. Se una paziente utilizza contraccettivi orali combinati, deve passare a uno dei metodi efficaci sopra elencati. Il rischio di tromboembolia venosa persiste per 4-6 settimane dopo la sospensione dei contraccettivi orali combinati. L'efficacia dei contraccettivi steroidei può essere ridotta quando somministrati contemporaneamente a desametasone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gli impianti e i DIU che rilasciano levonorgestrel sono associati a un rischio aumentato di complicanze infettive al momento dell'inserimento e a sanguinamenti vaginali irregolari. Le pazienti, specialmente quelle con neutropenia, devono ricevere antibiotici a scopo profilattico.

L'uso di DIU al rame non è generalmente raccomandato a causa del rischio elevato di complicanze infettive al momento dell'impianto e di un aumento del sanguinamento mestruale, che potrebbe aggravare la gravità di neutropenia o trombocitopenia nel paziente.

Test di gravidanza

In conformità con la pratica locale, il test di gravidanza nelle donne in età fertile deve essere effettuato sotto supervisione medica come indicato di seguito (la sensibilità minima del test deve essere di 25 mIU/ml). Questo requisito si applica anche alle donne in grado di procreare che si astengono completamente e in modo permanente dai rapporti sessuali. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la consegna del farmaco devono avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere consegnato alle donne in età fertile entro 7 giorni dalla prescrizione.

Prima dell'inizio del trattamento

Il test di gravidanza deve essere effettuato durante la visita medica in cui viene prescritto lenalidomide, in presenza di un medico o entro 3 giorni prima della visita, dopo che la paziente ha utilizzato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane. I risultati del test devono confermare l'assenza di gravidanza prima dell'inizio del trattamento con lenalidomide.

Trattamento successivo e termine del trattamento

Il test di gravidanza deve essere ripetuto sotto supervisione medica ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento, salvo in caso di sterilizzazione tubarica confermata. Questi test di gravidanza devono essere effettuati nel giorno della prescrizione o entro 3 giorni prima della visita medica che prescrive il farmaco.

Misure di sicurezza aggiuntive

I pazienti devono essere informati che questo medicinale non deve essere dato ad altre persone e che tutte le capsule non utilizzate alla fine del trattamento devono essere restituite al farmacista per un'eliminazione sicura.

I pazienti non devono donare sangue, liquido seminale o sperma durante il trattamento o per 7 giorni dopo la sospensione di lenalidomide.

Materiali informativi, restrizioni di prescrizione e dispensazione

Per aiutare i pazienti a evitare l'esposizione di un feto a lenalidomide, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve fornire al personale medico materiale informativo contenente tutti gli avvertimenti riguardo all'effetto teratogeno previsto di lenalidomide, raccomandare la contraccezione prima dell'inizio del trattamento e spiegare la necessità di eseguire test di gravidanza. Il medico che prescrive il farmaco deve informare i pazienti (uomini e donne) del rischio teratogeno previsto e delle rigorose misure di prevenzione della gravidanza indicate nel Programma di prevenzione della gravidanza, e fornire ai pazienti il corrispondente opuscolo informativo per i pazienti, la tessera del paziente e/o un documento equivalente secondo il sistema nazionale di tessere per i pazienti introdotto. Un sistema nazionale di dispensazione controllata è stato introdotto in collaborazione con ogni autorità competente nazionale. Il sistema di dispensazione controllata comprende l'uso della tessera del paziente e/o di un documento equivalente per controllare la prescrizione e/o la dispensazione, nonché la raccolta di dati dettagliati sulla prescrizione al fine di monitorare attentamente l'uso improprio a livello nazionale. Il test di gravidanza, la prescrizione e la consegna del farmaco devono avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere consegnato alle donne in età fertile entro 7 giorni dalla prescrizione, dopo un risultato negativo al test di gravidanza effettuato in presenza di un medico. La consegna del medicinale alle donne con capacità riproduttiva conservata non deve superare le 4 settimane di trattamento; per tutte le altre categorie di pazienti, non deve superare le 12 settimane.

Altri avvertimenti e precauzioni speciali per l'uso

Infarto miocardico

Sono stati riportati casi di infarto miocardico in pazienti che assumevano lenalidomide, in particolare in soggetti con fattori di rischio cardiovascolare, durante i primi 12 mesi di trattamento in combinazione con desametasone. In presenza di fattori di rischio noti, in particolare trombosi in anamnesi, è necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti e adottare misure per ridurre l'impatto dei fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia).

Tromboembolia venosa e arteriosa

Nei pazienti con MM trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone si osserva un aumento del rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), meno comune con la combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone.

Nei pazienti con MM, MDS e MCL, il trattamento con lenalidomide in monoterapia è associato a un rischio più basso di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in terapia combinata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con MM trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone si osserva un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (principalmente infarto miocardico e ictus), meno comune con la combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone. Il rischio di tromboembolia arteriosa è inferiore nei pazienti con MM trattati con lenalidomide in monoterapia rispetto ai pazienti con MM che ricevono lenalidomide in terapia combinata.

Pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti con fattori di rischio noti di tromboembolia, in particolare trombosi in anamnesi. È necessario adottare misure per ridurre l'impatto dei fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia). Il rischio trombotico può essere aumentato anche dalla terapia concomitante con agenti eritropoietici o da complicanze tromboemboliche in anamnesi. Pertanto, gli agenti eritropoietici e altri farmaci che possono aumentare il rischio di trombosi (ad esempio terapia sostitutiva ormonale) devono essere prescritti con cautela ai pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide in combinazione con desametasone. Una concentrazione di emoglobina superiore a 120 g/l prevede la sospensione della terapia con agenti eritropoietici.

I medici e i pazienti devono valutare attentamente i segni e i sintomi di tromboembolia. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi come dispnea, dolore al petto, gonfiore di un arto superiore o inferiore. Si raccomanda l'uso di agenti antitrombotici profilattici, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio di trombosi. La decisione di prescrivere agenti antitrombotici profilattici deve essere presa dopo un'attenta valutazione dei principali fattori di rischio individuali del paziente.

Se un paziente sviluppa tromboembolia, è necessario interrompere il trattamento con lenalidomide e iniziare una terapia anticoagulante standard. Dopo che lo stato del paziente si è stabilizzato con la terapia anticoagulante e tutte le complicanze causate dall'evento tromboembolico sono state risolte, è possibile riprendere il trattamento con lenalidomide alla dose iniziale, a seconda della valutazione del rapporto rischio/beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante per tutto il periodo successivo di trattamento con lenalidomide.

Iperensione polmonare.

Sono stati riportati casi di ipertensione polmonare, alcuni con esito fatale, in pazienti che assumevano lenalidomide. Prima e durante il trattamento con lenalidomide, i pazienti devono essere sottoposti a esame per la ricerca di segni e sintomi di malattie cardio-polmonari.

Neutropenia e trombocitopenia

Le principali tossicità dose-limitanti di lenalidomide sono neutropenia e trombocitopenia. Durante le prime 8 settimane di trattamento con lenalidomide si raccomanda di eseguire all'inizio del trattamento e settimanalmente un emocromo completo, inclusa la formula leucocitaria, il conteggio delle piastrine, l'emoglobina e l'ematocrito. Successivamente, gli esami del sangue devono essere eseguiti mensilmente per rilevare la possibile comparsa di citopenie. Nei pazienti con MCL, il monitoraggio deve essere effettuato ogni 2 settimane nei cicli 3 e 4, quindi all'inizio di ogni ciclo. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In caso di neutropenia, il medico deve considerare la possibilità di prescrivere fattori di crescita. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare tempestivamente al medico l'insorgenza di febbre.

Si raccomanda un attento controllo da parte del medico e del paziente dei sintomi di sanguinamento aumentato, inclusi petecchie e sanguinamento nasale, specialmente nei pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci che possono causare sanguinamento (vedi sezione «Effetti indesiderati», Disturbi emorragici).

Lenalidomide deve essere prescritto con cautela in combinazione con altri agenti mielosoppressori.

• Mieloma multiplo di nuova diagnosi (MND): pazienti sottoposti a TAC e in trattamento di mantenimento con lenalidomide

Nello studio CALGB 100104, gli effetti indesiderati comprendevano eventi riportati dopo l'uso di alte dosi di melfalan e TAC (AD-M/TAC), nonché eventi durante il periodo di trattamento di mantenimento. Un secondo analisi ha rilevato eventi avvenuti dopo l'inizio del trattamento di mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, gli effetti indesiderati sono stati registrati solo durante il periodo di trattamento di mantenimento.

In generale, la neutropenia di grado IV è stata osservata con frequenza maggiore nei gruppi di trattamento di mantenimento con lenalidomide rispetto ai gruppi placebo, in due studi che hanno valutato il trattamento di mantenimento con lenalidomide in pazienti con MND sottoposti a TAC (32,1% contro 26,7% [16,1% contro 1,8% dopo l'inizio del trattamento di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% contro 0,7% nello studio IFM 2005-02 rispettivamente).

La neutropenia che si è verificata durante il trattamento e ha causato l'interruzione di lenalidomide è stata osservata nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005-02 rispettivamente. In entrambi gli studi, la neutropenia febbrile di grado IV è stata registrata con frequenza simile nei gruppi di pazienti che assumevano lenalidomide in trattamento di mantenimento rispetto ai gruppi placebo in entrambi gli studi (0,4% contro 0,5% [0,4% contro 0,5% dopo l'inizio del trattamento di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% contro 0% nello studio IFM 2005-02 rispettivamente). Si raccomanda ai pazienti di segnalare immediatamente eventuali episodi di febbre; potrebbe essere necessario interrompere il trattamento e/o ridurre la dose (vedi «Modalità di somministrazione e posologia»).

La trombocitopenia di grado III o IV è stata osservata con frequenza maggiore nei gruppi di pazienti che assumevano lenalidomide in trattamento di mantenimento rispetto ai gruppi placebo negli studi che hanno valutato il trattamento di mantenimento con lenalidomide in pazienti con MND sottoposti a TAC (37,5% contro 30,3% [17,9% contro 4,1% dopo l'inizio del trattamento di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% contro 2,9% nello studio IFM 2005-02 rispettivamente).

Si raccomanda un attento controllo da parte del medico e del paziente dei segni e dei sintomi di sanguinamento aumentato, inclusi petecchie e sanguinamento nasale, specialmente nei pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci che possono causare sanguinamento (vedi sezione «Effetti indesiderati», Disturbi emorragici).

• MND: pazienti non candidabili al trapianto in trattamento con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

La neutropenia di grado IV è stata osservata con frequenza minore nel gruppo di pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone (RVd) rispetto al gruppo di confronto Rd (2,5% contro 5,9%) nello studio SWOG S0777. La neutropenia febbrile di grado IV è stata riportata con frequenza simile nei gruppi RVd e Rd (0,0% contro 0,4%). I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente la comparsa di febbre. Potrebbe essere necessaria un'interruzione del trattamento e/o una riduzione della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La trombocitopenia di grado III o IV è stata osservata con frequenza maggiore nel gruppo RVd rispetto al gruppo di confronto Rd (17,2% contro 9,4%).

• MND: pazienti non candidabili al trapianto in trattamento con lenalidomide in combinazione con desametasone a bassa dose

La neutropenia di grado IV è stata osservata con frequenza minore nei gruppi di lenalidomide in combinazione con desametasone a bassa dose rispetto al gruppo di confronto (8,5% in Rd [trattamento prolungato] e Rd18 [trattamento per 18 cicli di 4 settimane] rispetto al 15% nel gruppo melfalan/prednisone/talidomide, vedi sezione «Effetti indesiderati»). Gli episodi di neutropenia febbrile di grado IV erano coerenti con il gruppo di confronto (0,6% in Rd e Rd18 nei pazienti che ricevevano lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,7% nel gruppo melfalan/prednisone/talidomide, vedi sezione «Effetti indesiderati»).

La trombocitopenia di grado III o IV è stata osservata con frequenza minore nei gruppi Rd e Rd18 rispetto al gruppo di confronto (8,1% contro 11,1%).

• MND: pazienti non candidabili al trapianto in trattamento con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone

La combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone negli studi clinici su pazienti con MND è associata a una frequenza maggiore di neutropenia di grado IV (34,1% nel gruppo melfalan, prednisone e lenalidomide, seguito da pazienti che ricevono lenalidomide [MPR+R] e melfalan, prednisone e lenalidomide, seguiti da pazienti che ricevono placebo [MPR+p] rispetto al 7,8% nei pazienti MPp+p, vedi sezione «Effetti indesiderati»). Gli episodi di neutropenia febbrile di grado IV sono stati rari (1,7% nei pazienti MPR+R/MPR+p rispetto allo 0,0% nei pazienti MPp+p) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone nei pazienti con MM è associata a una frequenza maggiore di trombocitopenia di grado III e IV (40,4% nei pazienti MPR+R/MPR+p rispetto al 13,7% nei pazienti MPp+p) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

• MM: pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia

La combinazione di lenalidomide con desametasone in pazienti con MM precedentemente trattati con almeno un ciclo di terapia è associata a una frequenza maggiore di neutropenia di grado IV (5,1% nel gruppo che riceveva lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% nel gruppo che riceveva placebo/desametasone); gli episodi di neutropenia febbrile di grado IV sono stati rari (0,6% nel gruppo che riceveva lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% nel gruppo che riceveva placebo/desametasone; vedi sezione «Effetti indesiderati»). La combinazione di lenalidomide con desametasone nel MM è associata a una frequenza maggiore di trombocitopenia di grado III-IV (9,9% e 1,4% rispettivamente nel gruppo che riceveva lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e 0,0% nel gruppo che riceveva placebo/desametasone; vedi sezione «Effetti indesiderati»).

• MDS

Il trattamento con lenalidomide in MDS è associato a una frequenza maggiore di neutropenia di grado III-IV e trombocitopenia rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

• MCL

Il trattamento con lenalidomide in MCL è associato a una frequenza maggiore di neutropenia di grado III-IV e trombocitopenia rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

• FL

La combinazione di lenalidomide con rituximab in pazienti con FL è associata a una frequenza maggiore di neutropenia di grado III-IV e trombocitopenia rispetto ai pazienti nel gruppo di confronto placebo/rituximab. La neutropenia febbrile di grado III-IV è stata riportata più frequentemente nel gruppo combinazione lenalidomide/rituximab (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tiroide

Sono stati registrati casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo. Prima dell'inizio del trattamento, è necessario valutare le malattie concomitanti che possono influenzare la funzione tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzione tiroidea all'inizio e durante il trattamento.

Neuropatia periferica

Lenalidomide è un analogo strutturale della talidomide, nota per causare neuropatia periferica grave. Non è stato osservato un aumento del numero di casi di neuropatia periferica con l'uso di lenalidomide in combinazione con desametasone o melfalan e prednisolone, né in monoterapia, né con trattamento prolungato con lenalidomide per il trattamento del MND.

La combinazione di lenalidomide con bortezomib per via endovenosa e desametasone per il trattamento di pazienti con MM è stata associata a una frequenza più alta di neuropatia periferica. La frequenza è stata inferiore con la somministrazione sottocutanea di bortezomib. Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Effetti indesiderati» e il foglio illustrativo corrispondente di questo farmaco.

Reazione di flare tumorale e sindrome da lisi tumorale

Poiché lenalidomide ha attività antitumorale, può verificarsi una complicanza come la sindrome da lisi tumorale (SLT). Sono stati riportati casi di SLT e reazione di flare tumorale (RFT), inclusi casi con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti a rischio di sviluppare SLT e RFT sono quelli con un carico tumorale elevato prima dell'inizio del trattamento. È necessario prestare cautela nel trattamento di questi pazienti con lenalidomide. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente, specialmente durante il primo ciclo o in caso di aumento della dose, e devono essere adottate misure precauzionali se necessario.

• Linfoma a cellule del mantello

Si raccomanda un attento monitoraggio e valutazione per la RFT. I pazienti con un alto indice prognostico internazionale per linfoma a cellule del mantello (IPMCL) o linfadenopatia generalizzata (almeno un focolaio ≥ 7 cm nel diametro maggiore) al basale sono a rischio di sviluppare RFT. La reazione di flare tumorale può imitare la progressione della malattia. I pazienti che hanno sperimentato RFT di grado I e II hanno ricevuto terapia con corticosteroidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici oppioidi per il trattamento dei sintomi di RFT. La decisione di iniziare la terapia per RFT deve essere presa dopo un'attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati»). In uno studio di fase 2 specifico per MCL, un caso di reazione di flare tumorale ha avuto esito fatale.

• Linfoma follicolare

Si raccomanda un attento monitoraggio e valutazione per la RFT. La reazione di flare tumorale può imitare la progressione della malattia. I pazienti che hanno sperimentato RFT di grado I e II hanno ricevuto terapia con corticosteroidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici oppioidi per il trattamento dei sintomi di RFT. La decisione di iniziare la terapia per RFT deve essere presa dopo un'attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda un attento monitoraggio e valutazione per lo sviluppo di SLT. La profilassi della SLT deve includere un'idratazione adeguata dei pazienti e l'esecuzione durante il primo ciclo o più a lungo di analisi biochimiche aggiuntive rispetto al panel settimanale, se clinicamente indicato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati»).

Carico tumorale

• Linfoma a cellule del mantello

Lenalidomide non è raccomandato per il trattamento del MCL in pazienti con un alto carico tumorale, se sono disponibili opzioni di trattamento alternative.

Morte precoce

In uno studio è stato osservato un aumento generale della mortalità all'inizio del trattamento (entro 20 settimane). I pazienti con un alto carico tumorale all'inizio del trattamento hanno un rischio aumentato di morte precoce; sono stati osservati 16/81 (20%) morti precoci nel gruppo lenalidomide e 2/28 (7%) morti precoci nel gruppo di controllo. Entro 52 settimane, le cifre corrispondenti erano 32/81 (40%) e 6/28 (21%).

Eventi avversi

Nello studio MCL-002, durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con un alto carico tumorale hanno interrotto il trattamento nel gruppo lenalidomide contro 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. La principale causa di interruzione del trattamento per i pazienti con un alto carico tumorale durante il ciclo di trattamento 1 nel gruppo lenalidomide è stata la comparsa di eventi avversi, 7/11 (64%).

Pertanto, i pazienti con un alto carico tumorale devono essere monitorati attentamente per gli effetti indesiderati, in particolare per le reazioni di flare tumorale (RFT). Informazioni sulla modifica della dose in caso di tali reazioni sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Un alto carico tumorale è definito come almeno un focolaio ≥ 5 cm di diametro o 3 focolai ≥ 3 cm di diametro.

Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche, inclusi angioedema, reazione anafilattica e gravi reazioni cutanee, inclusi sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET) e reazione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) in pazienti trattati con lenalidomide (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati dai medici sui segni o sintomi di queste reazioni e devono segnalare immediatamente al personale medico in caso di comparsa di tali sintomi. Lenalidomide deve essere sospeso in caso di angioedema, reazione anafilattica, dermatite esfoliativa o bollosa o sospetto di SSJ, NET o DRESS; non deve essere ripreso dopo la scomparsa di queste reazioni. La sospensione temporanea o la sospensione di lenalidomide può anche essere considerata per altri tipi di reazioni cutanee, a seconda della gravità. I pazienti con precedenti reazioni allergiche durante il trattamento con talidomide devono essere monitorati attentamente, poiché la letteratura riporta possibili reazioni crociate tra lenalidomide e talidomide. Lenalidomide non deve essere prescritto a pazienti con anamnesi di gravi reazioni cutanee in seguito all'uso di talidomide.

Intolleranza al lattosio

Le capsule contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Neoplasie primitive maligne in altre localizzazioni (NPMAL)

Negli studi clinici è stata osservata una frequenza maggiore di NPMAL nei pazienti con mieloma precedentemente trattati con lenalidomide e desametasone (3,98 per 100 anni-persona) rispetto al gruppo di controllo (1,38 per 100 anni-persona). Le NPMAL non invasive includevano carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle. La maggior parte delle NPMAL invasive riguardava tumori solidi.

Negli studi clinici in pazienti con MND non candidabili al trapianto, è stato osservato un aumento di 4,9 volte dell'incidenza di forme ematologiche di NPMAL (casi di leucemia mieloide acuta (LMA), MDS) nei pazienti in trattamento con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone fino alla progressione (1,75 per 100 anni-persona), rispetto a melfalan in combinazione con prednisone (0,36 per 100 anni-persona). Un aumento di 2,12 volte dell'incidenza di tumori solidi di NPMAL è stato osservato nei pazienti trattati con lenalidomide (9 cicli) in combinazione con melfalan e prednisone (1,57 per 100 anni-persona), rispetto a melfalan in combinazione con prednisone (0,74 per 100 anni-persona).

Nei pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi, l'aumento dell'incidenza di forme ematologiche di NPMAL (0,16 per 100 anni-persona) non è stato maggiore rispetto ai pazienti trattati con talidomide in combinazione con melfalan e prednisone (0,79 per 100 anni-persona). Un aumento di 1,3 volte dell'incidenza di tumori solidi di NPMAL è stato osservato nei pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi (1,58 per 100 anni-persona), rispetto ai pazienti trattati con talidomide in combinazione con melfalan e prednisone (1,19 per 100 anni-persona).

Nei pazienti con MND trattati con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone, la frequenza di casi di NPMAL ematologiche è stata di 0,00-0,16 per 100 anni-persona e la frequenza di tumori solidi di NPMAL è stata di 0,21-1,04 per 100 anni-persona.

L'aumento del rischio di NPMAL associato a lenalidomide è paragonabile al MND dopo trapianto autologo di cellule staminali. Poiché il rischio non è sufficientemente studiato, questo deve essere considerato nella valutazione e nell'uso di lenalidomide in queste condizioni.

L'incidenza di neoplasie ematologiche maligne, più frequentemente LMA, MDS e neoplasie maligne a cellule B (in particolare linfoma di Hodgkin), è stata di 1,31 per 100 anni-persona nei gruppi lenalidomide e di 0,58 per 100 anni-persona nei gruppi placebo (1,02 per 100 anni-persona per i pazienti che assumevano lenalidomide dopo TAC e 0,60 per 100 anni-persona per i pazienti che non assumevano lenalidomide dopo TAC). L'incidenza di tumori solidi di NPMAL è stata di 1,36 per 100 anni-persona nei gruppi lenalidomide e di 1,05 per 100 anni-persona nei gruppi placebo (1,26 per 100 anni-persona per i pazienti che assumevano lenalidomide dopo TAC e 0,60 per 100 anni-persona per i pazienti che non assumevano lenalidomide dopo TAC).

Il rischio di sviluppare NPMAL ematologiche deve essere considerato prima di iniziare il trattamento con il farmaco, sia in combinazione con melfalan che immediatamente dopo l'uso di alte dosi di melfalan e TAC. I medici devono valutare attentamente lo stato dei pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening standard per il cancro per rilevare NPMAL e per un trattamento tempestivo.

Progressione a leucemia mieloide acuta in MDS a basso rischio e rischio intermedio-1

• Cariotipo

La progressione a LMA in soggetti trasfusiono-dipendenti e con anomalie Del(5q) è associata a variabili basali, in particolare citogenetica complessa. In un'analisi combinata di due studi clinici di lenalidomide in MDS a basso o intermedio-1 rischio, nei soggetti con citogenetica complessa è stato osservato il rischio cumulativo stimato a 2 anni più alto di progressione a LMA (38,6%). Il tasso stimato a 2 anni di progressione a LMA nei pazienti con anomalie Del(5q) isolate era del 13,8%, rispetto al 17,3% nei pazienti con Del(5q) e un'anomalia citogenetica aggiuntiva.

Di conseguenza, il rapporto rischio/beneficio di lenalidomide quando MDS è associato a Del(5q) e citogenetica complessa è sconosciuto.

• Stato TP53

La mutazione TP53 è presente nel 20-25% dei pazienti con MDS a rischio inferiore con Del(5q) ed è associata a un rischio maggiore di progressione a leucemia mieloide acuta. In un'analisi post-hoc dello studio clinico di lenalidomide in MDS a basso o intermedio-1 rischio (MDS-004), il tasso stimato a 2 anni di progressione a LMA era del 27,5% nei pazienti con IHC-p53 positivo (soglia di cut-off di colorazione nucleare dell'1% con valutazione immunohistochemica della proteina p53 come surrogato dello stato di mutazione TP53) e del 3,6% nei pazienti con IHC-p53 negativo (p=0,0038) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Progressione a altre neoplasie maligne in MCL

In MCL, un rischio potenziale è rappresentato da LMA, neoplasie maligne a cellule B e cancro della pelle non melanoma (CPNM).

Neoplasie primitive maligne in altre localizzazioni (NPMAL) in FL

In uno studio condotto su pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivante/refrattario (iNHL), che includeva pazienti con FL, non è stato osservato un aumento del rischio di NPMAL nel gruppo lenalidomide/rituximab rispetto al gruppo placebo/rituximab. Nel gruppo combinazione lenalidomide/rituximab, la frequenza di NPMAL ematologiche, LMA, era di 0,29 per 100 anni-persona rispetto a 0,29 per 100 anni-persona nei pazienti che ricevevano placebo/rituximab. La frequenza totale di neoplasie ematologiche e solide di NPMAL (escluso CPNM) era di 0,87 per 100 anni-persona nel gruppo lenalidomide/rituximab rispetto a 1,17 per 100 anni-persona nei pazienti che ricevevano placebo/rituximab con un periodo medio di follow-up di 30,59 mesi (intervallo da 0,6 a 50,9 mesi).

Un rischio identificato è rappresentato da neoplasie della pelle non melanoma, che includono carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma basocellulare.

I medici devono esaminare attentamente i pazienti per la possibile insorgenza di NPMAL. Nella valutazione della terapia con lenalidomide, devono essere considerati entrambi i potenziali rischi, sia il beneficio di lenalidomide che il rischio di sviluppare NPMAL.

Alterazioni epatiche

Nei pazienti che ricevevano lenalidomide in terapia combinata, è stata osservata insufficienza epatica, inclusi casi con esito fatale. Sono state riportate alterazioni come insufficienza epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica ed epatite mista citolitica/colestasica. I meccanismi della epatotossicità grave indotta dal farmaco sono sconosciuti, anche se in alcuni casi i fattori di rischio possono essere infezione epatica pregressa, livelli iniziali elevati di enzimi epatici e, possibilmente, terapia con antibiotici.

Sono stati riportati numerosi casi di alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, che erano generalmente asintomatiche e tornavano alla normalità dopo la sospensione del trattamento. Dopo il ritorno dei parametri al livello basale, si può considerare la ripresa del farmaco a una dose inferiore.

Lenalidomide viene eliminato dai reni. È importante aggiustare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale per evitare livelli plasmatici che potrebbero aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche o epatotossicità. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica, in particolare quando è presente o è stata presente in anamnesi un'infezione virale epatica, o quando lenalidomide è combinato con farmaci associati a alterazioni della funzionalità epatica.

Infezioni in assenza o presenza di neutropenia

I pazienti con MM sono predisposti a infezioni, in particolare a polmonite. È stata osservata una frequenza maggiore di infezioni con l'uso di lenalidomide in combinazione con desametasone rispetto a MPT (melfalan, prednisone e talidomide) nei pazienti con MND non candidabili al trapianto e con l'uso di terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo nei pazienti con MND sottoposti a TAC. Le infezioni di grado ≥ III si sono verificate nel contesto di neutropenia in meno di un terzo dei pazienti. È necessario monitorare attentamente i pazienti con fattori di rischio noti di infezioni. A tutti i pazienti deve essere raccomandato di consultare immediatamente un medico alla comparsa dei primi segni di infezione (ad esempio tosse, febbre alta, ecc.) per iniziare tempestivamente il trattamento e ridurre la gravità delle manifestazioni.

Reattivazione virale

Nei pazienti che ricevevano lenalidomide, sono stati riportati casi di reattivazione virale, in particolare gravi casi di reattivazione dell'herpes zoster o del virus dell'epatite B (HBV).

Alcuni casi di reattivazione virale hanno avuto esito fatale.

Alcuni casi di reattivazione dell'herpes zoster hanno portato a herpes zoster disseminato, meningite da herpes zoster o herpes zoster con complicanze oftalmologiche, che richiede una temporanea astensione dal trattamento o una sospensione permanente del trattamento con lenalidomide e l'inizio di un'adeguata terapia antivirale.

Raramente sono stati riportati casi di reattivazione dell'epatite B in pazienti che ricevevano lenalidomide e che erano stati precedentemente infettati dal virus dell'epatite B (HBV). Alcuni di questi casi sono progrediti a insufficienza epatica acuta, con conseguente sospensione di lenalidomide e inizio di un'adeguata terapia antivirale. Prima dell'inizio del trattamento con lenalidomide, deve essere determinato lo stato HBV. Per i pazienti con risultato positivo per infezione HBV è raccomandata una consulenza con un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. È necessario prestare cautela nell'uso di lenalidomide in pazienti precedentemente infettati da HBV, in particolare pazienti anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. È necessario monitorare attentamente questi pazienti per segni e sintomi di infezione HBV attiva durante il trattamento.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

Con l'uso di lenalidomide sono stati riportati casi di LMP, inclusi casi con esito fatale. Sono stati riportati casi di LMP da alcuni mesi a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con lenalidomide. La LMP è stata osservata più frequentemente in pazienti che ricevevano contemporaneamente desametasone o avevano precedentemente ricevuto chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono effettuare un monitoraggio regolare dei pazienti e considerare la LMP nel processo diagnostico differenziale nei pazienti con comparsa di nuovi o peggioramento di sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali preesistenti. Ai pazienti deve anche essere raccomandato di informare il proprio partner o chi si prende cura di loro del loro trattamento, poiché potrebbero notare sintomi che il paziente non riconosce.

La valutazione della LMP deve basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica cerebrale, analisi del liquido cefalorachidiano per il DNA del virus JC (JCV) con reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con esame per JCV. Una PCR JCV negativa non esclude la LMP. Ulteriori osservazioni e valutazioni possono essere giustificate se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa.

In caso di sospetto di LMP, l'ulteriore somministrazione del farmaco deve essere sospesa fino all'esclusione di LMP. In caso di conferma di LMP, il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto e il farmaco non deve essere più prescritto.

Pazienti con MND

È stata osservata una frequenza maggiore di intolleranza (eventi avversi di grado III o IV, eventi avversi gravi, interruzione del trattamento) nei pazienti di età > 75 anni, stadio ISS III, ECOG PS ≥ 2 o CLcr < 60 ml/min, quando lenalidomide è stato somministrato in combinazione. È necessario valutare attentamente i pazienti per la loro capacità di tollerare lenalidomide in combinazione, considerando età, stadio ISS III, ECOG PS ≥ 2 o CLcr < 60 ml/min (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Cataratta

È stata riportata con maggiore frequenza cataratta in pazienti che ricevevano lenalidomide in combinazione con desametasone, in particolare con l'uso prolungato. Si raccomanda un monitoraggio regolare della vista.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

A causa del potenziale teratogeno di lenalidomide, viene prescritto solo se soddisfatti i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»), salvo in caso di prove affidabili che la donna non può rimanere incinta.

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace. Se una donna in trattamento con lenalidomide viene diagnosticata in stato di gravidanza, è necessario interrompere lenalidomide e la paziente deve essere indirizzata a una consulenza con uno specialista in teratologia per una valutazione della situazione e raccomandazioni cliniche. Nel caso in cui una donna, partner sessuale di un paziente in trattamento con lenalidomide, venga diagnosticata in stato di gravidanza, anche la donna deve essere indirizzata a una consulenza con uno specialista in teratologia per una valutazione della situazione e raccomandazioni cliniche.

Lenalidomide è presente nel liquido seminale umano durante il trattamento in concentrazioni estremamente basse e non è rilevabile entro 3 giorni dalla sospensione del farmaco in volontari sani. Come misura precauzionale, considerando la possibile riduzione della velocità di eliminazione di lenalidomide in gruppi di pazienti particolari (ad esempio pazienti con compromissione della funzionalità renale), tutti i pazienti maschi che assumono lenalidomide devono utilizzare il preservativo per tutta la durata del trattamento, durante le interruzioni del farmaco e per 1 settimana dopo la sospensione del trattamento, se il partner sessuale è una donna incinta o una donna in età fertile che non utilizza metodi contraccettivi altamente efficaci.

Gravidanza

Lenalidomide è un analogo strutturale della talidomide. La talidomide è una sostanza attiva nota per avere effetti teratogeni nell'uomo e causa malformazioni congenite gravi e potenzialmente letali. Lenalidomide ha causato difetti di sviluppo nelle scimmie simili a quelli descritti per la talidomide. Pertanto, si prevede un effetto teratogeno di lenalidomide; lenalidomide è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento al seno

Non è noto se lenalidomide passi nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Studi sulla fertilità nei ratti con dosi di lenalidomide fino a 500 mg/kg (circa 200-500 volte superiore alle dosi raccomandate per l'uomo di 25 mg e 10 mg rispettivamente, in base alla superficie corporea) non hanno avuto effetti negativi sulla fertilità e non hanno causato tossicità parentale.

I pazienti maschi che assumono lenalidomide non devono donare sperma per 4 settimane dopo la sospensione del farmaco (vedi sezione «Uso in particolari gruppi di popolazione»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Lenalidomide ha un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Con l'uso di lenalidomide sono stati riportati stanchezza, capogiri, sonnolenza, vertigini e visione offuscata. Pertanto, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'uso di altri macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto in terapie antineoplastiche.

Per tutte le indicazioni descritte di seguito:

• La modifica della dose deve essere effettuata sulla base di dati clinici e di laboratorio (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
• Si raccomanda di aggiustare la dose durante il trattamento e il trattamento di ripetizione in base alla comparsa di trombocitopenia di grado III o IV, neutropenia o di qualsiasi altra tossicità di grado III o IV correlata a lenalidomide.
• In caso di neutropenia, il medico deve prendere in considerazione la possibilità di somministrare fattori di crescita al paziente.
• Se sono trascorse meno di 12 ore dall’assunzione della dose dimenticata, il paziente può assumere tale dose. Se sono trascorse più di 12 ore dalla dose dimenticata, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve assumere la dose successiva il giorno seguente all’orario abituale.

Dosaggio

Mieloma multiplo di nuova diagnosi (MMND)

• Lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione della malattia in pazienti non candidabili a trapianto

Non si deve iniziare il trattamento con il medicinale se il conteggio dei neutrofili è < 1,0 × 10⁹/l e/o il conteggio delle piastrine è < 50 × 10⁹/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti possono continuare la terapia con lenalidomide e desametasone fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di intolleranza.

Riduzione graduale della dose

e la riduzione del dosaggio per entrambi i farmaci può essere effettuata separatamente;

* si applica il farmaco nella dose corrispondente.

Trombocitopenia

e se la tossicità dose-limitante (DLT) si verifica al giorno >15 del ciclo, l'assunzione di lenalidomide deve essere interrotta almeno fino alla fine del ciclo corrente di 28 giorni.

Numero assoluto di neutrofili (ANC) – neutropenia

a discrezione del medico, se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello della dose di lenalidomide.

In caso di tossicità ematologica, la dose di lenalidomide può essere ripristinata al livello superiore successivo (fino alla dose iniziale) dopo il miglioramento della funzione del midollo osseo (assenza di tossicità ematologica per almeno 2 cicli consecutivi: ANC ≥ 1,5 × 109/l con conteggio di piastrine ≥ 100 × 109/l all'inizio di un nuovo ciclo).

• Lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone, seguito da terapia di mantenimento con lenalidomide e desametasone fino alla progressione della malattia in pazienti non idonei al trapianto

Trattamento iniziale: lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

Il trattamento con il medicinale in combinazione con bortezomib e desametasone non deve essere iniziato se l'ANC è < 1,0 × 109/l e/o il conteggio delle piastrine è < 50 × 109/l.

La dose raccomandata iniziale di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 14 di ogni ciclo di trattamento di 21 giorni, in combinazione con bortezomib e desametasone. Bortezomib deve essere somministrato per via sottocutanea (1,3 mg/m² di superficie corporea) due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11 di ogni ciclo di 21 giorni. Per ulteriori informazioni sulle dosi, il programma e l'adeguamento della dose dei medicinali assunti in associazione con lenalidomide, si rimanda alla sezione «Proprietà farmacologiche» e al foglio illustrativo di tali medicinali. Si raccomandano fino a otto cicli di trattamento di 21 giorni (24 settimane di trattamento iniziale).

Prolungamento del trattamento: lenalidomide in combinazione con desametasone fino alla progressione della malattia

Continuare a somministrare lenalidomide 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, in combinazione con desametasone. Il trattamento deve proseguire fino alla progressione della malattia o fino a tossicità inaccettabile.

Riduzione graduale della dose

e la riduzione della dose per tutti i farmaci può essere effettuata separatamente.

Trombocitopenia

Numero assoluto di neutrofili (ANC) – neutropenia

a giudizio del medico, se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello della dose di lenalidomide.

Lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone seguito da terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti non candidabili al trapianto

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se il conteggio dei neutrofili è < 1,5 × 109/l e/o il conteggio delle piastrine è < 75 × 109/l.

Dose raccomandata

La dose raccomandata iniziale di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni per un massimo di 9 cicli; di melfalan 0,18 mg/kg per via orale dal giorno 1 al giorno 4 di cicli ripetuti di 28 giorni; di prednisone 2 mg/kg per via orale dal giorno 1 al giorno 4 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti che completano 9 cicli o che non possono completare la terapia combinata a causa di intolleranza ricevono monoterapia con lenalidomide nel seguente modo: 10 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino alla progressione della malattia.

Riduzione graduale della dose

e se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere G-CSF e mantenere il livello

della dose di lenalidomide.

Trombocitopenia

Numero assoluto di neutrofili (ANC) – neutropenia

a discrezione del medico, se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello della dose di lenalidomide.

• Terapia di mantenimento con lenalidomide nei pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

La terapia di mantenimento con lenalidomide deve essere iniziata dopo un adeguato recupero ematologico post-ASCT nei pazienti senza segni di progressione della malattia. Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se il conteggio assoluto di neutrofili (ANC) è < 1,0 × 109/l e/o il conteggio delle piastrine è < 75 × 109/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale, una volta al giorno, in modo continuativo (giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni), fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di intolleranza. Dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, qualora ben tollerata.

Riduzione graduale della dose

e dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide la dose può essere aumentata a 15 mg per os una volta al giorno, a condizione di buona tollerabilità.

Trombocitopenia

Numero assoluto di neutrofili (ANC) – neutropenia

a discrezione del medico, se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.

MM in pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se i neutrofili assoluti sono < 1 × 109/l e/o il numero di piastrine è < 75 × 109/l, oppure, a seconda dell'infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule plasmatiche, il numero di piastrine è < 30 × 109/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-4, 9-12, 17-20 di ogni ciclo di 28 giorni durante i primi 4 cicli di terapia, e successivamente 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-4 ogni 28 giorni.

Il medico prescrittore deve attentamente valutare la dose di desametasone da somministrare, tenendo conto delle condizioni del paziente e della gravità della malattia.

Riduzione graduale della dose

Piastrinopenia

Numero assoluto di neutrofili (ANC) – neutropenia

oppure, a discrezione del medico, se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il dosaggio di lenalidomide.

MDS

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se i neutrofili sono < 0,5 × 109/l e/o le piastrine sono < 25 × 109/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

Riduzione graduale della dose

* nei paesi in cui sono disponibili capsule da 2,5 mg, il medicinale viene somministrato alla dose corrispondente.

Trombocitopenia

Numero assoluto di neutrofili (ANC) – neutropenia

Sospensione del trattamento con lenalidomide

Se i pazienti non mostrano almeno una risposta eritroide minima entro 4 mesi dall'inizio della terapia, dimostrata da una riduzione di almeno il 50% della necessità di trasfusioni di sangue oppure, in assenza di trasfusioni, da un aumento dell'emoglobina di 1 g/dl, il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto.

SMI

Dose raccomandata

La dose raccomandata iniziale di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

Riduzione graduale della dose

• nei paesi in cui sono disponibili capsule da 2,5 mg, il medicinale viene utilizzato nella corrispondente dose.

Trombocitopenia

Numero assoluto di neutrofili (ANC) – neutropenia

FL

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se il conteggio dei neutrofili assoluti (ANC) è < 1 × 109/litro e/o le piastrine sono < 50 × 109/litro, a meno che tali alterazioni non siano dovute all'infiltrazione midollare da linfoma.

Dose raccomandata

La dose raccomandata iniziale di lenalidomide è di 20 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, per una durata del trattamento fino a 12 cicli. La dose raccomandata iniziale di rituximab è di 375 mg/m2 per via endovenosa (e.v.) settimanalmente durante il primo ciclo (giorni 1, 8, 15 e 22) e il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni per i cicli 2–5.

Riduzione graduale della dose

Per l'aggiustamento della dose in relazione alla tossicità del rituximab, è necessario consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Trombocitopenia

Numero assoluto di neutrofili (ANC) – neutropenia

e a giudizio del medico, se la neutropenia è l'unico tipo di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

MCL o FL

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Tutti i pazienti devono ricevere la profilassi per la TLS (con allopurinolo, rasburicase o farmaco equivalente in base alle raccomandazioni correnti) e assumere una quantità adeguata di liquidi (per via orale) durante la prima settimana del primo ciclo o per un periodo più lungo se clinicamente indicato. Per il monitoraggio della TLS, ai pazienti devono essere eseguiti esami biochimici settimanali durante il primo ciclo e secondo le indicazioni cliniche.

Il trattamento con lenalidomide può essere proseguito (dose di mantenimento) nei pazienti con TLS di laboratorio o TLS clinico di grado I, oppure, a giudizio del medico, la dose di lenalidomide deve essere ridotta di un livello e il trattamento proseguito. Deve essere garantita un'idratazione endovenosa intensiva e un adeguato supporto medico in conformità con gli standard locali di trattamento finché non sarà stato corretto lo squilibrio degli elettroliti. Per ridurre l'iperuricemia potrebbe essere necessario l'uso di rasburicase. Il ricovero del paziente è a giudizio del medico.

Nei pazienti con TLS clinico di grado II-IV, il lenalidomide deve essere interrotto e devono essere eseguiti esami biochimici settimanali o secondo indicazione clinica. Deve essere garantita un'idratazone endovenosa intensiva e un adeguato supporto medico in conformità con gli standard locali di trattamento finché non sarà stato corretto lo squilibrio degli elettroliti. L'uso di rasburicase e il ricovero del paziente sono a giudizio del medico. Dopo la risoluzione della TLS fino al grado 0, il trattamento con lenalidomide deve essere ripreso a una dose ridotta a giudizio del medico (vedi sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni particolari per l’uso»).

Reazione da "flare tumorale" (RFT)

I pazienti con reazione da "flare tumorale" di grado I o II (RFT) possono, a giudizio del medico, continuare il trattamento con lenalidomide senza interruzione o modifiche della somministrazione. A giudizio del medico, può essere prescritto un trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi a breve durata d'azione e/o analgesici oppioidi. Nei pazienti con RFT di grado III o IV, il lenalidomide deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento con FANS, corticosteroidi e/o analgesici oppioidi finché la RFT non si riduce a ≤ grado I, quindi il trattamento con lenalidomide deve essere ripreso alla stessa dose per la parte rimanente del ciclo. I pazienti possono ricevere un trattamento sintomatico in base alle raccomandazioni per la gestione della RFT di grado I e II (vedi sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni particolari per l’uso»).

Tutte le indicazioni

In caso di altri tipi di tossicità di grado III o IV correlati all'uso di lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e ripreso alla dose del livello immediatamente inferiore quando la tossicità si riduce a ≤ grado II, a giudizio del medico.

In caso di eruzioni cutanee di grado II o III, la somministrazione del farmaco deve essere interrotta o sospesa. La somministrazione di lenalidomide deve essere interrotta in caso di angioedema, eruzioni cutanee di grado IV, eruzioni esfoliative o bollose, o in caso di sospetto di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), e non deve essere ripresa dopo l'interruzione a causa di queste reazioni.

Gruppi particolari di pazienti

Bambini

Il farmaco non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 18 anni per motivi di sicurezza (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

I dati farmacocinetici disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica». Il lenalidomide è stato utilizzato negli studi clinici su pazienti con MM fino a 91 anni, su pazienti con MDS fino a 95 anni e fino a 88 anni per MCL (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Poiché i pazienti anziani sono più soggetti a una riduzione della funzionalità renale, è necessario prestare attenzione nella scelta della dose del medicinale e risulta opportuno monitorare la funzionalità renale.

MMR: pazienti non candidabili al trapianto

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti con MMR di età ≥75 anni devono essere attentamente valutati (vedi sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni particolari per l’uso»).

Per i pazienti di età ≥75 anni che ricevono lenalidomide in combinazione con desametasone, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Non è necessario aggiustare la dose per i pazienti di età ≥75 anni che ricevono lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisolone.

Nei pazienti con MMR di età ≥75 anni che hanno ricevuto lenalidomide, la frequenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del farmaco è stata più elevata.

La terapia combinata con lenalidomide è stata tollerata peggio dai pazienti con MMR di età ≥75 anni rispetto ai pazienti più giovani. Questi pazienti hanno interrotto più frequentemente il trattamento a causa di intolleranza (eventi avversi di grado III o IV e eventi avversi gravi) rispetto ai pazienti di età inferiore a 75 anni.

MM: pazienti con almeno un precedente trattamento

La percentuale di pazienti con MM di età ≥65 anni non ha mostrato differenze significative tra i gruppi lenalidomide/desametasone e placebo/desametasone. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza ed efficacia tra questi e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore suscettibilità nei pazienti più anziani.

MDS

Per i pazienti con MDS che hanno ricevuto lenalidomide, non ci sono differenze in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età ≥65 anni e quelli più giovani.

MCL

Per i pazienti con MCL trattati con lenalidomide, non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età ≥65 anni e quelli di età inferiore a 65 anni.

FL

Nei pazienti con FL trattati con lenalidomide in combinazione con rituximab, la frequenza generale di reazioni avverse è simile nei pazienti di età ≥65 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni. Non è stata osservata alcuna differenza generale di efficacia tra i due gruppi d'età.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Il lenalidomide viene principalmente eliminato attraverso i reni; i pazienti con un grado maggiore di compromissione renale possono tollerare peggio il trattamento (vedi sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni particolari per l’uso»). La dose del farmaco deve essere scelta con cautela e si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale.

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale lieve e con MM, MDS, MCL o FL.

Di seguito sono riportate le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose all'inizio e durante la terapia per i pazienti con compromissione renale moderata o grave o con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD).

Non esiste esperienza negli studi di fase III nell'insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina (CrCl) < 30 ml/min, richiede dialisi).

Mieloma multiplo

1 dose del farmaco può essere aumentata fino a 15 mg 1 volta al giorno dopo 2 cicli, se il paziente non risponde al trattamento e tollera il trattamento.

2 nei paesi in cui sono disponibili capsule da 7,5 mg.

Sindromi mielodisplastiche

* misure raccomandate per ridurre la dose del medicinale durante il trattamento e al ripristino della terapia per il controllo della neutropenia o trombocitopenia di grado III-IV o di altri effetti tossici di grado III-IV associati a lenalidomide.

1 in caso di necessità di dosi da 2,5 mg – somministrare il medicinale nella corrispondente titolazione.

Linfaoma a cellule mantellari

1 dose del farmaco può essere aumentata fino a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli, se il paziente non risponde al trattamento e tollera bene il trattamento.

2 nei paesi in cui sono disponibili capsule da 7,5 mg.

Linfoma follicolare

1 La dose del farmaco può essere aumentata fino a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli, se il paziente non risponde al trattamento e tollera bene la terapia.

2 Nei pazienti che ricevono una dose iniziale di 10 mg, la riduzione della dose è indicata in caso di neutropenia o trombocitopenia di grado III-IV, o di altre manifestazioni di tossicità di grado III o IV. È stato dimostrato che la lenalidomide non esercita effetti tossici a dosi inferiori a 5 mg al giorno o 2,5 mg una volta al giorno.

3 I pazienti con insufficienza renale grave o con emodialisi sono stati esclusi dallo studio.

Dopo l’inizio del trattamento con lenalidomide, ulteriori modifiche della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale devono basarsi sulla tollerabilità individuale del trattamento.

Pazienti con compromissione epatica

L’uso di lenalidomide non è stato ufficialmente studiato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica; non esistono raccomandazioni specifiche per la scelta della dose.

Modalità di somministrazione

Per via orale. Le capsule devono essere assunte alla stessa ora ogni giorno, secondo il programma stabilito. Le capsule non devono essere aperte, frantumate o masticate. Devono essere inghiottite intere, preferibilmente con acqua, con o senza cibo.

Si raccomanda di premere solo su un’estremità della capsula per rimuoverla dalla confezione blister, riducendo così il rischio di deformazione o rottura della capsula.

Pediatria.

Per motivi di sicurezza, la lenalidomide non deve essere utilizzata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste esperienza specifica nel trattamento del sovradosaggio di lenalidomide nei pazienti, nonostante nel corso di studi sulla determinazione del range di dose alcuni pazienti abbiano ricevuto dosi fino a 150 mg e, in studi sull’effetto di dose singola, alcuni pazienti abbiano ricevuto fino a 400 mg del farmaco. Gli effetti tossici limitanti la dose osservati in questi studi sono stati esclusivamente ematologici. In caso di sovradosaggio, si raccomanda una terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

MIE: pazienti sottoposti ad ASCT e in terapia di mantenimento con lenalidomide

È stato adottato un approccio conservativo per determinare gli eventi avversi nello studio CALGB 100104. Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 1 comprendono eventi verificatisi dopo l'ASCT, nonché eventi durante il periodo di trattamento di mantenimento. Un'analisi secondaria che ha considerato solo gli eventi successivi all'inizio della terapia di mantenimento indica che le frequenze riportate nella Tabella 1 potrebbero essere superiori rispetto a quelle effettivamente osservate durante il periodo di trattamento di mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, gli effetti indesiderati riguardano esclusivamente il periodo di trattamento di mantenimento.

Gli eventi avversi gravi osservati più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide di mantenimento rispetto al placebo sono stati:

• Pneumonia (10,6%; termine combinato) nello studio IFM 2005-02.
• Infezione polmonare (9,4% [9,4% dopo l'inizio della terapia di mantenimento]) nello studio CALGB 100104.

Nello studio IFM 2005-02, gli effetti indesiderati più frequenti con lenalidomide di mantenimento rispetto al placebo sono stati: neutropenia (60,8%), bronchite (47,4%), diarrea (38,9%), nasofaringite (34,8%), crampi muscolari (33,4%), leucopenia (31,7%), astenia (29,7%), tosse (27,3%), trombocitopenia (23,5%), gastroenterite (22,5%) e piressia (20,5%).

Nello studio CALGB 100104, gli effetti indesiderati più frequenti con lenalidomide di mantenimento rispetto al placebo sono stati: neutropenia (79,0% [71,9% dopo l'inizio della terapia di mantenimento]), trombocitopenia (72,3% [61,6%]), diarrea (54,5% [46,4%]), eruzioni cutanee (31,7% [25%]), infezioni delle vie respiratorie superiori (26,8% [26,8%]), affaticamento (22,8% [17,9%]), leucopenia (22,8% [18,8%]) e anemia (21% [13,8%]).

MIE: pazienti non candidabili a trapianto e trattati con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

Nello studio SWOG S0777, gli eventi avversi gravi osservati più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone rispetto alla combinazione lenalidomide-desametasone sono stati:

• ipotensione arteriosa (6,5%), infezione polmonare (5,7%), disidratazione (5,0%).

Gli effetti indesiderati più frequenti con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone rispetto alla combinazione lenalidomide-desametasone sono stati: affaticamento (73,7%), neuropatia periferica (71,8%), trombocitopenia (57,6%), costipazione (56,1%), ipocalcemia (50,0%).

MIE: pazienti non candidabili a trapianto e trattati con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone

Gli eventi avversi gravi osservati più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone (Rd e Rd18) rispetto alla combinazione con melfalan, prednisone e talidomide (MPT) sono stati:

• pneumonia (9,8%);
• insufficienza renale, inclusa quella acuta (6,3%).

Tra gli effetti indesiderati più frequenti durante la terapia Rd e Rd18 rispetto a MPT: diarrea (45,5%), affaticamento (32,8%), dolore alla schiena (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), eruzioni cutanee (24,3%), riduzione dell'appetito (23,1%), tosse (22,7%), ipertermia (21,4%) e crampi muscolari (20,5%).

MIE: pazienti non candidabili a trapianto e trattati con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone

Gli eventi avversi gravi osservati più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone seguiti da terapia di mantenimento (MPR+R) o con melfalan e prednisone seguiti da placebo (MPR+p), rispetto a melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), sono stati:

• neutropenia febbrile (6,0%);
• anemia (5,3%).

Gli effetti indesiderati più frequenti con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono stati: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), costipazione (34,0%), diarrea (33,3%), eruzioni cutanee (28,9%), ipertermia (27,0%), edemi periferici (25,0%), tosse (24,0%), riduzione dell'appetito (23,7%) e astenia (22,0%).

MM: pazienti con almeno una precedente linea di terapia

In due studi di fase III in doppio cieco controllati con placebo, 353 pazienti con MM hanno ricevuto la combinazione lenalidomide/desametasone e 351 la combinazione placebo/desametasone. Gli effetti indesiderati più gravi osservati più frequentemente con lenalidomide/desametasone rispetto a placebo/desametasone sono stati:

• tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• neutropenia di grado IV.

Gli effetti indesiderati più frequenti con lenalidomide/desametasone rispetto a placebo/desametasone sono stati: affaticamento (43,9%), neutropenia (42,2%), costipazione (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) ed eruzioni cutanee (21,2%).

SDM

Il profilo generale di sicurezza di lenalidomide nei pazienti con SDM si basa sui dati di 286 pazienti da uno studio di fase II e uno studio di fase III. Nella fase II, tutti i 148 pazienti hanno ricevuto lenalidomide. Nello studio di fase III, 69 pazienti hanno ricevuto lenalidomide 5 mg, 69 pazienti lenalidomide 10 mg e 67 pazienti placebo durante la fase in doppio cieco.

La maggior parte degli effetti indesiderati si è verificata generalmente entro le prime 16 settimane di terapia con lenalidomide. Gli eventi avversi gravi sono stati:

• tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• neutropenia di grado III-IV, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado III-IV (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nei pazienti dello studio di fase III che hanno ricevuto lenalidomide, gli effetti indesiderati osservati più frequentemente rispetto al gruppo di controllo sono stati generalmente: neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), costipazione (19,6%), nausea (19,6%), prurito (25,4%), eruzioni cutanee (18,1%), affaticamento (18,1%) e crampi muscolari (16,7%).

LMC

Il profilo generale di sicurezza di lenalidomide nei pazienti con LMC si basa sui dati di 254 pazienti da uno studio randomizzato controllato di fase II MCL-002.

Inoltre, nella Tabella 3 sono stati inclusi gli effetti indesiderati dallo studio di mantenimento MCL-001.

Nello studio MCL-002, gli eventi avversi gravi più comuni osservati più frequentemente nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo (differenza ≥ 2 punti percentuali) sono stati:

• neutropenia (3,6%);
• embolia polmonare (3,6%);
• diarrea (3,6%).

Nello studio MCL-002, gli effetti indesiderati più comuni osservati più frequentemente nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo sono stati: neutropenia (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), affaticamento (21,0%), costipazione (17,4%), ipertermia (16,8%) ed eruzioni cutanee (inclusa dermatite allergica) (16,2%).

Nello studio MCL-002 è stato osservato complessivamente un aumento evidente della mortalità precoce (entro 20 settimane). I pazienti con elevato carico tumorale all'inizio del trattamento presentano un rischio aumentato di morte precoce: 16/81 (20%) casi di morte precoce nel gruppo lenalidomide e 2/28 (7%) nel gruppo di controllo. Entro 52 settimane, i corrispondenti dati erano 32/81 (39,5%) e 6/28 (21%).

Durante il 1° ciclo di trattamento, nel gruppo lenalidomide la terapia è stata interrotta in 11/81 (14%) pazienti con elevato carico tumorale rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Nel gruppo lenalidomide, la principale causa di interruzione del trattamento nei pazienti con elevato carico tumorale durante il 1° ciclo è stata rappresentata dagli effetti indesiderati, nel 7/11 (64%) dei casi. L'elevato carico tumorale è stato definito come almeno un'lesione tumorale ≥ 5 cm di diametro o tre lesioni ≥ 3 cm.

LF

Il profilo generale di sicurezza di lenalidomide in combinazione con rituximab nei pazienti con linfoma follicolare precedentemente trattato si basa sui dati di 294 pazienti dello studio randomizzato controllato di fase 3 NHL-007. Inoltre, nella Tabella 5 sono stati inclusi gli effetti indesiderati dallo studio di mantenimento NHL-008.

Nello studio NHL-007, gli eventi avversi gravi più frequenti osservati nel gruppo lenalidomide/rituximab rispetto al gruppo placebo/rituximab (differenza ≥ 1 punto percentuale) sono stati:

• neutropenia febbrile (2,7%);
• embolia polmonare (2,7%);
• pneumonia (2,7%).

Nello studio NHL-007, gli effetti indesiderati osservati più frequentemente nel gruppo lenalidomide/rituximab rispetto al gruppo placebo/rituximab (differenza di frequenza tra i gruppi ≥ 2%) sono stati: neutropenia (58,2%), diarrea (30,8%), leucopenia (28,8%), costipazione (21,9%), tosse (21,9%) e affaticamento (21,9%).

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con lenalidomide sono elencati per classi di organi e frequenza. In ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono classificate come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati sono stati inseriti nelle categorie appropriate nella tabella seguente in base all'effetto indesiderato più comune osservato in uno qualsiasi degli studi clinici principali.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati con terapia monocomponente in MM

I dati della seguente tabella derivano dagli studi su MIE in pazienti sottoposti ad ASCT seguiti da terapia di mantenimento con lenalidomide. I dati non sono stati aggiustati per la maggiore durata del trattamento nei gruppi con lenalidomide, che è proseguita fino alla progressione della malattia, rispetto al gruppo placebo negli studi clinici principali sulla mieloma multiplo.

Effetti indesiderati riportati negli studi clinici in pazienti con MM in trattamento di mantenimento con lenalidomide

Tabella 1

1 - Reazioni avverse riportate come gravi negli studi clinici in pazienti con MIELOMA MULTIPLO trattati con TALDOMID.

2 - Applicabile solo alle reazioni avverse gravi.

3 - Vedere la descrizione delle singole reazioni avverse nella sezione «Effetti indesiderati».

4 - «Pneumonia» – termine di reazione avversa combinato che comprende i seguenti termini: broncopolmonite; polmonite lobare; polmonite da Pneumocystis; polmonite; polmonite causata da Klebsiella pneumoniae; polmonite da Legionella; polmonite da micoplasma; polmonite da pneumococco; polmonite da streptococco; polmonite virale; disturbi polmonari; polmonite.

5 - «Setticemia» – termine di reazione avversa combinato che comprende i seguenti termini: setticemia batterica, setticemia da pneumococco, shock settico, setticemia da stafilococco.

6 - «Neuropatia periferica» – termine di reazione avversa combinato che comprende i seguenti termini: neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, polineuropatia.

7 - «Trombosi venosa profonda» – termine di reazione avversa combinato che comprende i seguenti termini: trombosi venosa profonda, trombosi, trombosi venosa.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse durante la terapia combinata per il MIELOMA MULTIPLO

I dati della seguente tabella sono stati ottenuti durante l'uso della terapia combinata per il trattamento del mieloma multiplo. I dati non sono stati aggiustati per la maggiore durata del trattamento nel gruppo che riceveva lenalidomide rispetto al gruppo di controllo negli studi clinici principali sul mieloma multiplo.

Reazioni avverse osservate in pazienti con MIELOMA MULTIPLO che ricevevano lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone, desametasone, o melfalan e prednisone

Tabella 2

◊ - Effetti indesiderati considerati «gravi» negli studi clinici condotti su pazienti con MM trattati con lenalidomide in associazione a bortezomib e desametasone.

1 - Effetti indesiderati riportati come gravi negli studi clinici condotti su pazienti con MMRR trattati con lenalidomide in associazione a desametasone oppure a melfalan e prednisone.

2 - Vedere la descrizione degli effetti indesiderati specifici nella sezione «Effetti indesiderati».

3 - Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della cute negli studi clinici condotti su pazienti con mieloma trattati in precedenza, nel confronto tra lenalidomide/desametasone e gruppo di controllo.

4 - Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della cute negli studi clinici condotti su pazienti con mieloma alla diagnosi, nel confronto tra lenalidomide/desametasone e gruppo di controllo.

5 - Applicabile solo agli eventi avversi gravi.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati durante la monoterapia

I dati della seguente tabella derivano dall'uso della monoterapia con lenalidomide nel trattamento di MDS e LLC.

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici su pazienti con MDS trattati con lenalidomide #

Tabella 3

1 - Reazioni avverse considerate "gravi" durante gli studi clinici nei pazienti con SMD.

2 - Vedere la descrizione delle singole reazioni avverse nella sezione «Reazioni avverse».

3 - I disturbi dell'umore sono stati riportati come reazioni avverse comuni durante il trattamento del SMD negli studi clinici di fase III; tuttavia, non sono stati considerati reazioni avverse sfavorevoli di grado III-IV.

Algoritmo utilizzato per l'inclusione nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (SmPC): Tutte le reazioni avverse registrate secondo il protocollo dello studio di fase III sono incluse nello SmPC dell'UE. Per tali reazioni avverse è stata effettuata un'ulteriore verifica della frequenza rispetto a quanto osservato nello studio di fase II; se la frequenza delle reazioni avverse nello studio di fase II risultava superiore rispetto a quella dello studio di fase III, l'evento è stato incluso nello SmPC dell'UE con la frequenza osservata nello studio di fase II.

Algoritmo applicato nel SMD:

• SMD, studio di fase III (doppio cieco nella popolazione per la valutazione della sicurezza d'uso del farmaco, differenza tra i gruppi lenalidomide 5/10 mg e placebo nel regime posologico iniziale osservata in almeno 2 pazienti).

  o Tutte le reazioni avverse insorte durante il trattamento in ≥ 5% dei pazienti trattati con lenalidomide e con una differenza di almeno il 2% nella proporzione tra lenalidomide e placebo.

  o Tutte le reazioni avverse di grado III o IV insorte durante il trattamento in ≥ 1% dei pazienti trattati con lenalidomide e con una differenza di almeno l'1% nella proporzione tra lenalidomide e placebo.

  o Tutte le reazioni avverse gravi insorte durante il trattamento in ≥ 1% dei pazienti trattati con lenalidomide e con una differenza di almeno l'1% nella proporzione tra lenalidomide e placebo.

• SMD, studio di fase II.

  o Tutte le reazioni avverse insorte durante il trattamento in ≥ 5% dei pazienti trattati con lenalidomide.

  o Tutte le reazioni avverse di grado III o IV insorte durante il trattamento in ≥ 1% dei pazienti trattati con lenalidomide.

  o Tutte le reazioni avverse gravi insorte durante il trattamento in ≥ 1% dei pazienti trattati con lenalidomide.

Reazioni avverse osservate nei pazienti con LLC trattati con lenalidomide

Tabella 4

1 - Effetti collaterali considerati «gravi» durante gli studi clinici nei pazienti con LLC. Criteri adottati per includere un effetto collaterale osservato nei pazienti con LLC:

• LLC, studio controllato di Fase II

  o Tutti gli effetti collaterali insorti durante il trattamento in ≥ 5% dei pazienti trattati con lenalidomide e con una differenza di frequenza di almeno 2% rispetto al gruppo di controllo.

  o Tutti gli effetti collaterali di grado III o IV insorti durante il trattamento in ≥ 1% dei pazienti trattati con lenalidomide e con una differenza di incidenza di almeno 1% rispetto al gruppo di controllo.

  o Tutti gli effetti collaterali gravi insorti durante il trattamento in ≥ 1% dei pazienti trattati con lenalidomide e con una differenza di incidenza di almeno 1% rispetto al gruppo di controllo.

• LLC, studio di Fase II a gruppo singolo

  o Tutti gli effetti collaterali insorti durante il trattamento in ≥ 5% dei pazienti trattati con lenalidomide.

  o Tutti gli effetti collaterali di grado III o IV insorti durante il trattamento in 2 o più persone.

  o Tutti gli effetti collaterali gravi insorti durante il trattamento in 2 o più persone.

2 - Vedere la descrizione degli effetti collaterali specifici nella sezione «Effetti indesiderati».

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati durante la terapia combinata RL

I dati della seguente tabella provengono dagli studi principali (NHL-007 e NHL-008) sulla terapia combinata di lenalidomide con rituximab per il trattamento del linfoma follicolare.

Effetti indesiderati osservati nei pazienti con FL trattati con lenalidomide in combinazione con rituximab

Tabella 5

1 - Effetti collaterali considerati «gravi» durante gli studi clinici nei pazienti con FL.

2 - Vedere la descrizione degli effetti collaterali specifici nella sezione «Effetti indesiderati».

Algoritmo utilizzato per includere gli effetti indesiderati nei pazienti con FL:

Studi controllati – studio di fase III:

o Effetti indesiderati nello studio NHL-007: tutti gli effetti indesiderati verificatisi durante il trattamento in ≥ 5,0 % dei soggetti nel gruppo lenalidomide/rituximab e con una frequenza almeno del 2,0 % maggiore nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo – (popolazione per la valutazione della sicurezza del farmaco).

o Effetti indesiderati di grado III o IV nello studio NHL-007: tutti gli effetti indesiderati di grado III o IV verificatisi durante il trattamento in almeno l'1,0 % dei pazienti nel gruppo lenalidomide/rituximab e con una frequenza almeno dell'1,0 % maggiore nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo – (popolazione per la valutazione della sicurezza del farmaco).

o Effetti indesiderati gravi nello studio NHL-007: tutti gli effetti indesiderati gravi verificatisi durante il trattamento in almeno l'1,0 % dei pazienti nel gruppo lenalidomide/rituximab e con una frequenza almeno dell'1,0 % maggiore nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo – (popolazione per la valutazione della sicurezza del farmaco).

Studi in singolo braccio – studio di fase III con pazienti con FL:

o Effetti indesiderati nello studio NHL-008: tutti gli effetti indesiderati verificatisi durante il trattamento in ≥ 5,0 % dei soggetti.

o Effetti indesiderati di grado III o IV nello studio NHL-008: tutti gli effetti indesiderati di grado III o IV verificatisi durante il trattamento nell'1,0 % dei soggetti.

o Effetti indesiderati gravi nello studio NHL-008: tutti gli effetti indesiderati gravi verificatisi durante il trattamento nell'1,0 % dei soggetti.

3 - Applicabile solo agli effetti indesiderati gravi del farmaco.

* - L'esantema comprende i termini preferenziali esantema ed esantema maculopapulare.

** - Leucopenia comprende i termini preferenziali leucopenia e riduzione dei leucociti.

*** - Linfopenia comprende i termini preferenziali linfopenia e riduzione dei linfociti.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati osservati durante la sorveglianza post-commercializzazione

Oltre agli effetti indesiderati sopra menzionati osservati negli studi clinici principali, la seguente tabella riporta i dati raccolti durante la sorveglianza post-commercializzazione.

Effetti indesiderati ottenuti dai dati post-commercializzazione in pazienti trattati con lenalidomide

Tabella 6

1 - Vedi descrizione delle singole reazioni avverse nella sezione «Reazioni avverse».

Descrizione delle singole reazioni avverse

Teratogenicità

Lenalidomide è un analogo strutturale della talidomide. La talidomide è un noto agente teratogeno umano che può causare difetti congeniti gravi e potenzialmente letali. Studi sperimentali su scimmie hanno mostrato risultati simili a quelli descritti per la talidomide (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). Se lenalidomide viene somministrato durante la gravidanza, esiste un elevato rischio di difetti congeniti nel feto.

Neutropenia e trombocitopenia

• MMR: pazienti sottoposti ad autotrapianto di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) e in trattamento con terapia di mantenimento a base di lenalidomide

L’uso della terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado IV rispetto al placebo (32,1 % contro 26,7 % [16,1 % contro 1,8 % dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4 % contro 0,7 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente). Reazioni avverse di neutropenia che si sono verificate durante il trattamento e hanno portato all’interruzione di lenalidomide sono state osservate nel 2,2 % dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4 % dei pazienti nello studio IFM 2005-02, rispettivamente. La neutropenia febbrile di grado IV è stata riportata con una frequenza simile nei gruppi di terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto ai gruppi placebo in entrambi gli studi (0,4 % contro 0,5 % [0,4 % contro 0,5 % dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3 % contro 0,0 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente). L’uso della terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associato a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado III o IV rispetto al placebo (37,5 % contro 30,3 % [17,9 % contro 4,1 % dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0 % contro 2,9 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente).

• MMR: pazienti non candidabili al trapianto e in trattamento con lenalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

Nello studio SWOG S0777, la neutropenia di grado IV si è verificata nel gruppo RVd con frequenza inferiore rispetto al gruppo di confronto Rd (2,7 % contro 5,9 %). La neutropenia febbrile di grado IV è stata riportata con frequenza simile nel gruppo RVd rispetto al gruppo Rd (0,0 % contro 0,4 %). La trombocitopenia di grado III o IV si è verificata nel gruppo RVd con frequenza maggiore rispetto al gruppo Rd (17,2 % contro 9,4 %).

• MMR: pazienti non candidabili al trapianto e in trattamento con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone

L’uso della combinazione di lenalidomide con basse dosi di desametasone nei pazienti con MMR è associato a una riduzione dell’insorgenza di neutropenia di grado IV (8,5 % nei gruppi Rd e Rd18 rispetto al 15 % nel gruppo MPT). La neutropenia febbrile di grado IV è stata raramente osservata (0,6 % nei gruppi Rd e Rd18 rispetto allo 0,7 % nel gruppo MPT).

L’uso della combinazione di lenalidomide con basse dosi di desametasone nei pazienti con MMR è associato a una frequenza inferiore di trombocitopenia di grado III e IV (8,1 % nei gruppi Rd e Rd18) rispetto al gruppo MPT (11 %).

• MMR: pazienti non candidabili al trapianto e in trattamento con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone

L’uso della combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone nei pazienti con MMR è associato a un aumento dell’insorgenza di neutropenia di grado IV rispetto al gruppo di confronto (34,1 % nei gruppi MPR+R/MPR+p) rispetto al gruppo MPp+p (7,8 %). Si è osservata una frequenza maggiore di neutropenia febbrile di grado IV (1,7 % nei gruppi MPR+R/MPR+p rispetto a 0,0 % nel gruppo MPp+p).

L’uso della combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone nei pazienti con MMR è associato a una frequenza maggiore di trombocitopenia di grado III e IV (40,4 % nei gruppi MPR+R/MPR+p) rispetto al gruppo MPp+p (13,7 %).

• MM: pazienti con almeno una precedente linea di trattamento

L’uso della combinazione di lenalidomide con desametasone nei pazienti con MM è associato a una frequenza maggiore di neutropenia di grado IV (5,1 % nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6 % nei pazienti trattati con placebo/desametasone).

L’uso della combinazione di lenalidomide con desametasone nei pazienti con MM è associato a una frequenza maggiore di trombocitopenia di grado III e IV (9,9 % e 1,4 % rispettivamente nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3 % e 0,0 % nei pazienti trattati con placebo/desametasone).

• Pazienti con SMD

Nei pazienti con SMD, l’uso di lenalidomide è associato a una frequenza maggiore di neutropenia di grado III o IV (74,6 % nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 14,9 % nei pazienti trattati con placebo nello studio di fase III).

Episodi di neutropenia febbrile di grado III o IV sono stati osservati nel 2,2 % dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto allo 0,0 % nel gruppo placebo. L’uso di lenalidomide è associato a una frequenza maggiore di trombocitopenia di grado III o IV (37 % nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto all’1,5 % nei pazienti trattati con placebo nello studio di fase III).

• Pazienti con LCM

Nei pazienti con LCM, l’uso di lenalidomide è associato a una frequenza maggiore di neutropenia di grado III o IV (43,7 % nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 33,7 % nei pazienti del gruppo di controllo nello studio di fase II). Episodi di neutropenia febbrile di grado III o IV sono stati osservati nel 6,0 % dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 2,4 % nel gruppo di controllo.

• Pazienti con LF

L’uso della combinazione di lenalidomide con rituximab nei pazienti con LF è associato a una frequenza maggiore di neutropenia di grado III o IV (50,7 % nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto al 12,2 % nei pazienti trattati con placebo/rituximab). Tutti i casi di neutropenia di grado III o IV si sono risolti con l’interruzione o la riduzione della dose e/o con il trattamento di supporto con fattori di crescita. Inoltre, sono stati raramente osservati casi di neutropenia febbrile (2,7 % nel gruppo trattato con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0,7 % nel gruppo trattato con placebo/rituximab).

L’uso di lenalidomide in combinazione con rituximab è anche associato a una frequenza maggiore di trombocitopenia di grado III o IV (1,4 % nel gruppo trattato con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0 % nel gruppo trattato con placebo/rituximab).

Tromboembolia venosa

Un aumento del rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare è associato all’uso della combinazione di lenalidomide con desametasone nei pazienti con MM e, in misura minore, nei pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone o nei pazienti con MM, SMD e LCM trattati con lenalidomide in monoterapia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di stimolanti dell’eritropoiesi o la presenza anamnestica di TVP può ulteriormente aumentare il rischio di trombosi in questi pazienti.

Infarto miocardico

Infarti miocardici sono stati riportati in pazienti trattati con lenalidomide, specialmente in coloro che presentavano fattori di rischio preesistenti.

Disturbi emorragici

Disturbi emorragici sono stati segnalati in diverse categorie per sistemi e organi: disturbi del sangue e del sistema linfatico; disturbi del sistema nervoso (emorragia intracranica); disturbi respiratori, toracici e mediastinici (epistassi); disturbi gastrointestinali (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidaria, emorragia rettale); disturbi renali e urinari (ematuria); lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure (ecchimosi); disturbi vascolari (ecchimosi).

Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche, inclusi angioedema, reazione anafilattica e gravi reazioni cutanee, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson (SSG), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) in pazienti in trattamento con lenalidomide. La letteratura scientifica riporta possibili reazioni crociate tra lenalidomide e talidomide. Lenalidomide non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di gravi reazioni cutanee indotte da talidomide (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Neoplasie maligne primitive di altro sito

Negli studi clinici, nei pazienti con mieloma precedentemente trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al gruppo di controllo, sono stati prevalentemente osservati carcinomi basocellulare o squamocellulare della cute.

Leucemia mieloide acuta (LMA)

• MM

Casi di LMA sono stati osservati negli studi clinici in pazienti con MMR in trattamento con lenalidomide in combinazione con melfalan o immediatamente dopo il trattamento con alte dosi di melfalan (ADM) e ASCT (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Questo aumento non è stato osservato negli studi clinici in pazienti con MMR in trattamento con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone rispetto alla talidomide in combinazione con melfalan e prednisone.

• SMD

Fattori basali, inclusi anomalie citogenetiche complesse e mutazioni TP53, sono associati alla progressione a LMA in pazienti trasfusione-dipendenti con anomalie genetiche Del(5q). Si stima che il rischio cumulativo a due anni di progressione a LMA sia del 13,8 % nei pazienti con anomalie Del(5q), del 17,3 % nei pazienti con anomalie Del(5q) e una ulteriore anomalia citogenetica e del 38,6 % nei pazienti con cariotipo complesso.

In un’analisi retrospettiva dello studio clinico di lenalidomide in SMD, l’incidenza a due anni di progressione a LMA è stata stimata nel 27,5 % nei pazienti con IHC-p53 positivo e nel 3,6 % nei pazienti con IHC-p53 negativo. Nei pazienti con IHC-p53 positivo, un minor tasso di progressione a LMA è stato osservato nei pazienti che hanno raggiunto una risposta di indipendenza dalle trasfusioni (11,1 %) rispetto a quelli che non hanno raggiunto la risposta (34,8 %).

Disturbi epatici

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestasica.

Rabdomiolisi

Casi rari di rabdomiolisi sono stati osservati, alcuni dei quali in concomitanza con l’uso di statine.

Disturbi della tiroide

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Reazione da flare tumorale (RFT) e sindrome da lisi tumorale (SLT)

Nello studio clinico MCL-002, circa il 10 % dei pazienti trattati con lenalidomide ha sviluppato una RFT rispetto allo 0 % nel gruppo di controllo. La maggior parte dei casi si è verificata durante il primo ciclo, tutti sono stati considerati correlati al trattamento e la maggior parte erano di grado I o II. I pazienti con un alto indice prognostico internazionale (IPI) o con un elevato volume tumorale (almeno una lesione ≥ 7 cm nel diametro maggiore) all’inizio della terapia possono essere a rischio di RFT. Nello studio MCL-002, la SLT è stata riportata in un paziente in ciascuno dei due gruppi di trattamento. In uno studio aggiuntivo MCL-001, circa il 10 % dei soggetti ha sviluppato una RFT; tutti i casi erano di grado I o II e correlati al trattamento. La maggior parte dei casi si è verificata nel primo ciclo. Nessun caso di SLT è stato riportato nello studio MCL-001 (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nello studio NHL-007, la RFT è stata riportata nel 13,0 % dei pazienti nel gruppo lenalidomide/rituximab contro lo 0,7 % nel gruppo placebo/rituximab. La maggior parte dei casi di RFT (18 su 19) nel gruppo lenalidomide/rituximab si è verificata nei primi due cicli di trattamento. Nel gruppo lenalidomide/rituximab, un paziente con LF ha sviluppato una RFT di grado III, mentre nessun paziente nel gruppo placebo/rituximab ha avuto tale reazione. Nello studio NHL-008, la RFT è stata osservata nel 4,0 % dei pazienti con LF (3 segnalazioni di grado I e 4 di grado II); una segnalazione è stata considerata grave. Nello studio NHL-007, la SLT è stata osservata in due pazienti con LF (1,4 %) nel gruppo lenalidomide/rituximab e in nessun paziente con LF nel gruppo placebo/rituximab; nessun paziente ha avuto reazioni di grado III o IV. La SLT è stata osservata in un paziente con LF (0,6 %) nello studio NHL-008. Questo evento è stato classificato come reazione avversa grave di grado III. Nello studio NHL-007, nessun paziente ha interrotto la terapia con lenalidomide/rituximab a causa di RFT o SLT.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Durante il trattamento con lenalidomide sono state riportate perforazioni del tratto gastrointestinale. Tali perforazioni possono portare a complicanze settiche e possono essere associate a esito letale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario sono tenuti a segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa attraverso il sistema previsto.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 1 o 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.