INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LINADEX (LINADEX)

Composición:

Principio activo: lenalidomida (lenalidomide);

1 cápsula dura contiene 5 mg, 10 mg o 25 mg de lenalidomida;

Sustancias auxiliares:

Cápsulas duras de 5 mg o de 25 mg: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, cápsulas duras de gelatina (composición: gelatina, dióxido de titanio (E 171));

Cápsulas duras de 10 mg: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, cápsula dura de gelatina (composición: gelatina, dióxido de titanio (E 171), amarillo de quinoleína (E 110)).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

Para 5 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «2» con tapa blanca opaca y cuerpo blanco opaco, con la inscripción «H» en la tapa y «L2» en el cuerpo, rellenas con un polvo de color blanco casi hasta amarillo pálido;

Para 10 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «0» con tapa naranja opaca y cuerpo blanco opaco, con la inscripción «H» en la tapa y «L4» en el cuerpo, rellenas con un polvo de color blanco casi hasta amarillo pálido;

Para 25 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño «0» con tapa blanca opaca y cuerpo blanco opaco, con la inscripción «H» en la tapa y «L7» en el cuerpo, rellenas con un polvo de color blanco casi hasta amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores. Otros inmunosupresores.

Código ATC L04A X04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Lenalidomida se une directamente a cereblon, un componente del complejo enzimático del anillo E3 de ubiquitina ligasa que incluye la proteína 1 (DDB1) que se une al ADN dañado, culina 4 (CUL4) y regulador de culinas 1 (Roc1). En células hematopoyéticas, lenalidomida se une a cereblon para inducir la acumulación de proteínas sustrato Aiolos e Ikaros, que son factores de transcripción linfoides, lo que conduce a su ubiquitinación química y posterior degradación, provocando efectos citotóxicos directos e inmunomoduladores.

En particular, lenalidomida inhibe la proliferación y potencia el apoptosis de ciertas células hematopoyéticas tumorales (incluyendo células plasmáticas neoplásicas de mieloma múltiple (MM), células neoplásicas de linfoma folicular (LF) y células con defectos citogenéticos del cromosoma 5), potencia la inmunidad celular mediada por linfocitos T y células asesinas naturales (NK), aumenta el número de células NK, T y células T NK. En el síndrome mielodisplásico (SMD) con del(5q), se ha demostrado que lenalidomida suprime selectivamente la clonación anómala mediante el aumento del apoptosis de células del(5q).

La combinación de lenalidomida y rituximab incrementa la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y el apoptosis directo del tumor en células de linfoma folicular.

El mecanismo de acción de lenalidomida también incluye efectos adicionales, tales como propiedades antiangiogénicas y proeritropoyéticas. Lenalidomida inhibe la angiogénesis bloqueando la migración y adhesión de células endoteliales y la formación de microvasos; estimula la producción de hemoglobina fetal mediante células madre hematopoyéticas CD34+ y suprime la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α e IL-6) por monocitos.

Farmacocinética.

Lenalidomida posee un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, puede existir en formas ópticamente activas S(-) y R(+). Lenalidomida es una mezcla racémica de estos isómeros. Lenalidomida es generalmente bien soluble en disolventes orgánicos y alcanza su máxima solubilidad en solución tampón 0,1 M HCl.

Absorción.

Lenalidomida fue rápidamente absorbida tras la administración oral en ayunas en voluntarios sanos, alcanzando la concentración máxima en plasma entre 0,5 y 2 horas tras la administración. En pacientes y también en voluntarios sanos, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumentan proporcionalmente con el incremento de la dosis. La administración repetida no provoca acumulación notable del fármaco. En plasma, la exposición relativa de los enantiómeros S y R de lenalidomida es aproximadamente del 56 % y 44 %, respectivamente.

La administración concomitante con alimentos grasos y ricos en calorías en voluntarios sanos reduce el grado de absorción del medicamento, resultando en una disminución aproximada del 20 % en la AUC y del 50 % en la Cmax en plasma. Sin embargo, en los principales estudios clínicos precomercialización de MM y SMD, en los que se establecieron la eficacia y seguridad de lenalidomida, el medicamento se administró independientemente de la ingestión de alimentos. Por lo tanto, lenalidomida puede administrarse independientemente del horario de las comidas.

El análisis farmacocinético poblacional indica que el grado de absorción tras la administración oral de lenalidomida es similar en pacientes con MM, SMD y LLC.

Reparto.

In vitro, la unión del (14C)-lenalidomida a las proteínas plasmáticas en pacientes con MM y en voluntarios sanos es baja, con valores medios del 23 % y 29 %, respectivamente.

Lenalidomida está presente en el semen (< 0,01 % de la dosis) tras la administración de 25 mg/día y no se detecta tras 3 días de suspensión del medicamento en voluntarios sanos (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Biocatransformación y eliminación.

Los resultados de estudios in vitro sobre el metabolismo en humanos indican que las isoenzimas del sistema citocromo P450 no participan en el metabolismo de lenalidomida, por lo que es poco probable que se produzcan interacciones medicamentosas metabólicas cuando lenalidomida se administra conjuntamente con fármacos que inhiben las isoenzimas del citocromo P450. Estudios in vitro indican que lenalidomida no tiene efecto inhibitorio sobre CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ni UGT1A1. Por lo tanto, es poco probable que lenalidomida cause interacciones clínicamente relevantes con fármacos cuando se administra simultáneamente con sustratos de estas enzimas.

Estudios in vitro indican que lenalidomida no es sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama humana (BCRP), de los transportadores de proteínas de resistencia múltiple a fármacos (MRP) MRP1, MRP2 o MRP3, de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) OAT1 y OAT3, del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1), de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) OCT1 y OCT2, de la proteína de extrusión de fármacos y toxinas (MATE) MATE1, ni del nuevo transportador de cationes orgánicos (OCTN) OCTN1 y OCTN2.

Estudios in vitro indican que lenalidomida no tiene efecto inhibitorio sobre la bomba de exportación de ácidos biliares humanos (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ni OCT2.

La mayor parte de lenalidomida se excreta por orina. La fracción de excreción renal en el aclaramiento total en pacientes con función renal normal es del 90 %, y el 4 % de lenalidomida se excreta por heces.

Lenalidomida apenas se metaboliza en el organismo, ya que el 82 % de la dosis se excreta sin cambios por orina. El hidroxi-lenalidomida y el N-acetil-lenalidomida representan el 4,59 % y el 1,83 % de la dosis excretada, respectivamente. Por lo tanto, el aclaramiento renal supera la velocidad de filtración glomerular, lo que indica que el proceso de eliminación tiene un carácter activo en cierta medida.

En dosis de 5 a 25 mg/día, el periodo de semivida en plasma es de aproximadamente 3 horas en voluntarios sanos y oscila entre 3 y 5 horas en pacientes con MM, SMD o LLC.

Pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar la farmacocinética de lenalidomida en pacientes de edad avanzada. El análisis farmacocinético poblacional incluyó personas de entre 39 y 85 años y sus resultados indican que la edad no influye en el aclaramiento de lenalidomida (exposición en plasma). Dado que en pacientes de edad avanzada la función renal puede estar disminuida, se debe tener precaución al seleccionar la dosis. Se recomienda realizar un monitoreo de la función renal.

Alteraciones de la función renal.

La farmacocinética de lenalidomida se ha estudiado en personas con alteraciones de la función renal no causadas por neoplasias malignas. En este estudio se utilizaron dos métodos para clasificar la función renal: aclaramiento de creatinina urinario medido durante 24 horas y aclaramiento de creatinina según la fórmula de Cockcroft-Gault. Los resultados indican que con la disminución de la función renal (< 50 ml/min), el aclaramiento total de lenalidomida disminuye proporcionalmente, resultando en un aumento de la AUC. La AUC aumentó aproximadamente 2,5; 4 y 5 veces en personas con insuficiencia renal moderada, grave y terminal, respectivamente, en comparación con el grupo que combinó personas con función renal normal y con insuficiencia renal leve. El periodo de semivida de lenalidomida aumentó de aproximadamente 3,5 horas en personas con aclaramiento de creatinina > 50 ml/min a más de 9 horas en personas con función renal reducida < 50 ml/min. Sin embargo, las alteraciones de la función renal no modificaron la absorción oral de lenalidomida. La Cmax fue similar en voluntarios sanos y pacientes con alteraciones de la función renal. Aproximadamente el 30 % del fármaco presente en el organismo fue eliminado durante una sesión de diálisis de 4 horas. El ajuste de dosis recomendado en pacientes con alteraciones de la función renal se describe en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Alteraciones de la función hepática.

El análisis farmacocinético poblacional incluyó pacientes con alteraciones hepáticas leves (N=16, bilirrubina total > 1 hasta ≤ 1,5 × LSN [límite superior normal] o AST > LSN) y muestra que las alteraciones hepáticas leves no afectan el aclaramiento de lenalidomida (exposición en plasma). No hay datos disponibles sobre pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves.

Otros factores internos.

El análisis farmacocinético poblacional demostró que el peso corporal (33–135 kg), sexo, raza y tipo de neoplasia hematológica (MM, SMD o LLC) no tienen un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de lenalidomida en pacientes adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Mieloma múltiple (MM)

Como monoterapia, Lenadex está indicado para el tratamiento de mantenimiento en adultos con MM recientemente diagnosticado que han sido sometidos a trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TPAH).

Lenadex en combinación con dexametasona, o con bortezomib y dexametasona, o con melfalano y prednisolona, está indicado para el tratamiento de adultos con MM previamente no tratado, para quienes el trasplante es contraindicado.

Lenadex en combinación con dexametasona está indicado para el tratamiento de adultos con MM que han recibido al menos una línea previa de terapia.

Síndromes mielodisplásicos (SMD)

Como monoterapia, Lenadex está indicado para el tratamiento de adultos con anemia dependiente de transfusiones debida a SMD de riesgo bajo o intermedio-1 asociados con la anomalía citogenética de deleción aislada del cromosoma 5q, cuando otras opciones terapéuticas son insuficientes o inaceptables.

Linfoma de células del manto (LCM)

Como monoterapia, Lenadex está indicado para el tratamiento de adultos con LCM recidivante o refractario.

Linfoma folicular (LF)

Lenadex en combinación con rituximab (anticuerpo anti-CD20) está indicado para el tratamiento de adultos con LF previamente tratado (estadios 1–3a).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Composición»);
• Embarazo;
• Edad reproductiva en mujeres, excepto aquellas que cumplen con todos los requisitos del «Programa de prevención del embarazo» (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales de seguridad.

Las cápsulas no deben abrirse ni triturarse. En caso de contacto del polvo de lenalidomida con la piel, se debe lavar inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si ocurre contacto con las membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con agua. Los medicamentos no utilizados o residuos deben devolverse para su eliminación segura según los requisitos locales.

Los profesionales sanitarios y los cuidadores deben usar guantes desechables al manipular el blíster o las cápsulas.

Las mujeres embarazadas o que sospechen que podrían estar embarazadas no deben manipular el blíster ni las cápsulas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los agentes eritropoyéticos, así como otros fármacos que puedan aumentar el riesgo de trombosis, como los utilizados en terapia hormonal sustitutiva, deben administrarse con precaución a pacientes con MM que reciben lenalidomida en combinación con dexametasona (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Anticonceptivos orales

No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales. La lenalidomida no es un inductor de enzimas. En un estudio in vitro con hepatocitos humanos, la lenalidomida, en diversas concentraciones evaluadas, no indujo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4/5. Por lo tanto, cuando se administra solo lenalidomida, no se espera inducción enzimática que conduzca a una disminución de la eficacia de medicamentos, incluidos los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, se sabe que la dexametasona es un inductor débil o moderado de CYP3A4 y también puede afectar a otras enzimas y transportadores. No puede descartarse una reducción de la eficacia de los anticonceptivos orales durante el tratamiento. Se deben adoptar medidas eficaces para evitar el embarazo (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Warfarina

La administración concomitante de dosis múltiples de lenalidomida (10 mg) no influyó sobre la farmacocinética de una dosis única de warfarina R y S. La administración concomitante de una dosis única de warfarina (25 mg) no influyó sobre la farmacocinética de lenalidomida. Sin embargo, no se conoce si existe interacción durante la aplicación clínica (uso concomitante con dexametasona). La dexametasona es un inductor débil o moderado de enzimas, y su efecto sobre la warfarina es desconocido. Durante el tratamiento, se recomienda un control cuidadoso de la concentración de warfarina.

Digoxina

La administración concomitante con lenalidomida 10 mg una vez al día aumentó la exposición plasmática a digoxina (0,5 mg, dosis única) en un 14 %, con un intervalo de confianza del 90 % [0,52–28,2 %]. No se conoce si se producirá un efecto diferente en la práctica clínica (dosis más altas de lenalidomida y uso concomitante con dexametasona). Por lo tanto, durante el tratamiento con lenalidomida se recomienda el monitoreo de la concentración de digoxina.

Estatinas

Existe un riesgo aumentado de rabdomiólisis al administrar estatinas junto con lenalidomida, lo cual podría ser simplemente aditivo. Se debe realizar un control clínico y de laboratorio ampliado, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Dexametasona

La administración concomitante de dosis únicas o múltiples de dexametasona (40 mg una vez al día) no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de dosis múltiples de lenalidomida (25 mg una vez al día).

Interacción con inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)

In vitro, la lenalidomida es sustrato de P-gp, pero no inhibidor de P-gp. La administración concomitante de dosis múltiples de quinidina (inhibidor potente de P-gp, 600 mg dos veces al día) o de temsirolimus (inhibidor moderado/sustrato de P-gp, 25 mg) no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de lenalidomida (25 mg). La administración concomitante de lenalidomida no altera la farmacocinética de temsirolimus.

Características de uso.

Si se administra lenalidomida en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento es necesario consultar las instrucciones correspondientes para uso médico.

Uso en grupos de población especiales.

Advertencia sobre el embarazo

La lenalidomida es un análogo estructural de la talidomida. La talidomida es una sustancia activa conocida por su efecto teratogénico en humanos y puede causar malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La lenalidomida ha provocado defectos en monos similares a los descritos para la talidomida (ver sección «Reacciones adversas»). Se espera que la lenalidomida tenga un efecto teratogénico en humanos si se administra durante el embarazo.

La obligación de cumplir con los requisitos del Programa de prevención del embarazo se aplica a todas las pacientes, excepto cuando existan pruebas convincentes de que la paciente no es capaz de tener hijos.

Criterios para mujeres incapaces de tener hijos

Las mujeres pacientes o las mujeres parejas de pacientes varones se consideran capaces de tener hijos, excepto cuando se cumpla al menos uno de los siguientes criterios:

• tener ≥ 50 años y amenorrea natural de duración ≥ 1 año (la amenorrea debida a terapia antineoplásica o durante la lactancia no excluye la capacidad de tener hijos);
• insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista;
• antecedentes de salpingo-ooforectomía bilateral previa o histerectomía;
• genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

Consejería

El uso de lenalidomida en mujeres capaces de tener hijos está contraindicado, excepto cuando se cumplan todos los siguientes requisitos:

• la mujer comprende el riesgo teratogénico esperado para el futuro niño;
• la mujer comprende la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces de forma continua durante 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento y durante 4 semanas después del tratamiento;
• la mujer capaz de tener hijos, incluso en caso de amenorrea, debe cumplir con todas las reglas de anticoncepción eficaz;
• la mujer debe ser capaz de cumplir con todas las reglas de anticoncepción eficaz;
• la mujer ha sido informada y comprende las posibles consecuencias del embarazo, así como la necesidad de buscar asesoramiento inmediato si se sospecha un embarazo;
• la mujer comprende la necesidad de iniciar inmediatamente el tratamiento con lenalidomida tras obtener resultados negativos en la prueba de embarazo;
• la mujer comprende la necesidad de realizarse pruebas y acepta someterse a pruebas de embarazo cada 4 semanas, excepto si se confirma la esterilización tubárica;
• la mujer reconoce que entiende los peligros y las medidas preventivas necesarias relacionadas con el uso de lenalidomida.

Uso en hombres

En pacientes varones que toman lenalidomida, los datos farmacocinéticos indican que la lenalidomida se encuentra en el semen de los pacientes durante el tratamiento en concentraciones mínimas y no se detecta 3 días después de la suspensión en voluntarios sanos. Como medida preventiva, considerando la posible disminución de la velocidad de eliminación de la lenalidomida en grupos especiales de pacientes (como pacientes con alteración de la función renal), todos los pacientes varones que toman lenalidomida deben cumplir con los siguientes requisitos:

• debe comprender el riesgo esperado de efecto teratogénico durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer capaz de tener hijos;
• debe comprender la necesidad de usar condón durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer capaz de tener hijos que no utilice métodos anticonceptivos eficaces (incluso si el hombre ha sido sometido a vasectomía), durante el tratamiento y durante 4 semanas después de la interrupción o finalización del tratamiento;
• los pacientes varones que toman lenalidomida no deben donar semen durante 4 semanas después de la suspensión del tratamiento;
• debe comprender que si su pareja sexual queda embarazada mientras él toma lenalidomida o poco después de suspenderla, debe informar inmediatamente a su médico, y que se recomienda que su pareja consulte a un médico especialista en teratología o con experiencia en teratología para evaluar los riesgos y recibir asesoramiento.

El médico que prescriba tratamiento a mujeres capaces de tener hijos debe:

• asegurarse de que la paciente cumple con todos los requisitos del Programa de prevención del embarazo, incluyendo confirmar que comprende adecuadamente la situación;
• asegurarse de que la paciente reconoce los requisitos indicados anteriormente.

Anticoncepción

Las mujeres capaces de tener hijos deben utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz durante 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante la terapia con lenalidomida y durante 4 semanas después de finalizar el tratamiento, incluso en caso de interrupciones del tratamiento. La única excepción son las pacientes que se abstienen completamente de relaciones sexuales durante todo el período indicado, lo cual debe documentarse mensualmente. Si una mujer no ha elegido un método anticonceptivo eficaz, debe derivarse a un médico con la cualificación adecuada para elegir un método anticonceptivo eficaz y comenzar su uso.

Métodos anticonceptivos adecuados para su uso:

• implante;
• sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU);
• preparados inyectables de acetato de medroxiprogesterona;
• esterilización tubárica;
• relaciones sexuales con una pareja que haya sido sometida a vasectomía; la vasectomía del compañero debe confirmarse mediante dos análisis negativos de semen;
• tabletas que suprimen la ovulación que contienen solo progestágeno (por ejemplo, desogestrel).

No se recomienda el uso de anticonceptivos orales combinados en pacientes con MM tratados con lenalidomida en terapia combinada, y en menor grado en pacientes con MM, MDS y MCL tratados con lenalidomida como monoterapia, debido al mayor riesgo de tromboembolismo venoso. Si una paciente utiliza anticonceptivos orales combinados, debe cambiarse a uno de los métodos eficaces mencionados anteriormente. El riesgo de tromboembolismo venoso persiste durante 4-6 semanas después de suspender los anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los esteroides anticonceptivos puede reducirse con la administración concomitante de dexametasona (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Los implantes y SIU que liberan levonorgestrel se asocian con un mayor riesgo de complicaciones infecciosas en el momento de la inserción y sangrado vaginal irregular. A las pacientes, especialmente con neutropenia, se les debe administrar antibióticos profilácticos.

El uso de SIU que liberan cobre generalmente no se recomienda debido al alto riesgo de complicaciones infecciosas en el momento de la implantación y al aumento de la pérdida de sangre durante la menstruación, lo que puede agravar la neutropenia o trombocitopenia en la paciente.

Prueba de embarazo

De acuerdo con la práctica local, la prueba de embarazo en mujeres en edad fértil debe realizarse bajo supervisión médica según lo indicado a continuación (la sensibilidad mínima de la prueba debe ser de 25 mUI/ml). Este requisito se aplica también a las mujeres capaces de tener hijos que se abstienen completamente y de forma prolongada de relaciones sexuales. Idealmente, la prueba de embarazo, la receta y la dispensación del medicamento deben realizarse el mismo día. La lenalidomida debe dispensarse a mujeres en edad fértil dentro de los 7 días posteriores a la prescripción.

Antes del inicio del tratamiento

La prueba de embarazo se realiza durante la consulta cuando se prescribe lenalidomida, en presencia de un médico o hasta 3 días antes de la visita al médico, después de que la paciente haya utilizado un método anticonceptivo eficaz durante al menos 4 semanas. Los resultados de la prueba deben confirmar la ausencia de embarazo antes del inicio del tratamiento con lenalidomida.

Tratamiento continuo y finalización

La prueba de embarazo debe repetirse bajo supervisión médica cada 4 semanas, incluyendo 4 semanas después de finalizar el tratamiento, excepto si se confirma la esterilización tubárica. Estas pruebas de embarazo deben realizarse el día de la prescripción o hasta 3 días antes de la visita al médico que prescribe medicamentos recetados.

Medidas adicionales de seguridad

Debe explicarse a los pacientes que este medicamento no debe darse a otras personas y que todas las cápsulas no utilizadas al final del tratamiento deben devolverse al farmacéutico para su eliminación segura.

Los pacientes no deben donar sangre, semen o esperma durante el tratamiento ni durante 7 días después de suspender la lenalidomida.

Materiales educativos, restricciones de prescripción y dispensación

Para ayudar a los pacientes a evitar la exposición de lenalidomida al feto, el titular del registro debe proporcionar al personal médico materiales educativos que contengan todas las advertencias sobre el efecto teratogénico esperado de la lenalidomida, recomendar la anticoncepción antes del inicio del tratamiento y explicar la necesidad de realizar pruebas de embarazo. El profesional que prescriba el medicamento debe informar a los pacientes (hombres y mujeres) sobre el riesgo teratogénico esperado y las estrictas medidas de prevención del embarazo, según se indica en el Programa de prevención del embarazo, y proporcionar a los pacientes el folleto educativo correspondiente, la tarjeta del paciente y/o un documento equivalente según el sistema nacional de tarjetas de pacientes. Se ha implementado un sistema nacional de dispensación controlada en colaboración con cada autoridad nacional competente. El sistema de dispensación controlada incluye el uso de la tarjeta del paciente y/o un documento equivalente para controlar la prescripción y/o dispensación, así como la recopilación de datos detallados sobre la prescripción con fines de vigilancia cuidadosa del uso inadecuado dentro del territorio nacional. La prueba de embarazo, la receta y la dispensación del medicamento deben realizarse el mismo día. La lenalidomida debe dispensarse a mujeres en edad fértil dentro de los 7 días posteriores a la prescripción, tras obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo realizada en presencia de un médico. La dispensación del medicamento a mujeres con capacidad reproductiva debe realizarse por un período no superior a 4 semanas de tratamiento; a otras categorías de pacientes, no más de 12 semanas.

Otras advertencias y precauciones especiales de uso

Infarto de miocardio

Se han notificado casos de infarto de miocardio en pacientes que reciben lenalidomida, especialmente en aquellos con factores de riesgo cardiovascular, durante los primeros 12 meses de tratamiento combinado con dexametasona. En caso de factores de riesgo conocidos, especialmente antecedentes de trombosis, es necesario controlar cuidadosamente al paciente y tomar medidas para reducir posibles factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial, hiperlipidemia).

Tromboembolismo venoso y arterial

En pacientes con MM tratados con terapia combinada de lenalidomida y dexametasona, se observa un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (principalmente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar), que es menor con la combinación de lenalidomida con melfalano y prednisona.

En pacientes con MM, MDS y MCL, el tratamiento con lenalidomida como monoterapia se asocia con un riesgo más bajo de tromboembolismo venoso (principalmente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) en comparación con pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en terapia combinada (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos», «Reacciones adversas»).

En pacientes con MM tratados con terapia combinada de lenalidomida y dexametasona, se observa un mayor riesgo de tromboembolismo arterial (principalmente infarto de miocardio e ictus), que es menor con la combinación de lenalidomida con melfalano y prednisona. El riesgo de tromboembolismo arterial es menor en pacientes con MM tratados con lenalidomida como monoterapia en comparación con pacientes con MM que reciben tratamiento con lenalidomida en terapia combinada.

Por lo tanto, es necesario observar cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluyendo antecedentes de trombosis. Se deben tomar medidas para reducir posibles factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial, hiperlipidemia). El riesgo trombótico también puede aumentar con terapia concomitante con agentes eritropoyéticos o antecedentes de complicaciones tromboembólicas. Por lo tanto, los agentes eritropoyéticos y otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo de trombosis (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal) deben prescribirse con precaución en pacientes con mieloma múltiple que toman lenalidomida junto con dexametasona. Se recomienda suspender la terapia con agentes eritropoyéticos si la concentración de hemoglobina supera los 120 g/l.

Los médicos y los pacientes deben evaluar cuidadosamente los signos y síntomas de tromboembolismo. Los pacientes deben advertirse sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen síntomas como disnea, dolor en el pecho o hinchazón en una extremidad superior o inferior. Se recomienda el uso de agentes antitrombóticos profilácticos, especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales de trombosis. La decisión sobre el uso de agentes antitrombóticos profilácticos debe tomarse tras una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo individuales del paciente.

Si un paciente desarrolla tromboembolismo, debe suspenderse el tratamiento con lenalidomida y administrarse terapia anticoagulante estándar. Después de que el estado del paciente se estabilice con terapia anticoagulante y se resuelvan todas las complicaciones relacionadas con el evento tromboembólico, puede reiniciarse el tratamiento con lenalidomida a la dosis inicial, según la evaluación del balance beneficio/riesgo. El paciente debe continuar con la terapia anticoagulante durante todo el período restante de tratamiento con lenalidomida.

Hipertensión pulmonar

Se han notificado casos de hipertensión pulmonar, algunos con desenlace fatal, en pacientes que toman lenalidomida. Antes y durante el tratamiento con lenalidomida, los pacientes deben evaluarse para detectar signos y síntomas de enfermedad cardiopulmonar.

Neutropenia y trombocitopenia

Las principales formas de toxicidad limitante de dosis de la lenalidomida son la neutropenia y la trombocitopenia. Durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lenalidomida, se recomienda realizar un hemograma completo, incluyendo fórmula leucocitaria, recuento de plaquetas, hemoglobina y hematocrito, al inicio del tratamiento y semanalmente. Posteriormente, los análisis de sangre deben realizarse mensualmente para detectar posibles citopenias. En pacientes con MCL, el monitoreo debe realizarse cada 2 semanas durante los ciclos 3 y 4, y luego al inicio de cada ciclo. Puede ser necesario reducir la dosis (ver sección «Posología y forma de administración»).

En caso de neutropenia, el médico debe considerar la posibilidad de prescribir factores de crecimiento. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier aumento de temperatura.

Se recomienda un control cuidadoso por parte del médico y del paciente de los síntomas de sangrado excesivo, incluyendo petequias y epistaxis, especialmente en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que puedan causar sangrado (ver sección «Reacciones adversas», Trastornos hemorrágicos).

Debe tenerse precaución al administrar lenalidomida con otros agentes mielosupresores.

• Mieloma múltiple recién diagnosticado (MMRD): pacientes que han recibido TAC y que reciben terapia de mantenimiento con lenalidomida

En el estudio CALGB 100104, las reacciones adversas incluyeron eventos posteriores a la administración de altas dosis de melfalano y TAC (ADM/TAC), así como eventos durante el período de terapia de mantenimiento. Un segundo análisis identificó eventos posteriores al inicio de la terapia de mantenimiento. En el estudio IFM 2005-02, las reacciones adversas se registraron solo durante el período de terapia de mantenimiento.

En general, la neutropenia de grado IV se observó con mayor frecuencia en los grupos de terapia de mantenimiento con lenalidomida en comparación con los grupos placebo, en dos estudios que evaluaron la terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes con MMRD que habían recibido TAC (32,1 % frente a 26,7 % [16,1 % frente a 1,8 % después del inicio de la terapia de mantenimiento] en el estudio CALGB 100104 y 16,4 % frente a 0,7 % en el estudio IFM 2005-02, respectivamente).

La neutropenia que ocurrió durante el tratamiento y que provocó la suspensión de lenalidomida se registró en el 2,2 % de los pacientes en el estudio CALGB 100104 y en el 2,4 % de los pacientes en el estudio IFM 2005-02, respectivamente. En ambos estudios, la neutropenia febril de grado IV se registró con frecuencia similar en los grupos que recibieron dosis de mantenimiento de lenalidomida en comparación con los grupos placebo (0,4 % frente a 0,5 % [0,4 % frente a 0,5 % después del inicio de la terapia de mantenimiento] en el estudio CALGB 100104 y 0,3 % frente a 0 % en el estudio IFM 2005-02, respectivamente). Se recomienda a los pacientes informar inmediatamente sobre cualquier episodio de fiebre; puede ser necesario interrumpir el tratamiento y/o reducir la dosis (ver «Posología y forma de administración»).

La trombocitopenia de grado III o IV se observó con mayor frecuencia en los grupos que recibieron dosis de mantenimiento de lenalidomida en comparación con los grupos placebo en estudios que evaluaron la terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes con MMRD que habían recibido TAC (37,5 % frente a 30,3 % [17,9 % frente a 4,1 % después del inicio de la terapia de mantenimiento] en el estudio CALGB 100104 y 13,0 % frente a 2,9 % en el estudio IFM 2005-02, respectivamente).

Se recomienda un control cuidadoso por parte del médico y del paciente de los signos y síntomas de sangrado excesivo, incluyendo petequias y epistaxis, especialmente en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que puedan causar sangrado (ver sección «Reacciones adversas», Trastornos hemorrágicos).

• MMRD: pacientes no aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

La neutropenia de grado IV se observó con menor frecuencia en el grupo de pacientes tratados con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona (RVd) en comparación con el grupo de comparación Rd (2,5 % frente a 5,9 %) en el estudio SWOG S0777. La neutropenia febril de grado IV se notificó con frecuencia similar en los grupos RVd y Rd (0,0 % frente a 0,4 %). Los pacientes deben advertirse sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre la aparición de fiebre. Puede ser necesario interrumpir el tratamiento y/o reducir la dosis del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

La trombocitopenia de grado III o IV se observó con mayor frecuencia en el grupo RVd en comparación con el grupo de comparación Rd (17,2 % frente a 9,4 %).

• MMRD: pacientes no aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona

La neutropenia de grado IV se observó con menor frecuencia en los grupos de lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona en comparación con el grupo de comparación (8,5 % en Rd [tratamiento prolongado] y Rd18 [tratamiento durante 18 ciclos de 4 semanas] frente a 15 % en el grupo melfalano/prednisona/talidomida, ver sección «Reacciones adversas»). Los episodios de neutropenia febril de grado IV fueron similares al grupo de comparación (0,6 % en Rd y Rd18 en pacientes que recibieron lenalidomida/dexametasona frente a 0,7 % en el grupo melfalano/prednisona/talidomida, ver sección «Reacciones adversas»).

La trombocitopenia de grado III o IV se observó con menor frecuencia en los grupos Rd y Rd18 en comparación con el grupo de comparación (8,1 % frente a 11,1 %).

• MMRD: pacientes no aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalano y prednisona

La combinación de lenalidomida con melfalano y prednisona en estudios clínicos en pacientes con MMRD se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado IV (34,1 % en el grupo de melfalano, prednisona y lenalidomida, seguido por pacientes que recibieron lenalidomida [MPR+R] y melfalano, prednisona y lenalidomida, seguido por pacientes que recibieron placebo [MPR+p] frente a 7,8 % en pacientes MPp+p, ver sección «Reacciones adversas»). Los episodios de neutropenia febril de grado 4 fueron infrecuentes (1,7 % en pacientes MPR+R/MPR+p frente a 0,0 % en pacientes MPp+p) (ver sección «Reacciones adversas»). La combinación de lenalidomida con melfalano y prednisona en pacientes con MM se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado III y IV (40,4 % en pacientes MPR+R/MPR+p frente a 13,7 % en pacientes MPp+p) (ver sección «Reacciones adversas»).

• MM: pacientes que han recibido al menos una línea de terapia

La combinación de lenalidomida con dexametasona en pacientes con MM que previamente han recibido al menos un curso de terapia se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado IV (5,1 % en el grupo que recibió lenalidomida/dexametasona frente a 0,6 % en el grupo que recibió placebo/dexametasona); los episodios de neutropenia febril de grado IV fueron raros (0,6 % en el grupo que recibió lenalidomida/dexametasona frente a 0,0 % en el grupo que recibió placebo/dexametasona; ver sección «Reacciones adversas»). La combinación de lenalidomida con dexametasona en MM se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado III-IV (9,9 % y 1,4 % respectivamente en el grupo que recibió lenalidomida/dexametasona frente a 2,3 % y 0,0 % en el grupo que recibió placebo/dexametasona; ver sección «Reacciones adversas»).

• MDS

El tratamiento con lenalidomida en MDS se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado III-IV y trombocitopenia en comparación con pacientes que recibieron placebo (ver sección «Reacciones adversas»).

• MCL

El tratamiento con lenalidomida en MCL se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado III-IV y trombocitopenia en comparación con pacientes del grupo control (ver sección «Reacciones adversas»).

• FL

La combinación de lenalidomida con rituximab en pacientes con FL se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia de grado III-IV y trombocitopenia en comparación con pacientes en el grupo de combinación placebo/rituximab. La neutropenia febril de grado III-IV se notificó con mayor frecuencia en el grupo de combinación lenalidomida/rituximab (ver sección «Reacciones adversas»).

Tiroides

Se han registrado casos de hipotiroidismo e hipertiroidismo. Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar la presencia de enfermedades concomitantes que puedan afectar la función tiroidea. Se recomienda realizar un control de la función tiroidea al inicio y durante el tratamiento.

Neuropatía periférica

La lenalidomida es un análogo estructural de la talidomida, que se sabe causa neuropatía periférica grave. No se ha observado un aumento en la frecuencia de neuropatía periférica con el uso de lenalidomida en combinación con dexametasona o melfalano y prednisolona, ni con monoterapia ni con tratamiento prolongado con lenalidomida para el tratamiento de MMRD.

La combinación de lenalidomida con bortezomib intravenoso y dexametasona para el tratamiento de pacientes con MM se ha asociado con una mayor frecuencia de neuropatía periférica. La frecuencia fue menor con la administración subcutánea de bortezomib. Para obtener información adicional, ver sección «Reacciones adversas» e instrucciones correspondientes de este medicamento.

Reacción de "fuego de tumor" y síndrome de lisis tumoral

Dado que la lenalidomida tiene actividad antitumoral, puede ocurrir una complicación como el síndrome de lisis tumoral (SLT). Se han notificado casos de SLT y reacción de "fuego de tumor" (RFT), incluyendo casos fatales (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento son susceptibles al riesgo de SLT y RFT. Debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes con lenalidomida. Deben observarse cuidadosamente, especialmente durante el primer ciclo o al aumentar la dosis, y tomar medidas preventivas si es necesario.

• Linfoma de células del manto

Se recomienda un monitoreo y evaluación cuidadosos para detectar RFT. Los pacientes con alto índice pronóstico internacional para linfoma de células del manto (IPMCL) o linfadenopatía generalizada (al menos un foco ≥ 7 cm en su mayor diámetro) al inicio están en riesgo de desarrollar RFT. La reacción de "fuego de tumor" puede imitar la progresión de la enfermedad. Los pacientes que experimentaron RFT de grado I y II recibieron terapia con corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o analgésicos opioides para tratar los síntomas de RFT. La decisión sobre iniciar la terapia para RFT debe tomarse tras una evaluación clínica cuidadosa del paciente específico (ver secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas»). En un estudio específico de fase 2 en MCL, un caso de reacción de fuego de tumor tuvo un desenlace fatal.

• Linfoma folicular

Se recomienda un monitoreo y evaluación cuidadosos para detectar RFT. La reacción de "fuego de tumor" puede imitar la progresión de la enfermedad. Los pacientes que experimentaron RFT de grado I y II recibieron terapia con corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o analgésicos opioides para tratar los síntomas de RFT. La decisión sobre iniciar la terapia para RFT debe tomarse tras una evaluación clínica cuidadosa del paciente específico (ver secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas»).

Se recomienda un monitoreo y evaluación cuidadosos para detectar el desarrollo de SLT. La profilaxis del SLT debe incluir una hidratación adecuada de los pacientes y la realización durante el primer ciclo o más tiempo de paneles bioquímicos adicionales a la semana, si clínicamente indicado (ver secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas»).

Carga tumoral

• Linfoma de células del manto

No se recomienda administrar lenalidomida para el tratamiento de MCL en pacientes con alta carga tumoral si existen opciones de tratamiento alternativas.

Muerte temprana

En un estudio se observó un aumento general de mortalidad temprana (durante las primeras 20 semanas). Los pacientes con alta carga tumoral al inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de muerte temprana; se observaron 16/81 (20 %) muertes tempranas en el grupo de lenalidomida y 2/28 (7 %) muertes tempranas en el grupo control. A las 52 semanas, las cifras correspondientes fueron 32/81 (40 %) y 6/28 (21 %).

Eventos adversos

En el estudio MCL-002, durante el ciclo de tratamiento 1, 11/81 (14 %) pacientes con alta carga tumoral interrumpieron el tratamiento en el grupo de lenalidomida frente a 1/28 (4 %) en el grupo control. La principal causa de interrupción del tratamiento para pacientes con alta carga tumoral durante el ciclo de tratamiento 1 en el grupo de lenalidomida fueron eventos adversos, 7/11 (64 %).

Por lo tanto, los pacientes con alta carga tumoral deben observarse cuidadosamente por reacciones adversas, especialmente por reacciones de "fuego de tumor" (RFT). La información sobre el ajuste de dosis en caso de tales reacciones se encuentra en la sección «Posología y forma de administración». La alta carga tumoral se define como al menos un foco de ≥ 5 cm de diámetro o 3 focos de ≥ 3 cm de diámetro.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de reacciones alérgicas, incluyendo angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacción cutánea inducida por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que recibieron tratamiento con lenalidomida (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben informarse por los médicos sobre los signos o síntomas de estas reacciones y deben notificar inmediatamente al personal médico si desarrollan tales síntomas. La lenalidomida debe suspenderse ante la aparición de angioedema, reacción anafiláctica, dermatitis exfoliativa o bullosa, o sospecha de SSJ, NET o DRESS, y no debe reiniciarse tras la resolución de estas reacciones. La suspensión temporal del tratamiento o la interrupción de lenalidomida también puede considerarse para otros tipos de reacciones cutáneas, dependiendo de la gravedad. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas durante el tratamiento con talidomida deben observarse cuidadosamente, ya que se han notificado posibles reacciones cruzadas entre lenalidomida y talidomida. La lenalidomida no debe administrarse a pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves con talidomida.

Intolerancia a la lactosa

Las cápsulas contienen lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Neoplasias primarias malignas de otro sitio (NPMO)

En estudios clínicos, se observó una mayor frecuencia de NPMO en pacientes con mieloma previamente tratados con lenalidomida y dexametasona (3,98 por 100 años-paciente) en comparación con el grupo control (1,38 por 100 años-paciente). Las NPMO no invasivas incluyeron carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel. La mayoría de las NPMO invasivas fueron tumores sólidos.

En estudios clínicos en pacientes con MMRD no aptos para trasplante, se observó un aumento 4,9 veces en la incidencia de formas hematológicas de NPMO (casos de leucemia mieloide aguda (LMA), MDS) en pacientes que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con melfalano y prednisolona hasta la progresión (1,75 por 100 años-paciente), en comparación con melfalano en combinación con prednisolona (0,36 por 100 años-paciente). Un aumento 2,12 veces en la incidencia de tumores sólidos de NPMO se observó en pacientes que recibieron tratamiento con lenalidomida (9 ciclos) en combinación con melfalano y prednisolona (1,57 por 100 años-paciente), en comparación con melfalano en combinación con prednisolona (0,74 por 100 años-paciente).

En pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión o durante 18 meses, el aumento en la incidencia de NPMO hematológicas (0,16 por 100 años-paciente) no fue mayor en comparación con pacientes que recibieron tratamiento con talidomida en combinación con melfalano y prednisolona (0,79 por 100 años-paciente). Un aumento 1,3 veces en la incidencia de tumores sólidos de NPMO se observó en pacientes que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión o durante 18 meses (1,58 por 100 años-paciente), en comparación con pacientes que recibieron tratamiento con talidomida en combinación con melfalano y prednisolona (1,19 por 100 años-paciente).

En pacientes con MMRD que recibieron lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, la frecuencia de casos de NPMO hematológicas fue de 0,00–0,16 por 100 años-paciente, y la frecuencia de tumores sólidos de NPMO fue de 0,21–1,04 por 100 años-paciente.

El riesgo aumentado de NPMO relacionado con lenalidomida es comparable con el MMRD tras un trasplante autólogo de células madre. Dado que el riesgo no está suficientemente estudiado, debe considerarse al evaluar y usar lenalidomida en estas condiciones.

La frecuencia de neoplasias hematológicas malignas, principalmente LMA, MDS y neoplasias malignas de células B (incluyendo linfoma de Hodgkin), fue de 1,31 por 100 años-paciente en los grupos de lenalidomida y 0,58 por 100 años-paciente en los grupos placebo (1,02 por 100 años-paciente para pacientes que tomaron lenalidomida tras TAC y 0,60 por 100 años-paciente para pacientes que no tomaron lenalidomida tras TAC). La frecuencia de tumores sólidos de NPMO fue de 1,36 por 100 años-paciente en los grupos de lenalidomida y 1,05 por 100 años-paciente en los grupos placebo (1,26 por 100 años-paciente para pacientes que tomaron lenalidomida tras TAC y 0,60 por 100 años-paciente para pacientes que no tomaron lenalidomida tras TAC).

Debe considerarse el riesgo de NPMO hematológicas antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, ya sea en combinación con melfalano o inmediatamente después de la administración de altas dosis de melfalano y TAC. Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando pruebas de cribado estándar para cáncer para detectar NPMO y su tratamiento oportuno.

Progresión a leucemia mieloide aguda en MDS de riesgo bajo y riesgo intermedio-1

• Cariotipo

La progresión a LMA en personas dependientes de transfusiones y con anomalía del del(5q) se asocia con variables basales, especialmente citogenética compleja. En un análisis combinado de dos estudios clínicos de lenalidomida en MDS de riesgo bajo o intermedio-1, los pacientes con citogenética compleja tuvieron el mayor riesgo acumulado estimado de progresión a LMA a los 2 años (38,6 %). El índice estimado a los 2 años de progresión a LMA en pacientes con anomalía aislada del del(5q) fue del 13,8 %, en comparación con el 17,3 % en pacientes con del(5q) y una anomalía citogenética adicional.

Como resultado, la relación beneficio/riesgo de lenalidomida cuando el MDS se asocia con del(5q) y citogenética compleja es desconocida.

• Estado de TP53

La mutación TP53 está presente en un 20-25 % de los pacientes con MDS de riesgo bajo con del(5q) y se asocia con un mayor riesgo de progresión a leucemia mieloide aguda. En un análisis post hoc del estudio clínico de lenalidomida en MDS de riesgo bajo o intermedio-1 (MDS-004), el índice estimado a los 2 años de progresión a LMA fue del 27,5 % en pacientes con IHC-p53 positivo (umbral de corte del 1 % de tinción nuclear mediante evaluación inmunohistoquímica de la proteína p53 como sustituto del estado de mutación TP53) y del 3,6 % en pacientes con IHC-p53 negativo (p=0,0038) (ver sección «Reacciones adversas»).

Progresión a otras neoplasias malignas en MCL

En MCL, el riesgo potencial incluye LMA, neoplasias malignas de células B y cáncer de piel no melanoma (CPNM).

Neoplasias primarias malignas de otro sitio (NPMO) en FL

En un estudio realizado con pacientes con linfoma no Hodgkin indolente recidivante/refractario (LNHiR), que incluyó pacientes con FL, no se observó un aumento en el riesgo de NPMO en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo de placebo/rituximab. En el grupo de combinación lenalidomida/rituximab, la frecuencia de NPMO hematológicas, LMA, fue de 0,29 por 100 años-paciente en comparación con 0,29 por 100 años-paciente en pacientes que recibieron placebo/rituximab. La frecuencia general de neoplasias hematológicas y sólidas de NPMO (excluyendo CPNM) fue de 0,87 por 100 años-paciente en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con 1,17 por 100 años-paciente en pacientes que recibieron placebo/rituximab con un período medio de seguimiento de 30,59 meses (rango de 0,6-50,9 meses).

El riesgo identificado incluye neoplasias cutáneas no melanoma, que incluyen carcinoma de células escamosas o carcinoma basocelular.

Los médicos deben examinar cuidadosamente a los pacientes para detectar posibles NPMO. Al considerar la terapia con lenalidomida, deben tenerse en cuenta tanto los riesgos potenciales como el beneficio de lenalidomida.

Alteraciones hepáticas

En pacientes que recibieron lenalidomida como parte de terapia combinada, se ha notificado insuficiencia hepática, incluyendo casos fatales. Se han notificado alteraciones como insuficiencia hepática aguda, hepatitis tóxica, hepatitis citolítica, hepatitis colestásica y hepatitis mixta citolítica/colestásica. Los mecanismos de hepatotoxicidad grave inducida por el medicamento son desconocidos, aunque en algunos casos los factores de riesgo pueden incluir antecedentes de enfermedad hepática viral, niveles basales elevados de enzimas hepáticas y posiblemente tratamiento con antibióticos.

Se han notificado muchos informes de alteraciones en los parámetros de función hepática, que generalmente fueron asintomáticas y regresaron a la normalidad tras suspender el tratamiento. Tras la normalización de los parámetros, puede considerarse continuar el medicamento a una dosis más baja.

La lenalidomida se elimina por los riñones. Es importante ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal para evitar niveles plasmáticos que puedan aumentar el riesgo de reacciones adversas hematológicas o hepatotoxicidad. Se recomienda monitorear la función hepática, especialmente cuando existe o ha habido antecedentes de infección viral hepática, o cuando la lenalidomida se combina con medicamentos asociados con alteraciones de la función hepática.

Infecciones en ausencia o presencia de neutropenia

Los pacientes con MM son susceptibles a infecciones, especialmente neumonía. Se observó una mayor frecuencia de infecciones con el uso de lenalidomida en combinación con dexametasona en comparación con MPT (melfalano, prednisolona y talidomida) en pacientes con MMRD no aptos para trasplante, y con el uso de terapia de mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo en pacientes con MMRD que recibieron TAC. Las infecciones de grado ≥ III ocurrieron en el contexto de neutropenia en menos de un tercio de los pacientes. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo conocidos de infección. A todos los pacientes se les debe recomendar buscar atención médica inmediatamente ante los primeros signos de infección (por ejemplo, tos, fiebre alta, etc.) para iniciar el tratamiento oportunamente y reducir la gravedad.

Reactivación viral

En pacientes que recibieron lenalidomida, se han notificado reactivaciones virales, incluyendo casos graves de reactivación de herpes zóster o virus de hepatitis B (HBV).

Algunos casos de reactivación viral tuvieron desenlaces fatales.

Algunos casos de reactivación de herpes zóster resultaron en herpes zóster diseminado, meningitis por herpes zóster o herpes zóster con complicaciones oftalmológicas, lo que requiere suspensión temporal del tratamiento o discontinuación permanente de lenalidomida y tratamiento antiviral adecuado.

Rara vez se han notificado reactivaciones de hepatitis B en pacientes que recibieron lenalidomida y que previamente fueron infectados con el virus de hepatitis B (HBV). Algunos de estos casos progresaron a insuficiencia hepática aguda, lo que llevó a la suspensión de lenalidomida y tratamiento antiviral adecuado. Antes de iniciar lenalidomida, debe determinarse el estado de HBV. Se recomienda consulta con un médico con experiencia en el tratamiento de hepatitis B para pacientes con resultado positivo de infección por HBV. Debe tenerse precaución al usar lenalidomida en pacientes previamente infectados con HBV, especialmente pacientes anti-HBc positivos pero HBsAg negativos. Es necesario observar cuidadosamente a estos pacientes para detectar signos y síntomas de infección activa por HBV durante el tratamiento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Con el uso de lenalidomida se han notificado casos de LMP, incluyendo casos fatales. Se han notificado casos de LMP desde varios meses hasta varios años después del inicio del tratamiento con lenalidomida. La LMP se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron dexametasona concomitantemente o que previamente recibieron quimioterapia inmunosupresora. Los médicos deben realizar un monitoreo regular de los pacientes y considerar LMP en el diagnóstico diferencial en pacientes con nuevos síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales, o empeoramiento de síntomas existentes. También se debe recomendar a los pacientes informar a su pareja o cuidadores sobre su tratamiento, ya que podrían notar síntomas que el paciente no reconoce.

La evaluación de LMP debe basarse en examen neurológico, resonancia magnética del cerebro y análisis del líquido cefalorraquídeo para ADN del virus JC (JCV) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o biopsia cerebral con estudio para JCV. Una PCR negativa para JCV no excluye LMP. Puede justificarse observación y evaluación adicionales si no puede establecerse un diagnóstico alternativo.

En caso de sospecha de LMP, debe suspenderse temporalmente el uso del medicamento hasta descartar LMP. Si se confirma el diagnóstico de LMP, debe suspenderse el tratamiento con lenalidomida y no debe volver a administrarse.

Pacientes con MMRD

Se observó una mayor frecuencia de intolerancia (eventos adversos de grado III o IV, eventos adversos graves, interrupción del tratamiento) en pacientes mayores de 75 años, estadio ISS III, ECOG PS ≥ 2 o CLcr < 60 ml/min, cuando se usó lenalidomida en combinación. Debe evaluarse cuidadosamente a los pacientes respecto a su capacidad para tolerar lenalidomida en combinación, considerando la edad, estadio ISS III, ECOG PS ≥ 2 o CLcr < 60 ml/min (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Catarata

Se notificó con mayor frecuencia catarata en pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con dexametasona, especialmente con uso prolongado. Se recomienda monitoreo visual regular.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Debido al potencial teratogénico de la lenalidomida, se prescribe bajo las condiciones del Programa de prevención del embarazo (ver sección «Características de uso»), excepto cuando existan pruebas confiables de que la mujer no puede quedar embarazada.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz. Si se diagnostica embarazo en una mujer tratada con lenalidomida, debe suspenderse el uso de lenalidomida y derivarse a la paciente a un especialista en teratología para evaluación y recomendaciones clínicas. En caso de que se diagnostique embarazo en una mujer pareja de un paciente que recibe tratamiento con lenalidomida, la mujer también debe derivarse a un especialista en teratología para evaluación y recomendaciones clínicas.

La lenalidomida está presente en el semen humano durante el tratamiento en concentraciones mínimas y no se detecta 3 días después de la suspensión en voluntarios sanos. Como medida preventiva, considerando la posible disminución de la velocidad de eliminación de la lenalidomida en grupos especiales de pacientes (por ejemplo, pacientes con alteración de la función renal), todos los pacientes varones que toman lenalidomida deben usar condón durante todo el curso del tratamiento, durante la interrupción del medicamento y durante 1 semana después de suspender el tratamiento, si la pareja sexual es una mujer embarazada o una mujer en edad fértil que no use métodos anticonceptivos altamente eficaces.

Embarazo

La lenalidomida es un análogo estructural de la talidomida. La talidomida es una sustancia activa conocida por su efecto teratogénico en humanos y causa malformaciones congénitas graves que amenazan la vida. La lenalidomida provocó defectos en monos similares a los descritos para la talidomida. Por lo tanto, se espera un efecto teratogénico de la lenalidomida, y está contraindicada durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia

No se sabe si la lenalidomida pasa a la leche materna. Por lo tanto, durante el tratamiento con lenalidomida, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad

Estudios de fertilidad en ratas con dosis de lenalidomida hasta 500 mg/kg (aproximadamente 200-500 veces las dosis recomendadas para humanos de 25 mg y 10 mg, respectivamente, basadas en la superficie corporal) no tuvieron efecto negativo sobre la fertilidad ni causaron toxicidad parental.

Los pacientes varones que toman lenalidomida no deben donar semen durante 4 semanas después de suspender el tratamiento (ver sección «Uso en grupos de población especiales»).

Capacidad para conducir y usar máquinas.

La lenalidomida tiene un efecto insignificante o moderado sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. Con el uso de lenalidomida se han notificado fatiga, mareo, somnolencia, vértigo y visión borrosa. Por lo tanto, se recomienda precaución al conducir o trabajar con máquinas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Para todas las indicaciones descritas a continuación:

• La modificación de la dosis debe basarse en datos clínicos y de laboratorio (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
• Se recomienda ajustar la dosis durante el tratamiento y el tratamiento repetido según la aparición de trombocitopenia o neutropenia de grado III o IV, u otra toxicidad relacionada con lenalidomida de grado III o IV.
• En caso de neutropenia, el médico debe considerar la posibilidad de administrar factores de crecimiento al paciente.
• Si han pasado menos de 12 horas desde la toma olvidada del medicamento, el paciente puede tomar la dosis olvidada. Si han pasado más de 12 horas desde la dosis olvidada, al paciente no se le debe administrar la dosis olvidada, pero debe tomar la siguiente dosis al día siguiente a la hora habitual.

Dosis

Mieloma múltiple recién diagnosticado (MMRD)

• Lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión de la enfermedad en pacientes no candidatos a trasplante

No se debe iniciar el tratamiento si el recuento de neutrófilos es < 1,0 × 10⁹/l y/o el recuento de plaquetas es < 50 × 10⁹/l.

Dosis recomendada

La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg por vía oral una vez al día, de los días 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días.

La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de ciclos repetidos de 28 días. Los pacientes pueden continuar el tratamiento con lenalidomida y dexametasona hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de intolerancia.

Reducción escalonada de la dosis

y la reducción de la dosis para ambos medicamentos puede realizarse por separado;

* se administra el medicamento en la dosis correspondiente.

Trombocitopenia

y si la toxicidad limitante de la dosis (DLT) ocurre después del día 15 del ciclo, la administración de lenalidomida debe suspenderse al menos hasta el final del ciclo actual de 28 días.

Número absoluto de neutrófilos (NAN) – neutropenia

y a criterio del médico, si la neutropenia es el único tipo de toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y mantener el nivel de dosis de lenalidomida.

En caso de toxicidad hematológica, la dosis de lenalidomida puede reaumentarse al siguiente nivel superior (hasta la dosis inicial) tras la recuperación de la función de la médula ósea (ausencia de toxicidad hematológica durante al menos 2 ciclos consecutivos: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l con recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l al inicio de un nuevo ciclo).

Lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, seguida de tratamiento con lenalidomida y dexametasona hasta la progresión de la enfermedad en pacientes no candidatos a trasplante

Tratamiento inicial: lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

No debe iniciarse el tratamiento con el medicamento en combinación con bortezomib y dexametasona si el recuento absoluto de neutrófilos es < 1,0 × 10⁹/l y/o el recuento de plaquetas es < 50 × 10⁹/l.

La dosis recomendada inicial de lenalidomida es de 25 mg por vía oral una vez al día, del día 1 al 14 de cada ciclo de tratamiento de 21 días, en combinación con bortezomib y dexametasona. El bortezomib debe administrarse mediante inyección subcutánea (1,3 mg/m² de superficie corporal) dos veces por semana, en los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo de 21 días. Para obtener información adicional sobre las dosis, el calendario y el ajuste de dosis de los medicamentos que se toman junto con lenalidomida, véanse la sección «Propiedades farmacológicas» y las instrucciones de uso de estos medicamentos. Se recomienda un máximo de ocho ciclos de tratamiento de 21 días (24 semanas de tratamiento inicial).

Mantenimiento del tratamiento: lenalidomida en combinación con dexametasona hasta la progresión de la enfermedad

Continuar con lenalidomida 25 mg por vía oral una vez al día, del día 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días, en combinación con dexametasona. El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.

Ajuste escalonado de la dosis

y la reducción de la dosis para todos los medicamentos puede realizarse por separado.

Trombocitopenia

Número absoluto de neutrófilos (NAN) – neutropenia

y, a criterio del médico, si la neutropenia es el único tipo de toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir el factor estimulador de colonias de granulocitos (FSC-G) y mantener el nivel de dosis de lenalidomida.

• Lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona, seguida de terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes no candidatos a trasplante

No se debe iniciar el tratamiento con lenalidomida si el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es < 1,5 × 10⁹/l y/o el recuento de plaquetas es < 75 × 10⁹/l.

Dosis recomendada

La dosis recomendada inicial de lenalidomida es de 10 mg por vía oral una vez al día, del día 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días, durante un máximo de 9 ciclos; la dosis recomendada de melfalán es de 0,18 mg/kg por vía oral del día 1 al 4 de ciclos repetidos de 28 días; la dosis recomendada de prednisona es de 2 mg/kg por vía oral del día 1 al 4 de ciclos repetidos de 28 días. Los pacientes que hayan completado 9 ciclos o que no puedan completar la terapia combinada debido a la intolerancia, recibirán monoterapia con lenalidomida de la siguiente manera: 10 mg por vía oral una vez al día, del día 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días, hasta la progresión de la enfermedad.

Ajuste escalonado de la dosis

y si la neutropenia es el único tipo de toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir G-CSF y mantener el nivel

de dosis de lenalidomida.

Trombocitopenia

Número absoluto de neutrófilos (NAN) – neutropenia

y, según criterio del médico, si la neutropenia es la única toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir el factor estimulante de colonias de granulocitos (FECG) y mantener el nivel de dosis de lenalidomida.

• Terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes que han recibido trasplante autólogo de células madre (TACM)

La terapia de mantenimiento con lenalidomida debe iniciarse tras una recuperación hematológica adecuada tras el TACM en pacientes sin signos de progresión de la enfermedad. No se debe iniciar el tratamiento con lenalidomida si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es < 1,0 × 109/l y/o el recuento de plaquetas es < 75 × 109/l.

Dosis recomendada

La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 10 mg por vía oral, una vez al día, de forma continua (del día 1 al día 28 de ciclos repetidos de 28 días), hasta la progresión de la enfermedad o la intolerancia. Tras 3 ciclos de terapia de mantenimiento con lenalidomida, la dosis puede aumentarse a 15 mg por vía oral una vez al día, siempre que se tolere bien.

Ajuste escalonado de la dosis

y después de 3 ciclos de terapia de mantenimiento con lenalidomida, la dosis se puede aumentar hasta 15 mg por vía oral una vez al día, siempre que se tolere bien.

Trombocitopenia

Número absoluto de neutrófilos (NAN) – neutropenia

y a criterio del médico, si la neutropenia es el único tipo de toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir el factor estimulante de colonias de granulocitos (FECG) y mantener el nivel de dosis de lenalidomida.

MM en pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento

No se debe iniciar el tratamiento con lenalidomida si la ANC < 1 × 10⁹/l y/o el número de plaquetas < 75 × 10⁹/l, o, según la infiltración de la médula ósea por células plasmáticas, número de plaquetas < 30 × 10⁹/l.

Dosificación recomendada

La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg por vía oral una vez al día del día 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día en los días 1 al 4, 9 al 12, 17 al 20 de cada ciclo de 28 días durante los primeros 4 ciclos de tratamiento, y posteriormente 40 mg por vía oral una vez al día en los días 1 al 4 cada 28 días.

El médico que prescribe el tratamiento debe evaluar cuidadosamente la dosis de dexametasona a administrar, considerando el estado del paciente y la gravedad de la enfermedad.

Ajuste escalonado de la dosis

Trombocitopenia

Número absoluto de neutrófilos (NAN) – neutropenia

y a criterio del médico, si la neutropenia es el único tipo de toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y mantener el nivel de dosis de lenalidomida.

SMD

El tratamiento con lenalidomida no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es < 0,5 × 10⁹/l y/o las plaquetas son < 25 × 10⁹/l.

Dosificación recomendada

La dosis oral recomendada inicial de lenalidomida es de 10 mg una vez al día, desde el día 1 hasta el día 21, durante ciclos repetidos de 28 días.

Reducción escalonada de la dosis

• en los países donde existen cápsulas de 2,5 mg, el medicamento se administra en la dosis correspondiente.

Trombocitopenia

Número absoluto de neutrófilos (NAN) – neutropenia

Interrupción del tratamiento con lenalidomida

Si los pacientes no presentan al menos una respuesta eritroide mínima en un plazo de 4 meses desde el inicio del tratamiento, demostrada por una reducción del 50 % como mínimo en la necesidad de transfusiones de sangre o, en ausencia de transfusiones, por un aumento de la hemoglobina de 1 g/dL, se debe interrumpir el tratamiento con lenalidomida.

ELT

Dosis recomendada

La dosis recomendada inicial de lenalidomida es de 25 mg por vía oral una vez al día, del día 1 al día 21, durante ciclos repetidos de 28 días.

Ajuste escalonado de la dosis

• en los países donde existen cápsulas de 2,5 mg, el medicamento se administra en la dosis correspondiente.

Trombocitopenia

Número absoluto de neutrófilos (NAN) – neutropenia

FL

No se debe iniciar el tratamiento con lenalidomida si el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es < 1 × 10⁹/litro y/o las plaquetas < 50 × 10⁹/litro, a menos que estos cambios se deban a la infiltración de la médula ósea por linfoma.

Dosificación recomendada

La dosis recomendada inicial de lenalidomida es de 20 mg por vía oral una vez al día, del día 1 al día 21, durante ciclos repetidos de 28 días, con una duración del tratamiento de hasta 12 ciclos. La dosis recomendada inicial de rituximab es de 375 mg/m² por vía intravenosa (i.v.) semanalmente durante 1 ciclo (días 1, 8, 15 y 22) y el día 1 de cada ciclo de 28 días durante los ciclos 2 a 5.

Ajuste escalonado de la dosis

Para ajustar la dosis debido a la toxicidad de rituximab, debe consultarse el prospecto correspondiente de este medicamento.

Trombocitopenia

Número absoluto de neutrófilos (NAN) – neutropenia

y bajo criterio del médico, si la neutropenia es el único tipo de toxicidad a cualquier nivel de dosis, añadir factor estimulador de colonias de granulocitos (FEGC).

LMC o LF

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Todos los pacientes deben recibir profilaxis contra el SLT (con alopurinol, rasburicasa o un medicamento equivalente según las recomendaciones establecidas), así como una ingesta adecuada de líquidos (vía oral) durante la primera semana del primer ciclo o durante un período más prolongado si está clínicamente indicado. Para el monitoreo del SLT, se debe realizar semanalmente un panel de análisis bioquímicos durante el primer ciclo y según las indicaciones clínicas.

El tratamiento con lenalidomida puede continuar (dosis de mantenimiento) en pacientes con SLT de laboratorio o SLT clínico de grado I, o según decisión del médico, la dosis de lenalidomida se reduce un nivel y el tratamiento continúa. Debe garantizarse una hidratación intravenosa intensiva y el correspondiente soporte médico de acuerdo con los estándares locales de tratamiento hasta que se corrija el desequilibrio electrolítico. Para reducir la hiperuricemia puede ser necesario el uso de rasburicasa. La hospitalización del paciente queda a criterio del médico.

En pacientes con SLT clínico de grado II a IV, se debe suspender el uso de lenalidomida y realizar semanalmente un panel de análisis bioquímicos o según indicación clínica. Debe garantizarse una hidratación intravenosa intensiva y el correspondiente soporte médico de acuerdo con los estándares locales de tratamiento hasta que se corrija el desequilibrio electrolítico. El uso de rasburicasa y la hospitalización del paciente quedan a criterio del médico. Tras la resolución del SLT hasta grado 0, se reanuda el tratamiento con lenalidomida a una dosis menor según decisión del médico (ver sección «Instrucciones de uso»).

Reacción de «fogging tumoral» (RFT)

Los pacientes con reacción de «fogging tumoral» de grado I o II (RFT) pueden continuar el tratamiento con lenalidomida sin interrupción ni cambios en su administración, según decisión del médico. Puede administrarse tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides de acción corta y/o analgésicos narcóticos según criterio del médico. A los pacientes con RFT de grado III o IV se debe suspender el uso de lenalidomida e iniciar tratamiento con AINE, corticosteroides y/o analgésicos narcóticos hasta que la RFT disminuya a ≤ grado I, y luego reanudar el tratamiento con lenalidomida a la misma dosis del nivel anterior para la parte restante del ciclo. Los pacientes pueden recibir tratamiento sintomático según las recomendaciones para RFT de grado I y II (ver sección «Instrucciones de uso»).

Todas las indicaciones

Ante otros tipos de toxicidad de grado III o IV relacionados con el uso de lenalidomida, se debe suspender el tratamiento y reiniciarlo a una dosis del siguiente nivel inferior cuando la toxicidad disminuya a ≤ grado II, según criterio del médico.

En caso de erupciones cutáneas de grado II o III, se debe suspender o interrumpir la administración del medicamento. La administración de lenalidomida debe suspenderse ante angioedema, erupciones de grado IV, erupciones exfoliativas o bullosas, o si se sospecha síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos, y no debe reiniciarse tras la suspensión por estas reacciones.

Grupos especiales de pacientes

NIños

El medicamento no debe administrarse a niños menores de 18 años por razones de seguridad (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Pacientes de edad avanzada

Los datos farmacocinéticos disponibles se describen en la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética». En estudios clínicos, lenalidomida se ha administrado a pacientes con MM hasta los 91 años, a pacientes con SMD hasta los 95 años y hasta los 88 años en LMC (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a presentar disminución de la función renal, se debe tener precaución al seleccionar la dosis del medicamento, así como realizar un control adecuado de la función renal.

MMRD: pacientes para los que no es posible el trasplante

Antes de iniciar el tratamiento, se debe examinar cuidadosamente a los pacientes con MMRD mayores de 75 años (ver sección «Instrucciones de uso»).

Para pacientes mayores de 75 años que reciben lenalidomida en combinación con dexametasona, la dosis inicial de dexametasona es de 20 mg una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días de tratamiento.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores de 75 años que reciben lenalidomida en combinación con melfalano y prednisolona.

En pacientes con MMRD mayores de 75 años que recibieron lenalidomida, la frecuencia de reacciones adversas graves y de reacciones adversas que llevaron a la suspensión del tratamiento fue mayor.

La terapia combinada con lenalidomida fue peor tolerada por pacientes con MMRD mayores de 75 años en comparación con pacientes más jóvenes. Estos pacientes interrumpieron con mayor frecuencia el tratamiento por intolerancia (efectos adversos de grado III o IV y eventos adversos graves) en comparación con pacientes menores de 75 años.

MM: pacientes con al menos un tratamiento previo

El porcentaje de pacientes con MM mayores de 65 años no mostró diferencias significativas entre los grupos de lenalidomida/dexametasona y placebo/dexametasona. No se observaron diferencias generales en seguridad y eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes, aunque no puede descartarse una mayor susceptibilidad en los pacientes mayores.

SMD

Para pacientes con SMD que recibieron lenalidomida, no hay diferencias en seguridad y eficacia entre pacientes mayores de 65 años y los más jóvenes.

LMC

En pacientes con LMC que recibieron tratamiento con lenalidomida, no se observaron diferencias en seguridad y eficacia entre pacientes mayores de 65 años en comparación con pacientes menores de 65 años.

LF

En pacientes con LF que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con rituximab, la frecuencia general de reacciones adversas es similar entre pacientes mayores de 65 años y menores de 65 años. No se observaron diferencias generales en eficacia entre los dos grupos de edad.

Pacientes con alteración de la función renal

La lenalidomida se elimina principalmente por los riñones; los pacientes con mayor grado de alteración de la función renal pueden tolerar mal el tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»). La dosis del medicamento debe ajustarse con precaución y se recomienda realizar un monitoreo de la función renal.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve y con MM, SMD, LMC o LF.

A continuación se recomienda el ajuste de dosis al inicio y durante la terapia en pacientes con alteración renal moderada o grave o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET).

No existe experiencia en estudios de fase III en enfermedad renal en estadio terminal (clearance de creatinina (CC) < 30 ml/min, que requiere diálisis).

MiEloma múltiple

Una dosis del medicamento puede aumentarse hasta 15 mg una vez al día tras 2 ciclos, si el paciente no responde al tratamiento y tolera bien el mismo.

2 en países donde están disponibles las cápsulas de 7,5 mg.

Síndromes mielodisplásicos

* medidas recomendadas para la reducción de la dosis del medicamento durante el tratamiento y al reanudar la terapia para controlar la neutropenia o trombocitopenia de grado III-IV o cualquier otra toxicidad de grado III-IV asociada con lenalidomida.

1 en caso de necesidad de dosis de 2,5 mg, administrar el medicamento en la presentación correspondiente.

Linfoma de células del manto

La dosis puede aumentarse hasta 15 mg una vez al día tras 2 ciclos, si el paciente no responde al tratamiento y tolera bien este último.

2 en países donde están disponibles las cápsulas de 7,5 mg.

Lin

1. La dosis puede aumentarse hasta 15 mg una vez al día tras 2 ciclos, si el paciente no responde al tratamiento y tolera bien el mismo.

2. En pacientes que comienzan con una dosis inicial de 10 mg, la dosis puede reducirse en caso de neutropenia o trombocitopenia de grado III-IV, o de otros signos de toxicidad de grado III o IV. Se ha demostrado que lenalidomida no ejerce efectos tóxicos a dosis inferiores a 5 mg por día o 2,5 mg una vez al día.

3. Los pacientes con insuficiencia renal grave o con diálisis fueron excluidos del estudio.

Tras el inicio del tratamiento con lenalidomida, cualquier modificación posterior de la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal debe basarse en la tolerancia individual al tratamiento.

Pacientes con insuficiencia hepática

El uso de lenalidomida no ha sido estudiado formalmente en pacientes con alteraciones de la función hepática, por lo que no existen recomendaciones específicas sobre la elección de la dosis.

Vía de administración

Vía oral. Las cápsulas deben tomarse a la misma hora según el calendario de tratamiento. Las cápsulas no deben abrirse, romperse ni masticarse. Deben tragarse enteras, preferiblemente con agua, con o sin alimentos.

Se recomienda presionar únicamente en un extremo de la cápsula para extraerla del blíster, reduciendo así el riesgo de deformación o rotura de la cápsula.

Niños.

Por razones de seguridad, lenalidomida no debe administrarse a niños ni adolescentes menores de 18 años.

Sobredosificación.

No existe experiencia específica en el tratamiento de la sobredosificación con lenalidomida en pacientes. Sin embargo, en estudios de determinación del rango de dosis, algunos pacientes recibieron hasta 150 mg, y en estudios sobre el efecto de una dosis única, algunos pacientes recibieron hasta 400 mg del fármaco. Los efectos tóxicos limitantes de la dosis observados en estos estudios fueron exclusivamente hematológicos. En caso de sobredosificación, se recomienda un tratamiento sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

MMR: pacientes que recibieron TAH y tratamiento de mantenimiento con lenalidomida

Se aplicó un enfoque conservador para determinar las reacciones adversas en CALGB 100104. Las reacciones adversas descritas en la Tabla 1 incluyen eventos registrados tras la TAH, así como eventos durante el período de tratamiento de mantenimiento. Un segundo análisis que identificó eventos ocurridos tras el inicio del tratamiento de mantenimiento sugiere que las frecuencias descritas en la Tabla 1 podrían ser más altas de lo observado realmente durante el período de tratamiento de mantenimiento. En IFM 2005-02, las reacciones adversas se limitaron al período de tratamiento de mantenimiento.

Las reacciones adversas graves ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 5 %) durante el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo, y fueron:

• Neumonía (10,6 %; término combinado) en IFM 2005-02.
• Infección pulmonar (9,4 % [9,4 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento]) en CALGB 100104.

En el estudio IFM 2005-02, las reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo: neutropenia (60,8 %), bronquitis (47,4 %), diarrea (38,9 %), nasofaringitis (34,8 %), espasmos musculares (33,4 %), leucopenia (31,7 %), astenia (29,7 %), tos (27,3 %), trombocitopenia (23,5 %), gastroenteritis (22,5 %) y pirexia (20,5 %).

En el estudio CALGB 100104, las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida en comparación con placebo fueron: neutropenia (79,0 % [71,9 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento]), trombocitopenia (72,3 % [61,6 %]), diarrea (54,5 % [46,4 %]), erupción cutánea (31,7 % [25 %]), infecciones de las vías respiratorias superiores (26,8 % [26,8 %]), fatiga (22,8 % [17,9 %]), leucopenia (22,8 % [18,8 %]) y anemia (21 % [13,8 %]).

MMR: pacientes no candidatos al trasplante tratados con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

En el estudio SWOG S0777, las reacciones adversas graves ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 5 %) con el tratamiento de lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona en comparación con la combinación de lenalidomida y dexametasona, y fueron:

• hipotensión arterial (6,5 %), infección pulmonar (5,7 %), deshidratación (5,0 %).

Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona en comparación con la combinación de lenalidomida y dexametasona fueron: fatiga (73,7 %), neuropatía periférica (71,8 %), trombocitopenia (57,6 %), estreñimiento (56,1 %), hipocalcemia (50,0 %).

MMR: pacientes no candidatos al trasplante tratados con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona

Las reacciones adversas graves ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 5 %) con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona (Rd y Rd18) en comparación con la combinación de melfalano, prednisolona y talidomida (MPT), y fueron:

• neumonía (9,8 %);
• insuficiencia renal, incluida la aguda (6,3 %).

Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia durante la terapia con Rd y Rd18 en comparación con MPT fueron: diarrea (45,5 %), fatiga (32,8 %), dolor de espalda (32,0 %), astenia (28,2 %), insomnio (27,6 %), erupción cutánea (24,3 %), disminución del apetito (23,1 %), tos (22,7 %), hipertermia (21,4 %) y espasmos musculares (20,5 %).

MMR: pacientes no candidatos al trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalano y prednisona

Las reacciones adversas graves ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 5 %) con lenalidomida en combinación con melfalano y prednisona seguido de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida (MPR+R), o con melfalano y prednisolona seguido de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida (MPR+p), en comparación con melfalano, prednisolona y placebo seguido de placebo (MPp+p), y fueron:

• neutropenia febril (6,0 %);
• anemia (5,3 %).

Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia con MPR+R o MPR+p en comparación con MPp+p fueron: neutropenia (83,3 %), anemia (70,7 %), trombocitopenia (70,0 %), leucopenia (38,8 %), estreñimiento (34,0 %), diarrea (33,3 %), erupción cutánea (28,9 %), hipertermia (27,0 %), edemas periféricos (25,0 %), tos (24,0 %), disminución del apetito (23,7 %) y astenia (22,0 %).

MM: pacientes que recibieron al menos una línea de tratamiento

En dos estudios controlados con placebo de fase III, 353 pacientes con MM recibieron la combinación de lenalidomida/dexametasona y 351 la combinación de placebo/dexametasona. Las reacciones adversas más graves ocurrieron con mayor frecuencia con la combinación de lenalidomida y dexametasona en comparación con la combinación de placebo y dexametasona:

• tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar);
• neutropenia grado IV.

Las reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia con la combinación de lenalidomida y dexametasona en comparación con la combinación de placebo y dexametasona: fatiga (43,9 %), neutropenia (42,2 %), estreñimiento (40,5 %), diarrea (38,5 %), espasmos musculares (33,4 %), anemia (31,4 %), trombocitopenia (21,5 %) y erupción cutánea (21,2 %).

MDS

El perfil general de seguridad de la lenalidomida en pacientes con MDS se basa en datos de 286 pacientes de un estudio de fase II y un estudio de fase III. En la fase II, los 148 pacientes recibieron lenalidomida. En el estudio de fase III, 69 pacientes recibieron lenalidomida 5 mg, 69 pacientes lenalidomida 10 mg y 67 pacientes placebo durante la fase doble ciego del estudio.

La mayoría de las reacciones adversas generalmente ocurrieron durante las primeras 16 semanas de tratamiento con lenalidomida. Las reacciones adversas graves fueron:

• tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) (véase la sección «Precauciones de uso»);
• neutropenia grado III-IV, neutropenia febril y trombocitopenia grado III-IV (véase la sección «Precauciones de uso»).

En los pacientes del estudio de fase III que recibieron lenalidomida, las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con el grupo control fueron generalmente: neutropenia (76,8 %), trombocitopenia (46,4 %), diarrea (34,8 %), estreñimiento (19,6 %), náuseas (19,6 %), prurito (25,4 %), erupción cutánea (18,1 %), fatiga (18,1 %) y espasmos musculares (16,7 %).

LMC

El perfil general de seguridad de la lenalidomida en pacientes con LMC se basa en datos de 254 pacientes de un estudio aleatorizado y controlado de fase II, MCL-002.

Además, se incluyeron en la Tabla 3 las reacciones adversas del estudio de mantenimiento MCL-001.

En el estudio MCL-002, las reacciones adversas graves más frecuentes que se registraron con mayor frecuencia (diferencia de al menos 2 puntos porcentuales) en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo control fueron:

• neutropenia (3,6 %);
• embolia pulmonar (3,6 %);
• diarrea (3,6 %).

En el estudio MCL-002, las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo control fueron: neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), diarrea (22,8 %), fatiga (21,0 %), estreñimiento (17,4 %), hipertermia (16,8 %) y erupción cutánea (incluyendo dermatitis alérgica) (16,2 %).

En el estudio MCL-002, en general se observó un aumento notable en la frecuencia de muerte temprana (durante las primeras 20 semanas). Los pacientes con alta carga tumoral al inicio del tratamiento tienen un riesgo aumentado de muerte temprana: 16/81 (20 %) casos de muerte temprana en el grupo de lenalidomida y 2/28 (7 %) casos en el grupo control. A las 52 semanas, las cifras correspondientes fueron 32/81 (39,5 %) y 6/28 (21 %).

Durante el primer ciclo de tratamiento, en el grupo de lenalidomida se interrumpió el tratamiento en 11/81 (14 %) pacientes con alta carga tumoral en comparación con 1/28 (4 %) en el grupo control. En el grupo de lenalidomida, la principal causa de interrupción del tratamiento en pacientes con alta carga tumoral durante el primer ciclo fueron reacciones adversas, en 7/11 (64 %). La alta carga tumoral se definió como al menos un foco tumoral ≥ 5 cm de diámetro o 3 focos de tamaño ≥ 3 cm.

LF

El perfil general de seguridad de la lenalidomida en combinación con rituximab en pacientes con linfoma folicular previamente tratado se basa en datos obtenidos de 294 pacientes en un estudio aleatorizado y controlado de fase III, NHL-007. Además, se incluyeron en la Tabla 5 las reacciones adversas de los medicamentos del estudio de mantenimiento NHL-008.

En el estudio NHL-007, las reacciones adversas graves más frecuentes (diferencia de al menos 1 punto porcentual) en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo de placebo/rituximab fueron:

• neutropenia febril (2,7 %);
• embolia pulmonar (2,7 %);
• neumonía (2,7 %).

En el estudio NHL-007, las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo de placebo/rituximab (diferencia de frecuencia entre grupos de al menos 2 %) fueron: neutropenia (58,2 %), diarrea (30,8 %), leucopenia (28,8 %), estreñimiento (21,9 %), tos (21,9 %) y fatiga (21,9 %).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en pacientes tratados con lenalidomida se presentan por clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se incluyeron en las categorías correspondientes de la tabla siguiente según la reacción adversa más frecuente observada en cualquiera de los principales estudios clínicos.

Tabla resumen generalizada de reacciones adversas en monoterapia para MM

Los datos de la siguiente tabla se obtuvieron de estudios en MMR en pacientes que habían recibido TAH seguida de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida. Los datos no se ajustaron por la mayor duración del tratamiento en los grupos con lenalidomida, que continuó hasta la progresión de la enfermedad, en comparación con el grupo placebo en los principales estudios clínicos de mieloma múltiple.

Reacciones adversas notificadas durante estudios clínicos en pacientes con MM que recibieron tratamiento de mantenimiento con lenalidomida

Tabla 1

1 - Reacciones adversas comunicadas como graves en ensayos clínicos en pacientes con MM que recibieron TASQ.

2 - Aplicar únicamente a reacciones adversas graves.

3 - Véase la descripción de reacciones adversas individuales en la sección «Reacciones adversas».

4 - «Neumonía» – término combinado de reacciones adversas que incluye los siguientes términos: bronconeumonía; neumonía lobular; neumonía por Pneumocystis; neumonía; neumonía causada por Klebsiella pneumoniae; neumonía por Legionella; neumonía micoplásmica; neumonía neumocócica; neumonía estreptocócica; trastornos pulmonares; neumonitis.

5 - «Sepsis» – término combinado de reacciones adversas que incluye los siguientes términos: sepsis bacteriana, sepsis neumocócica, shock séptico, sepsis estafilocócica.

6 - «Neuropatía periférica» – término combinado de reacciones adversas que incluye los siguientes términos: neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial, polineuropatía.

7 - «Trombosis de venas profundas» – término combinado de reacciones adversas que incluye los siguientes términos: trombosis de venas profundas, trombosis, trombosis venosa.

Tabla resumida de reacciones adversas durante la terapia combinada para MM

Los datos de la siguiente tabla se obtuvieron durante el uso de terapia combinada para el tratamiento del mieloma múltiple. Los datos no se ajustaron por la mayor duración del tratamiento en el grupo que recibió lenalidomida en comparación con el grupo control en los principales estudios clínicos de mieloma múltiple.

Reacciones adversas observadas en pacientes con MM que recibieron lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, dexametasona, o melfalán con prednisona

Tabla 2

◊ - Reacciones adversas consideradas como «graves» durante los estudios clínicos en pacientes con MM que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona.

1 - Reacciones adversas notificadas como graves en ensayos clínicos en pacientes con MMDR que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con dexametasona o con melfalano y prednisolona.

2 - Véase la descripción de reacciones adversas individuales en la sección «Reacciones adversas».

3 - Se notificaron casos de carcinoma de células escamosas de la piel en estudios clínicos en pacientes con mieloma previamente tratado, en comparación entre lenalidomida/dexametasona y el grupo control.

4 - Se notificaron casos de carcinoma de células escamosas de la piel en estudios clínicos en pacientes con mieloma recién diagnosticado, en comparación entre lenalidomida/dexametasona y el grupo control.

5 - Aplicable únicamente a reacciones adversas graves.

Tabla generalizada de reacciones adversas durante la terapia monovalente

Los datos de la siguiente tabla se obtuvieron durante el uso de la terapia monovalente con lenalidomida para el tratamiento del SMD y de la LCM.

Reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos en pacientes con SMD que recibieron tratamiento con lenalidomida #

Tabla 3

1 - Reacciones adversas consideradas «graves» durante los estudios clínicos en pacientes con SMD.

2 - Véase la descripción de reacciones adversas individuales en la sección «Reacciones adversas».

3 - Los cambios de estado de ánimo se registraron como reacciones adversas frecuentes durante el tratamiento del SMD en estudios clínicos de fase III; sin embargo, no se consideraron reacciones adversas desfavorables de grado de gravedad III-IV.

Algoritmo utilizado para la inclusión en el SmPC: Todas las reacciones adversas registradas según el algoritmo del estudio de fase III se incluyeron en el SmPC de la UE. Para estas reacciones adversas se realizó una verificación adicional de la frecuencia de reacciones adversas registradas mediante el algoritmo del estudio de fase II, y si la frecuencia de reacciones adversas en el estudio de fase II fue mayor que en el estudio de fase III, el evento se incluyó en el SmPC de la UE con la frecuencia observada en el estudio de fase II.

Algoritmo aplicado en SMD:

• SMD, estudio de fase III (doble ciego en la población para evaluación de seguridad de uso del medicamento, diferencia entre los grupos de lenalidomida 5/10 mg y placebo por esquema de dosificación inicial, observada en al menos 2 pacientes).

  o Todas las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron lenalidomida y con al menos una diferencia del 2 % en la proporción entre lenalidomida y placebo.

  o Todas las reacciones adversas de grado III o IV que ocurrieron durante el tratamiento en 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida y con al menos una diferencia del 1 % en la proporción entre lenalidomida y placebo.

  o Todas las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento en 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida y con al menos una diferencia del 1 % en la proporción entre lenalidomida y placebo.

• SMD, estudio de fase II.

  o Todas las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron lenalidomida.

  o Todas las reacciones adversas de grado III o IV que ocurrieron durante el tratamiento en 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida.

  o Todas las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento en 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida.

Reacciones adversas observadas en pacientes con LMA que recibieron tratamiento con lenalidomida

Tabla 4

1 - Reacciones adversas consideradas como «graves» durante los estudios clínicos en pacientes con LLC. Criterios aplicados para incluir una reacción adversa observada en pacientes con LLC:

• LLC, ensayo controlado de Fase II

o Todas las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron lenalidomida, y con una diferencia de frecuencia de al menos 2 % entre el grupo que recibió lenalidomida y el grupo control.

o Todas las reacciones adversas de grado III o IV que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida, y con una diferencia de al menos 1 % en la proporción entre el grupo que recibió lenalidomida y el grupo control.

o Todas las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 1 % de los pacientes que recibieron lenalidomida, y con una diferencia de al menos 1 % en la proporción entre el grupo que recibió lenalidomida y el grupo control.

• LLC, ensayo de una sola rama de Fase II

o Todas las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron lenalidomida.

o Todas las reacciones adversas de grado III o IV que ocurrieron durante el tratamiento en 2 o más pacientes.

o Todas las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento en 2 o más pacientes.

2 - Véase la descripción de reacciones adversas individuales en la sección «Reacciones adversas».

Tabla resumida de reacciones adversas durante la terapia combinada con FL

Los datos de la siguiente tabla se obtuvieron durante los estudios principales (NHL-007 y NHL-008) de terapia combinada con lenalidomida y rituximab para el tratamiento del linfoma folicular.

Reacciones adversas observadas en pacientes con LF que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con rituximab

Tabla 5

1 - Reacciones adversas consideradas como «graves» durante los estudios clínicos en pacientes con LF.

2 - Véase la descripción de reacciones adversas individuales en la sección «Reacciones adversas».

Algoritmo utilizado para incluir una reacción adversa en pacientes con LF:

Estudio controlado – fase III:

o Reacciones adversas en el estudio NHL-007: todas las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5,0 % de los sujetos en el grupo de lenalidomida/rituximab y con una frecuencia al menos un 2,0 % mayor en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo control – (población de evaluación de seguridad del fármaco).

o Reacciones adversas de grado III o IV en el estudio NHL-007: todas las reacciones adversas de grado III o IV que ocurrieron durante el tratamiento en al menos 1,0 % de los pacientes en el grupo de lenalidomida/rituximab y con una frecuencia al menos un 1,0 % mayor en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo control – (población de evaluación de seguridad del fármaco).

o Reacciones adversas graves en el estudio NHL-007: todas las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento en al menos 1,0 % de los pacientes en el grupo de lenalidomida/rituximab y con una frecuencia al menos un 1,0 % mayor en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo control – (población de evaluación de seguridad del fármaco).

Estudio de un solo grupo – ensayo fase III en pacientes con LF:

o Reacciones adversas en el estudio NHL-008: todas las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento en ≥ 5,0 % de los sujetos.

o Reacciones adversas de grado III o IV en el estudio NHL-008: todas las reacciones adversas de grado III o IV que ocurrieron durante el tratamiento en 1,0 % de los sujetos.

o Reacciones adversas graves en el estudio NHL-008: todas las reacciones adversas graves que ocurrieron durante el tratamiento en 1,0 % de los sujetos.

3 - Aplicable únicamente a reacciones adversas graves relacionadas con el medicamento.

* - El término erupción incluye los términos preferentes erupción y erupción maculopapular.

** - Leucopenia incluye los términos preferentes leucopenia y disminución de leucocitos.

*** - Linfopenia incluye los términos preferentes linfopenia y disminución de linfocitos.

Tabla resumida de reacciones adversas durante los estudios poscomercialización

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente identificadas durante los estudios clínicos principales, la siguiente tabla contiene datos obtenidos durante los estudios poscomercialización.

Reacciones adversas obtenidas a partir de datos poscomercialización en pacientes tratados con lenalidomida

Tabla 6

1 - Véase descripción de reacciones adversas individuales en la sección «Reacciones adversas».

Descripción de reacciones adversas individuales

Teratogenicidad

Lenalidomida es un análogo estructural de la talidomida. La talidomida es un teratógeno humano conocido que puede provocar defectos congénitos graves y potencialmente mortales. Estudios experimentales en monos mostraron resultados similares a los descritos para la talidomida (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Si se administra lenalidomida durante el embarazo, existe un alto riesgo de malformaciones congénitas del feto.

Neutropenia y trombocitopenia

• MMR: pacientes que han recibido trasplante autólogo de células madre (TACM) y que reciben tratamiento de mantenimiento con lenalidomida

El uso de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida tras TACM se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia grado IV en comparación con placebo (32,1 % frente a 26,7 % [16,1 % frente a 1,8 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y 16,4 % frente a 0,7 % en IFM 2005-02, respectivamente). Las reacciones adversas de neutropenia que ocurrieron durante el tratamiento y que llevaron a la interrupción de lenalidomida se registraron en un 2,2 % de los pacientes en CALGB 100104 y en un 2,4 % en IFM 2005-02, respectivamente. Se notificó neutropenia febril grado IV con la misma frecuencia en los grupos de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida en comparación con los grupos de placebo en ambos estudios (0,4 % frente a 0,5 % [0,4 % frente a 0,5 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y 0,3 % frente a 0 % en IFM 2005-02, respectivamente). El uso de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida tras TACM se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia grado III o IV en comparación con placebo (37,5 % frente a 30,3 % [17,9 % frente a 4,1 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y 13,0 % frente a 2,9 % en IFM 2005-02, respectivamente).

• MMR: pacientes no candidatos a trasplante que reciben lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

En el estudio SWOG S0777, la neutropenia grado IV se observó en el grupo RVd con menor frecuencia que en el grupo de comparación Rd (2,7 % frente a 5,9 %). Se notificó neutropenia febril grado IV con frecuencia similar en el grupo RVd en comparación con el grupo Rd (0,0 % frente a 0,4 %). La trombocitopenia grado III o IV se observó con mayor frecuencia en el grupo RVd que en el grupo de comparación Rd (17,2 % frente a 9,4 %).

• MMR: pacientes no candidatos a trasplante que reciben lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona

La combinación de lenalidomida con dosis bajas de dexametasona en pacientes con MMR se asoció con una menor incidencia de neutropenia grado IV (8,5 % en Rd y Rd18 frente a MPT [15 %]). La neutropenia febril grado IV fue infrecuente (0,6 % en Rd y Rd18 frente a 0,7 % en MPT).

El uso de la combinación de lenalidomida con dosis bajas de dexametasona en pacientes con MMR se asocia con una menor frecuencia de trombocitopenia grados III y IV (8,1 % en Rd y Rd18) en comparación con MPT (11 %).

• MMR: pacientes no candidatos a trasplante que reciben lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona

El uso de la combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con MMR se asocia con un mayor riesgo de neutropenia grado IV en comparación con el grupo de comparación (34,1 % en MPR+R/MPR+p) frente a MPp+p (7,8 %). Se observó una mayor frecuencia de neutropenia febril grado IV (1,7 % en MPR+R/MPR+p frente a 0,0 % en MPp+p).

El uso de la combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con MMR se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia grados III y IV (40,4 % en MPR+R/MPR+p) frente a MPp+p (13,7 %).

• MM: pacientes con al menos una línea previa de tratamiento

El uso de la combinación de lenalidomida con dexametasona en pacientes con MM se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia grado IV (5,1 % en pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente a 0,6 % en pacientes que recibieron placebo/dexametasona).

El uso de la combinación de lenalidomida con dexametasona en pacientes con MM se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia grados III y IV (9,9 % y 1,4 %, respectivamente, en pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente a 2,3 % y 0,0 % en pacientes que recibieron placebo/dexametasona).

• Pacientes con SDM

En pacientes con SDM, el uso de lenalidomida se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia grados III o IV (74,6 % en pacientes tratados con lenalidomida frente a 14,9 % en pacientes que recibieron placebo en el estudio de fase III).

Los episodios de neutropenia febril grados III o IV se observaron en un 2,2 % de los pacientes que recibieron tratamiento con lenalidomida frente a 0,0 % en el grupo placebo. El uso de lenalidomida se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia grados III o IV (37 % en pacientes tratados con lenalidomida frente a 1,5 % en pacientes que recibieron placebo en el estudio de fase III).

• Pacientes con LCM

En pacientes con LCM, el uso de lenalidomida se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia grados III o IV (43,7 % en pacientes tratados con lenalidomida frente a 33,7 % en pacientes del grupo control del estudio de fase II). Los episodios de neutropenia febril grados III o IV se observaron en un 6,0 % de los pacientes que recibieron tratamiento con lenalidomida frente a un 2,4 % en el grupo control.

• Pacientes con LF

El uso de la combinación de lenalidomida con rituximab en pacientes con LF se asocia con una mayor frecuencia de neutropenia grados III o IV (50,7 % en pacientes que recibieron lenalidomida/rituximab frente a 12,2 % en pacientes que recibieron placebo/rituximab). Todos los casos de neutropenia grados III o IV fueron reversibles con la interrupción o reducción de la dosis y/o el uso de terapia de apoyo con factores de crecimiento. Además, se observaron con poca frecuencia casos de neutropenia febril (2,7 % en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento con lenalidomida/rituximab frente a 0,7 % en pacientes que recibieron placebo/rituximab).

El uso de lenalidomida en combinación con rituximab también se asocia con una mayor frecuencia de trombocitopenia grados III o IV (1,4 % en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento con lenalidomida/rituximab frente a 0 % entre los pacientes que recibieron placebo/rituximab).

Embolia trombosis venosa

Se ha asociado un mayor riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar con el uso de la combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con MM, y en menor grado, en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisolona o en pacientes con MM, SDM y LCM que reciben monoterapia con lenalidomida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de estimulantes de la eritropoyesis o la presencia de antecedentes de TVP también puede aumentar el riesgo de trombosis en estos pacientes.

Infarto de miocardio

Se ha notificado infarto de miocardio en pacientes que recibieron lenalidomida, especialmente en aquellos con factores de riesgo preexistentes.

Alteraciones hemorrágicas

Las alteraciones hemorrágicas se han descrito en varias categorías por sistemas de órganos: trastornos de la sangre y del sistema linfático; trastornos del sistema nervioso (hemorragia intracraneal); trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (epistaxis); trastornos gastrointestinales (hemorragia gingival, hemorroides sangrantes, sangrado rectal); trastornos renales y urinarios (hematuria); lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales (equimosis); trastornos vasculares (equimosis).

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de reacciones alérgicas, incluyendo angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacción cutánea inducida por medicamentos con eosinofilia y síndrome sistémico (DRESS) en pacientes tratados con lenalidomida. En la literatura científica se han descrito posibles reacciones cruzadas entre lenalidomida y talidomida. No se debe administrar lenalidomida a pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves tras el uso de talidomida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Neoplasias malignas primarias de otro sitio

En estudios clínicos en pacientes con mieloma previamente tratados con lenalidomida/dexametasona en comparación con el grupo control, principalmente se detectaron cánceres de piel basocelular o de células escamosas.

Leucemia mieloide aguda (LMA)

• MM

Se han notificado casos de LMA durante estudios clínicos en pacientes con MMR que recibieron tratamiento con lenalidomida en combinación con melfalán, o inmediatamente después de recibir altas dosis de melfalán (ADM) y TACM (véase la sección «Precauciones de uso»). Este aumento no se observó en estudios clínicos en pacientes con MMR que recibieron lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona en comparación con talidomida en combinación con melfalán y prednisona.

• SDM

Factores basales, incluyendo anomalías citogenéticas complejas y mutaciones TP53, se asocian con progresión a LMA en pacientes dependientes de transfusiones y con anomalía genética del (5q). Se estima que el riesgo acumulado a dos años de progresión a LMA es del 13,8 % en pacientes con anomalía del (5q), del 17,3 % en pacientes con anomalía del (5q) y una anomalía citogenética adicional, y del 38,6 % en pacientes con cariotipo complejo.

En un análisis retrospectivo del estudio clínico de lenalidomida en SDM, la tasa acumulada a dos años de progresión a LMA fue del 27,5 % en pacientes con IHC-p53 positivo y del 3,6 % en pacientes con IHC-p53 negativo. En pacientes con IHC-p53 positivo, se observó una menor tasa de progresión a LMA entre aquellos que alcanzaron respuesta sin necesidad de transfusiones (11,1 %) en comparación con aquellos que no alcanzaron respuesta (34,8 %).

Alteraciones hepáticas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): insuficiencia hepática aguda y colestasis (ambas potencialmente fatales), hepatitis tóxica, hepatitis citolítica y hepatitis mixta citolítica/colestásica.

Rabdomiólisis

Rara vez se han notificado casos de rabdomiólisis, algunos de los cuales ocurrieron durante la interacción de lenalidomida con fármacos inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas).

Alteraciones de la glándula tiroides

Se han notificado casos de hipotiroidismo e hipertiroidismo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacción de empeoramiento tumoral (RET) y síndrome de lisis tumoral (SLT)

En el estudio clínico MCL-002, aproximadamente el 10 % de los pacientes que recibieron tratamiento con lenalidomida presentaron RET en comparación con el 0 % en el grupo control. La mayoría de los casos ocurrieron durante el primer ciclo, todos se consideraron relacionados con el tratamiento, y la mayoría fueron de grados I o II de severidad. Los pacientes con un índice pronóstico internacional (IPI) alto al diagnóstico o con gran masa tumoral (al menos un tumor con ≥ 7 cm en su mayor diámetro) al inicio del tratamiento pueden tener riesgo de RET. En el estudio MCL-002 se notificó SLT en un paciente en cada uno de los dos grupos de tratamiento. En un estudio adicional MCL-001, aproximadamente el 10 % de los sujetos presentaron RET; todos los informes fueron de grados I o II de severidad y todos se consideraron relacionados con el tratamiento. La mayoría de los casos ocurrieron en el primer ciclo. No hubo notificaciones de SLT en el estudio MCL-001 (véase la sección «Precauciones de uso»).

En el estudio NHL-007 se notificó RET en el 13,0 % de los pacientes en el grupo lenalidomida/rituximab frente al 0,7 % en el grupo placebo/rituximab. La mayoría de los informes de RET (18 de 19) en el grupo lenalidomida/rituximab ocurrieron durante los dos primeros ciclos de tratamiento. En el grupo lenalidomida/rituximab, un paciente con LF presentó RET grado III, mientras que en el grupo placebo/rituximab no hubo ningún paciente con esta reacción. En el estudio NHL-008, RET se observó en el 4,0 % de los pacientes con LF (3 informes de grado I y 4 de grado II); uno de estos informes se consideró grave. En el estudio NHL-007, SLT se observó en dos pacientes con LF (1,4 %) en el grupo lenalidomida/rituximab y no se observó en ningún paciente con LF del grupo placebo/rituximab; ningún paciente tuvo reacciones de grados III o IV. En el estudio NHL-008, SLT se observó en un paciente con LF (0,6 %). Este evento se identificó como una reacción adversa grave de grado III. En el estudio NHL-007, ningún paciente interrumpió el tratamiento con lenalidomida/rituximab debido a RET o SLT.

Alteraciones del tracto gastrointestinal

Durante el tratamiento con lenalidomida se han notificado casos de perforación del tracto gastrointestinal. Las perforaciones gastrointestinales pueden provocar complicaciones sépticas y pueden estar asociadas con desenlace fatal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite una vigilancia continua del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios están obligados a notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa a través del sistema establecido.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 1 o 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.