Levostad

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LEVOSTAD® (LEVOSTAD®)

Composizione:

principio attivo: levofloxacina;

1 compressa rivestita con film contiene 250 mg o 500 mg di levofloxacina (sotto forma di emiidrato di levofloxacina);

sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina; cellulosa in polvere; amido pregelatinizzato; amido di mais; crospovidone; povidone; ipromellosa; stearilfumarato sodico; polietilenglicole; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro rosso (E 172); ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore rosa, di forma ovale, con una linea di rottura su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici del gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni.

Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Levofloxacin è un agente antibatterico sintetico della classe dei fluorochinoloni ed è l'isomero S(-) della miscela racemica del farmaco ofloxacin. Come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, levofloxacin agisce sul complesso DNA-DNA girasi e topoisomerasi IV.

L'effetto battericida è determinato dall'inibizione, da parte di levofloxacin, dell'enzima batterico DNA girasi, appartenente alle topoisomerasi di tipo II. Tale inibizione impedisce il passaggio del DNA batterico da uno stato rilassato a uno stato di superavvolgimento, rendendo così impossibile la successiva divisione (riproduzione) delle cellule batteriche.

L'entità dell'attività antibatterica di levofloxacin dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) o dall'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e la concentrazione minima inibitoria (MIC). Lo spettro di attività di levofloxacin comprende batteri Gram-positivi e Gram-negativi, inclusi batteri non fermentanti.

Meccanismo di resistenza. La resistenza a levofloxacin si sviluppa attraverso un processo graduale di mutazione del sito bersaglio in entrambi i tipi di topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza, come la barriera all'ingresso (comune in Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono inoltre influenzare la sensibilità a levofloxacin.

È stata osservata resistenza crociata tra levofloxacin e altri fluorochinoloni. Grazie al suo meccanismo d'azione, di solito non esiste resistenza crociata tra levofloxacin e altre classi di agenti antibatterici.

Valori di soglia. I valori di soglia raccomandati dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità antimicrobica (EUCAST) per la concentrazione minima inibitoria (MIC) di levofloxacin, che distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e i microrganismi con sensibilità intermedia da quelli resistenti, sono riportati nella tabella sottostante relativa al test della MIC (mg/l).

Valori di soglia clinici MIC EUCAST per levofloxacin (versione 10.0; 01.01.2020):

1 - solo infezioni urinarie non complicate;

2 - la sensibilità può essere determinata in base alla sensibilità alla ciprofloxacina.

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie, ed è consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza dei microrganismi, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista quando la diffusione locale della resistenza è tale che l'utilità del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, è dubbia.

Specie generalmente sensibili.

Batteri aerobi Gram-positivi: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci - gruppo C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi: Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi: Peptostreptococcus.

Altri: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema.

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina*, Staphylococcus spp. coagulasi-negativi.

Batteri aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Batteri anaerobi: Bacteroides fragilis.

* È molto probabile una corestistenza tra S. aureus resistente alla meticillina e resistenza alle fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina.

Stirpi naturalmente resistenti.

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La levofloxacina somministrata per via orale viene rapidamente e quasi completamente assorbita; la concentrazione massima nel plasma si osserva entro 1-2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è del 99-100%. Il cibo influenza minimamente l'assorbimento della levofloxacina.

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con un regime di dosaggio di 500 mg una o due volte al giorno.

Distribuzione. Circa il 30-40% della levofloxacina si lega alle proteine plasmatiche. Il volume medio di distribuzione della levofloxacina è di circa 100 litri dopo dose singola e ripetuta da 500 mg, indicando una vasta distribuzione nei tessuti corporei.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi corporei.

Penetrazione nel muco bronchiale e nel liquido sieroso epiteliale. La concentrazione massima di levofloxacina nel muco bronchiale e nel lavaggio broncoalveolare dopo somministrazione di 500 mg è di 8,2 mg/g e 10,8 mg/g, raggiunta entro 1 ora dall'assunzione.

Penetrazione nel tessuto polmonare. La concentrazione massima di levofloxacina nel tessuto polmonare dopo somministrazione di 500 mg è di circa 11,3 mg/g, raggiunta entro 4-6 ore dall'assunzione. La concentrazione di levofloxacina nel tessuto polmonare supera significativamente quella nel plasma sanguigno.

Penetrazione nel contenuto della vescica. La concentrazione massima di levofloxacina nel contenuto della vescica dopo somministrazione di 500 mg una o due volte al giorno per 3 giorni è di circa 4,0-6,7 mg/g, raggiunta entro 2-4 ore dall'assunzione.

Penetrazione nel liquido cerebrospinale. Penetra quasi per nulla.

Penetrazione nei tessuti prostatici. La concentrazione media di levofloxacina nei tessuti prostatici dopo somministrazione di 500 mg una volta al giorno per 3 giorni è di 8,7 mg/g, 8,2 mg/g e 2 mg/g, raggiunta rispettivamente 2, 6 e 24 ore dopo l'assunzione.

Concentrazione nell'urina. La concentrazione media di levofloxacina nell'urina dopo somministrazione di 150 mg, 300 mg o 500 mg una volta al giorno è di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l, raggiunta entro 8-12 ore dall'assunzione.

Metabolismo. La levofloxacina è metabolizzata in misura molto ridotta; i metaboliti sono la dimetil-levofloxacina e l'ossido N della levofloxacina. Questi metaboliti costituiscono meno del 5% della quantità totale del farmaco. La levofloxacina è stereochemicalmente stabile e non subisce inversione della sua struttura corale.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale, la levofloxacina viene eliminata dal plasma relativamente lentamente (emivita di eliminazione pari a 6-8 ore). L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni (oltre l'85% della dose somministrata). Non vi è differenza significativa nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa o orale. Il clearance totale medio della levofloxacina dopo una dose singola da 500 mg è stato di 175 +/- 29,2 ml/min.

La levofloxacina presenta una farmacocinetica linearmente dipendente nell'intervallo da 50 a 1000 mg.

Popolazioni particolari di pazienti.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica della levofloxacina dipende dalla funzionalità renale. Con riduzione dell'eliminazione renale e del clearance, l'emivita di eliminazione aumenta.

Farmacocinetica nell'insufficienza renale dopo una singola dose orale di 500 mg

Pazienti di età avanzata. La farmacocinetica della levofloxacina non differisce nei pazienti giovani e anziani, eccetto per le differenze nel clearancio.

Differenze di genere. Un'analisi separata nei pazienti di sesso femminile e maschile ha dimostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non esistono prove che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni di lieve o media gravità causate da microrganismi sensibili a levofloxacina:

• sinusiti batteriche acute;*
• riacutizzazioni di bronchite cronica ostruttiva, inclusa la bronchite cronica ostruttiva;*
• polmonite acquisita in comunità;*
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;*
  • cistite non complicata;*

(*per le infezioni sopra indicate, la levofloxacina può essere prescritta solo quando si ritiene inappropriato l’uso di altri agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento di queste infezioni)

• pielonefrite acuta e infezioni urinarie complicate;
• prostatite batterica cronica.
  • forma polmonare del carbonchio: profilassi post-esposizione e trattamento radicale.

Il medicinale può essere utilizzato per completare il ciclo di terapia in pazienti in cui si sia osservato miglioramento durante il trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa.

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Levofloxacina non deve essere somministrata:

• a pazienti con ipersensibilità alla levofloxacina o ad altri chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• a pazienti con epilessia;
• a pazienti con anamnesi di lesioni tendinee indotte da fluorochinoloni;
• nell’infanzia e nell’adolescenza (fino a 18 anni);
• durante la gravidanza;
• alle donne in allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla levofloxacina.

Sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina. L’assorbimento della levofloxacina è notevolmente ridotto quando somministrato contemporaneamente a sali di ferro, antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo per le formulazioni di didanosina contenenti tamponi con alluminio o magnesio). L’associazione contemporanea di fluorochinoloni e multivitaminici contenenti zinco riduce l’assorbimento orale di questi ultimi. Non è raccomandato assumere medicinali contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio o didanosina (solo per le formulazioni di didanosina contenenti tamponi con alluminio o magnesio), entro 2 ore prima o dopo l’assunzione del medicinale (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). I sali di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento della levofloxacina dopo somministrazione orale.

Sucralfato. La biodisponibilità delle compresse di levofloxacina è notevolmente ridotta quando somministrata contemporaneamente a sucralfato. Se il paziente deve assumere sia sucralfato che levofloxacina, è preferibile assumere il sucralfato 2 ore dopo l’assunzione del medicinale (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei simili. Negli studi clinici non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia, è possibile un marcato abbassamento della soglia convulsiva cerebrale quando i chinoloni vengono somministrati contemporaneamente a teofillina, farmaci antiinfiammatori non steroidei o altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva.

La concentrazione di levofloxacina in presenza di fenbufene è risultata circa il 13% più elevata rispetto all’assunzione di levofloxacina da sola.

Probenecid e cimetidina. Probenecid e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l’eliminazione della levofloxacina.

Il clearance renale della levofloxacina è ridotto del 24% in presenza di cimetidina e del 34% in presenza di probenecid. Ciò è dovuto alla capacità di entrambi i farmaci di bloccare la secrezione tubulare della levofloxacina. Tuttavia, alle dosi testate negli studi, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative abbiano rilevanza clinica. Si raccomanda cautela nell’assunzione contemporanea di levofloxacina con medicinali che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni. I seguenti medicinali non esercitano alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della levofloxacina quando somministrati contemporaneamente: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Effetto della levofloxacina su altri medicinali.

Ciclosporina. L’emivita della ciclosporina aumenta del 33% quando assunta contemporaneamente a levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K. Quando somministrati contemporaneamente ad antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin), sono stati riportati aumenti dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie, talvolta gravi. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Farmaci che prolungano l’intervallo QT. La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrata con cautela ai pazienti che ricevono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi e farmaci antipsicotici) (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego» («Prolungamento dell’intervallo QT»)).

Altre informazioni rilevanti. Non è stato osservato alcun effetto della levofloxacina sulla farmacocinetica della teofillina (substrato marcatore del CYP1A2), indicando che la levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2.

Altre forme di interazione. Assunzione di cibo. Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa con gli alimenti; pertanto, il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Non è raccomandato l’uso di alcol durante il trattamento con levofloxacina.

Caratteristiche di impiego.

È necessario evitare l'uso di levofloxacina nei pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'assunzione di chinoloni o fluorochinoloni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il trattamento di tali pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Rischio di sviluppo di resistenza.

Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA). Lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) è resistente ai fluorochinoloni, compresa la levofloxacina; pertanto, la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni causate da MRSA, salvo nei casi in cui la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina sia stata confermata (e i farmaci antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati inadatti).

Un comune agente patogeno delle infezioni delle vie urinarie può essere E. coli resistente alla levofloxacina, da tenere in considerazione quando si prescrive levofloxacina a pazienti con patologie delle vie urinarie. Ai medici prescrittori si raccomanda di considerare la diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

La levofloxacina può essere utilizzata per il trattamento della sinusite batterica acuta e delle esacerbazioni della bronchite cronica, se queste infezioni sono state adeguatamente diagnosticate.

Forma polmonare di carbonchio. La pratica clinica si basa su studi di sensibilità in vitro di Bacillus anthracis, nonché su dati sperimentali ottenuti su animali e dati limitati di studi sull'uomo. I medici devono seguire le linee guida nazionali e/o internazionali concordate per il trattamento del carbonchio.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili. In rari casi, nei pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, si sono verificate reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che hanno interessato diversi sistemi corporei (in particolare, sistema muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso). L'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e si deve consultare un medico.

Tendinite e rottura dei tendini. Il trattamento con chinoloni può causare tendinite, che può portare alla rottura dei tendini, compreso il tendine d'Achille. Tendinite e rottura dei tendini, talvolta bilaterali, possono manifestarsi entro 48 ore dall'assunzione di levofloxacina e persino mesi dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti più suscettibili a tendinite e rottura dei tendini sono quelli di età superiore ai 60 anni, i pazienti che ricevono una dose giornaliera di 1000 mg di levofloxacina e coloro che assumono contemporaneamente corticosteroidi.

Pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti anziani durante la somministrazione di levofloxacina.

Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e si deve considerare un'alternativa terapeutica. L'arto(i) interessato(i) deve essere trattato adeguatamente (ad esempio immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Mioclonus. Sono stati riportati casi di mioclonus in pazienti che assumevano levofloxacina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare mioclonus aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale se la dose di levofloxacina non è stata adeguatamente aggiustata in base alla clearance della creatinina. La levofloxacina deve essere immediatamente sospesa alla prima comparsa di mioclonus e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Infezioni da Clostridium difficile. La diarrea, specialmente nei casi gravi, persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento con il medicinale, può essere sintomo di una malattia causata da Clostridium difficile, la cui forma più grave è il colite pseudomembranosa. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e i pazienti devono essere trattati urgentemente con terapie di supporto; potrebbe essere necessaria una terapia specifica (ad esempio somministrazione orale di vancomicina). I farmaci che inibiscono la motilità intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti con predisposizione alle convulsioni. Il medicinale è controindicato nei pazienti con anamnesi di epilessia. Come per altri chinoloni, la levofloxacina deve essere somministrata con estrema cautela ai pazienti predisposti alle convulsioni, in particolare a coloro che hanno lesioni del sistema nervoso centrale, a coloro che assumono contemporaneamente fenbufene o farmaci simili non steroidei antinfiammatori o farmaci che aumentano la suscettibilità alle convulsioni (abbassano la soglia convulsiva), ad esempio la teofillina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. I pazienti con deficit latenti o conclamati dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi sono soggetti a reazioni emolitiche durante il trattamento con agenti antibatterici del gruppo dei chinoloni; pertanto, la levofloxacina deve essere somministrata con cautela a tali pazienti.

Pazienti con insufficienza renale. Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, è necessario aggiustare la dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Reazioni di ipersensibilità. La levofloxacina può occasionalmente causare gravi reazioni di ipersensibilità, potenzialmente letali (ad esempio angioedema fino a shock anafilattico) dopo la somministrazione della dose iniziale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In tal caso, il trattamento deve essere immediatamente interrotto, si deve consultare un medico e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Reazioni gravi a carico della cute. Durante l'uso di levofloxacina sono state riportate gravi reazioni cutanee, come la necrolisi epidermica tossica (nota anche come sindrome di Lyell), la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di queste gravi reazioni cutanee e devono essere sottoposti a un attento monitoraggio. Alla comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un'alternativa terapeutica. Se un paziente sviluppa una reazione grave come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica o la sindrome DRESS durante il trattamento con levofloxacina, è controindicato riprendere il trattamento con levofloxacina in futuro.

Variazioni del livello di glucosio nel sangue. Come con altri chinoloni, possono verificarsi variazioni del livello di glucosio nel sangue, compresi iperglicemia e ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito che assumono contemporaneamente ipoglicemizzanti orali (glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito si raccomanda il monitoraggio del livello di glucosio nel sangue. Il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto se il paziente riferisce alterazioni del livello di glucosio nel sangue e si deve considerare una terapia alternativa con antibiotici non fluorochinolonici.

Prevenzione della fotosensibilizzazione. Sebbene la fotosensibilizzazione sia molto rara con la levofloxacina, per prevenirla si raccomanda ai pazienti di evitare, senza particolare necessità, l'esposizione a forti raggi solari o a radiazioni UV artificiali (ad esempio lampade UV artificiali, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo l'interruzione della levofloxacina.

Pazienti che assumono antagonisti della vitamina K. Poiché è possibile un aumento dei valori dei test di coagulazione (INR/PT) e/o emorragie nei pazienti che assumono levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin), si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri di coagulazione (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni psicotiche. Nei pazienti che hanno ricevuto chinoloni, inclusa la levofloxacina, sono state riportate reazioni psicotiche. Molto raramente, queste hanno portato a pensieri suicidi e comportamenti autodistruttivi, talvolta persino dopo una singola dose di levofloxacina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente manifesta tali reazioni, l'uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi e il paziente deve essere consigliato di consultare un medico. Si deve considerare una terapia alternativa con antibiotici non fluorochinolonici e adottare le misure appropriate. Si raccomanda cautela nell'uso di levofloxacina in pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT. I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come:

• sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT;
• assunzione concomitante di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi);
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• età avanzata;
• malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne sono più sensibili ai medicinali che prolungano l'intervallo QT. Pertanto, l'uso di fluorochinoloni, in particolare levofloxacina, in questi gruppi di pazienti deve essere effettuato con cautela (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi. Pazienti anziani», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio»).

Neuropatia periferica. Sono note neuropatie periferiche sensoriali e sensorimotorie, che possono insorgere improvvisamente, nei pazienti che assumono fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. L'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta se il paziente manifesta sintomi di neuropatia, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, al fine di prevenire lo sviluppo di uno stato irreversibile.

Disturbi epatobiliari. Sono stati riportati casi di epatite necrotica, fino all'insufficienza epatica potenzialmente letale, durante l'assunzione di levofloxacina, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come il sepsi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda ai pazienti di interrompere il trattamento e di consultare un medico se manifestano sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Miastenia. I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, bloccano la trasmissione neuromuscolare e possono indurre debolezza muscolare in pazienti con miastenia gravis. Durante l'uso di fluorochinoloni nel periodo post-marketing sono state riportate gravi reazioni avverse, compresi casi fatali e necessità di supporto respiratorio in pazienti con miastenia gravis. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di miastenia gravis.

Disturbi visivi. In caso di disturbi della vista o di altri effetti sugli occhi, si deve consultare immediatamente un oftalmologo.

Superinfezione. L'uso di levofloxacina, specialmente per periodi prolungati, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili all'azione del medicinale. Se durante il trattamento si sviluppa una superinfezione, devono essere adottate le misure appropriate.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio. La levofloxacina inibisce la crescita di Mycobacterium tuberculosis e pertanto nei pazienti con tubercolosi può verificarsi un risultato falso-negativo nei test batteriologici.

Nei pazienti che hanno assunto levofloxacina, il test urinario per gli oppiacei può dare un risultato falso-positivo. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi per gli oppiacei ottenuti con test di screening mediante metodi più specifici.

È necessario tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Aneurisma e dissecazione dell'aorta e rigurgito/insufficienza valvolare. Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'assunzione di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti che hanno assunto fluorochinoloni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con aneurisma o malformazioni valvolari ereditarie in anamnesi familiare, o nei pazienti con diagnosi di aneurisma e/o dissecazione dell'aorta o con malattia valvolare, o in presenza di altri fattori di rischio o malattie, ossia:

• fattori di rischio per lo sviluppo sia di aneurisma e dissecazione dell'aorta che di rigurgito/insufficienza valvolare (ad esempio malattie del tessuto connettivo come la sindrome di Marfan o la sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide) oppure
• fattori di rischio per lo sviluppo di aneurisma e dissecazione dell'aorta (ad esempio malattie vascolari come l'artrite di Takayasu o l'arterite gigantocellulare, aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) oppure
• fattori di rischio per lo sviluppo di rigurgito/insufficienza valvolare (ad esempio endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma, dissecazione e rottura dell'aorta può essere ulteriormente aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa di dolore addominale improvviso, dolore al torace o alla schiena, si deve consigliare ai pazienti di rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di dispnea acuta, palpitazioni nuove o comparsa di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Pancreatite acuta. Nei pazienti che assumono levofloxacina può manifestarsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. I pazienti che manifestano nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito richiedono un immediato esame medico. In caso di sospetto di pancreatite acuta, l'uso di levofloxacina deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, l'uso di levofloxacina non deve essere ripreso. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di pancreatite.

Disturbi ematici. Durante il trattamento con levofloxacina può svilupparsi insufficienza del midollo osseo, inclusa leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di uno qualsiasi di questi disturbi, si devono controllare i risultati degli esami del sangue. In caso di risultati anomali, si deve considerare l'interruzione del trattamento con levofloxacina.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento. A causa della mancanza di studi e del possibile danno causato dai chinoloni alla cartilagine articolare in crescita, Levostad® è controindicato durante la gravidanza e nell'allattamento al seno. Se durante il trattamento con il medicinale viene diagnosticata una gravidanza, si deve informare il medico.

La levofloxacina non ha causato alterazioni della fertilità o della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. La levofloxacina ha un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini, sonnolenza, disturbi della vista) possono alterare la capacità del paziente di concentrarsi e la rapidità delle sue reazioni e, pertanto, possono aumentare il rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio durante la guida di un'auto o il lavoro con macchinari).

Mode di somministrazione e dosi.

Il medicinale deve essere assunto 1 o 2 volte al giorno. La dose dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione. La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Si raccomanda di continuare il trattamento con il medicinale almeno per 48-72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea o dopo la conferma microbiologica dell'eradicazione dei microrganismi responsabili.

Levostad può anche essere utilizzato per completare il ciclo di terapia in pazienti che hanno mostrato miglioramento durante un trattamento iniziale con levofloxacina per via endovenosa; considerando l'equivalenza biochimica tra le formulazioni per uso parenterale e orale, può essere utilizzata la stessa dose.

Dosaggio per adulti con normale funzionalità renale, nei quali il clearance della creatinina è superiore a 50 ml/min

Dosaggio per i pazienti con compromissione renale, in cui il clearance della creatinina è inferiore o uguale a 50 ml/min

1 – Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (DPAC), non sono necessarie dosi aggiuntive.

* Da applicare nella dose corrispondente.

Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica. Non è richiesta alcuna correzione posologica poiché la levofloxacina è minimamente metabolizzata nel fegato ed è eliminata principalmente attraverso i reni.

Dosaggio nei pazienti anziani. Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione posologica, eccetto per aggiustamenti legati alla funzionalità renale (vedere la sezione «Tendinite e rottura del tendine» e «Prolungamento dell'intervallo QT»).

Modalità di somministrazione. Le compresse devono essere deglutite intere, senza masticarle, accompagnandole con un'adeguata quantità di liquidi. Possono essere divise lungo il solco di rottura per adattare la dose. Le compresse possono essere assunte durante o tra i pasti. Le compresse devono essere assunte almeno due ore prima o almeno due ore dopo l’assunzione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina (solo le formulazioni farmaceutiche di didanosina contenenti agenti tampone a base di alluminio o magnesio) e sucralfato, poiché l’assorbimento del medicinale può risultare ridotto (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria.

L’uso del medicinale è controindicato nei bambini di età inferiore a 18 anni poiché non può essere escluso il rischio di danno alla cartilagine articolare.

Sovradosaggio.

Sulla base dei risultati degli studi di tossicità del medicinale condotti sugli animali o degli studi di farmacologia clinica eseguiti con dosi superiori a quelle terapeutiche, i segni più importanti che si possono manifestare in seguito a un sovradosaggio acuto di levofloxacina sono sintomi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come confusione mentale, capogiri, alterazione della coscienza e convulsioni, nonché prolungamento dell'intervallo QT e reazioni gastrointestinali, come erosioni della mucosa.

Nell’esperienza post-marketing, in tali casi sono stati osservati effetti a carico del SNC, come stato confusionale, convulsioni, mioclonus, allucinazioni e tremore.

In caso di sovradosaggio, è necessario adottare un trattamento sintomatico. Considerando il possibile prolungamento dell'intervallo QT, è necessario effettuare un monitoraggio degli elettrocardiogrammi (ECG). Per proteggere la mucosa gastrica, possono essere utilizzati antiacidi. L’emodialisi, compresi il dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale cronica, non sono efficaci nell’eliminare la levofloxacina dall’organismo. Non esiste un antidoto specifico per questo medicinale.

Effetti indesiderati.

Le categorie di frequenza sono state definite secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di manifestazione.

a Reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

b Reazioni cutanee e mucose possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

Altri effetti indesiderati associati all'uso di fluorochinoloni:

Ÿ attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.

* In casi estremamente rari, in pazienti che assumevano chinoloni e fluorochinoloni, sono state osservate reazioni avverse gravi, talvolta indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio, che possono essere prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei e organi di senso (come tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatia associata a parestesia e nevralgia, affaticamento, sintomi psichiatrici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione, ideazione suicidaria, disturbi della memoria e della concentrazione), disturbi dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto) (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

** Sono stati segnalati casi di aneurisma e dissecazione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti che assumevano fluorochinoloni (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

5 compresse in un blister; 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria farmaceutica.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

STADA Arzneimittel AG, Germania.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Stadaplatz 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germania.