Levofloxacin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEFLOCK (LEFLOCK)

Composizione:

principio attivo: levofloxacin;

1 compressa contiene levofloxacina emiidrato, calcolata come levofloxacina 250 mg o 500 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, povidone, talco, magnesio stearato, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, giallo FCF (E 110).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: compresse rivestite, di colore rosa chiaro, con superficie biconvessa, con linea di divisione;

compresse da 500 mg: compresse rivestite di forma ovale, di colore rosa chiaro, con superficie biconvessa, con linea di divisione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Agenti antibatterici appartenenti al gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni. Levofloxacina. Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levofloxacina – un agente antimicrobico sintetico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, è l’enantiomero S della miscela racemica del farmaco ofloxacina. Come agente antimicrobico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-girasi/DNA-topoisomerasi IV.

Resistenza.

Il principale meccanismo di resistenza è dovuto a mutazioni nei geni gyr-A. In vitro esiste resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinoloni. Grazie al suo meccanismo d’azione, generalmente non si verifica resistenza crociata tra levofloxacina ed altri gruppi di agenti antimicrobici.

La diffusione della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie, pertanto informazioni locali sulla resistenza sono importanti, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare esperti qualora la diffusione locale della resistenza renda dubbio l’uso del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Valori di soglia.

I valori di soglia clinici raccomandati dal Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST), espressi come concentrazione inibitoria minima (MIC), per determinare la sensibilità di microrganismi intermedio-sensibili e intermedio-resistenti, sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Valori di soglia clinici MIC EUCAST per la levofloxacina:

Patogeni	Sensibili	Resistenti
Enterobacteriaceae	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
S. pneumoniae 1	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae 2, 3	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Moraxella catarrhalis 3	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Valori soglia, non legati al tipo di specie 4	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l

1 I valori limite per levofloxacina si riferiscono alla terapia con dosi elevate.

2 Può verificarsi un basso livello di resistenza ai fluorochinoloni (MIC di ciprofloxacina 0,12−0,5 mg/l), ma non vi sono evidenze che tale resistenza abbia rilevanza clinica nelle infezioni delle vie respiratorie causate da Haemophilus influenzae.

3 I ceppi con valori di MIC superiori al valore limite tra ceppi sensibili e ceppi con sensibilità intermedia (resistenza moderata) sono molto rari o non ancora riportati. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica su qualsiasi di questi isolati devono essere ripetuti e, se il risultato viene confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio autorizzato. Finché non ci sono dati che dimostrino una risposta clinica per isolati confermati con MIC superiore all'attuale valore limite di resistenza, tali isolati devono essere segnalati come resistenti.

4 I valori limite per le dosi orali vanno da 500 mg singola dose a 500 mg due volte al giorno e per le dosi endovenose da 500 mg singola dose a 500 mg due volte al giorno.

Spettro antibatterico.

La diffusione della resistenza per alcune specie può variare geograficamente e nel tempo. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi.

Specie generalmente sensibili.

Batteri aerobi Gram-positivi: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci – gruppo C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi: Burkholderia cepacia, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi: Peptostreptococcus.

Altri: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie per le quali la resistenza acquisita (secondaria) può rappresentare un problema.

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus meticillino-resistente*, Staphylococcus coagulase spp.

Batteri aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Batteri anaerobi: Bacteroides fragilis.

Strain naturalmente resistenti.

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium.

* I ceppi di S. aureus resistenti alla meticillina possono presentare resistenza ai fluorochinoloni, in particolare alla levofloxacina.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa o orale.

Assunta per via orale, la levofloxacina viene rapidamente ed quasi completamente assorbita; la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1–2 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta è del 99–100%. Il cibo influisce minimamente sull’assorbimento della levofloxacina. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno.

Distribuzione.

Circa il 30−40% della levofloxacina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione medio della levofloxacina è di circa 100 litri dopo dose singola e ripetuta di 500 mg, indicando una diffusa distribuzione nei tessuti corporei.

L’effetto cumulativo dopo somministrazione ripetuta di levofloxacina 500 mg una volta al giorno è praticamente assente. Vi è un lieve ma prevedibile effetto cumulativo dopo somministrazione di dosi da 500 mg due volte al giorno.

Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei.

La levofloxacina ha dimostrato di penetrare nella mucosa bronchiale, nel secreto bronchiale, nel tessuto polmonare, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (liquido delle vescicole), nel tessuto prostatico e nell’urina. Tuttavia, la levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione.

La levofloxacina è sottoposta a un metabolismo minimo; i metaboliti sono la desmetil-levofloxacina e l’N-ossido della levofloxacina. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della quantità totale del farmaco escreto con le urine. La levofloxacina è stereo-chimicamente stabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione.

Dopo somministrazione orale, la levofloxacina viene eliminata dal plasma in modo relativamente lento (emivita di eliminazione pari a 6−8 ore). Viene eliminata principalmente attraverso i reni (oltre l’85% della dose somministrata). La clearance totale della levofloxacina dopo una singola dose di 500 mg è stata di 175 ± 29,2 ml/min.

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa o orale, indicando che questi due percorsi di somministrazione sono intercambiabili.

Linearità.

La levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi da 50 a 1000 mg.

Pazienti con insufficienza renale.

L’insufficienza renale influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con il ridursi della funzionalità renale, l’escrezione renale e la clearance diminuiscono, mentre l’emivita di eliminazione aumenta, come mostrato nella Tabella 2.

Tabella 2

Clearance della creatinina	< 20	20−49	50−80
Clearance renale (ml/min)	13	26	57
Emivita (ore)	35	27	9

Pazienti di età avanzata.

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina nei pazienti giovani e nei pazienti di età avanzata, eccetto quelle relative alla clearance della creatinina.

Differenze di genere.

Un'analisi separata nei pazienti di sesso femminile e maschile ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non esistono evidenze che tali differenze di genere nella farmacocinetica siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Levofloxacin, compresse, è indicato negli adulti per il trattamento di infezioni infiammatorie di lieve e media gravità causate da microrganismi sensibili al levofloxacino:

− sinusite batterica acuta*;

− riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva, compreso il bronchite*;

− polmonite acquisita in comunità*;

− infezioni complicate del tratto urinario (inclusa la pielonefrite acuta);

− cistite non complicata*;

− prostatite batterica cronica;

− infezioni complicate della cute e dei tessuti molli*;

− forma polmonare del carbonchio: profilassi post-esposizione e trattamento radicale.

*Per le infezioni sopra indicate, il levofloxacino deve essere utilizzato solo in caso di insufficiente efficacia di altri agenti antibatterici comunemente impiegati come trattamento iniziale di tali infezioni.

Questa forma farmaceutica di levofloxacino può essere utilizzata per completare il ciclo terapeutico nei pazienti che hanno mostrato miglioramento durante il trattamento iniziale con levofloxacino in soluzione per infusione.

Si devono rispettare le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

− Ipersensibilità al levofloxacino, ad altri chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

− Epilessia.

− Reazioni avverse ai tendini verificatesi in seguito a precedente trattamento con chinoloni.

− Età pediatrica (sotto i 18 anni).

− Gravidanza o allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul levofloxacino.

Salidi di ferro, antiacidi contenenti magnesio e alluminio, didanosina. L’assorbimento del levofloxacino è notevolmente ridotto quando somministrato contemporaneamente ad antiacidi contenenti magnesio e alluminio, a farmaci contenenti sali di ferro o alla didanosina (didanosina in compresse tampone contenenti alluminio o magnesio). La somministrazione contemporanea di fluorochinoloni con multivitaminici contenenti zinco determina una riduzione del loro assorbimento. Si raccomanda un intervallo di almeno 2 ore tra l’assunzione del levofloxacino e quella dei medicinali sopra indicati.

Salidi di calcio. Hanno un effetto minimo sull’assorbimento del levofloxacino.

Succralfato. La biodisponibilità del levofloxacino è significativamente ridotta quando somministrato contemporaneamente al succralfato. Se il paziente deve assumere sia succralfato che levofloxacino, il succralfato deve essere assunto almeno 2 ore dopo il levofloxacino.

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Non è stata osservata interazione farmacocinetica tra levofloxacino e teofillina. Tuttavia, l’associazione contemporanea di chinoloni con teofillina, FANS o altri agenti che riducono la soglia convulsiva può determinare un significativo abbassamento della soglia convulsiva. La concentrazione del levofloxacino in presenza di fenbufene è risultata circa il 13% superiore rispetto a quella osservata con il solo levofloxacino.

Corticosteroidi sistemici (ad esempio, prednisolone). La somministrazione concomitante con corticosteroidi può aumentare il rischio di tendinite e rottura tendinea.

La rottura tendinea può verificarsi sia durante il trattamento che nei mesi successivi alla sua interruzione (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Probenecid e cimetidina. Il probenecid e la cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l’eliminazione del levofloxacino. Il clearance renale del levofloxacino è ridotto del 24% in presenza di cimetidina e del 34% in presenza di probenecid. Ciò è dovuto alla capacità di entrambi i farmaci di bloccare la secrezione tubulare del levofloxacino. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di levofloxacino con medicinali che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni. L’assunzione concomitante di levofloxacino con i seguenti medicinali non ha alcun effetto clinicamente significativo sulla sua farmacocinetica: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Effetto del levofloxacino su altri medicinali.

Ciclosporina. L’emivita della ciclosporina aumenta del 33% quando somministrata contemporaneamente al levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K. È stato riportato un aumento dei parametri dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie, talvolta gravi, quando il levofloxacino è stato somministrato contemporaneamente ad antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin). Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci che prolungano l’intervallo QT. Il levofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio, antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici).

Teofillina. Il levofloxacino non influenza la farmacocinetica della teofillina (substrato del CYP1A2), indicando che il levofloxacino non è un inibitore del CYP1A2.

Altre forme di interazione.

Assunzione di cibo. Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa con gli alimenti. Pertanto, le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Non è raccomandato l’uso di alcol durante il trattamento con levofloxacino.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

È necessario evitare l'uso del medicinale nei pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'applicazione di chinoloni o fluorochinoloni. Il trattamento di tali pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Reazioni avverse gravi, invalidanti e potenzialmente irreversibili a lungo termine. In rari casi, nei pazienti che ricevono fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio presenti, sono state riportate reazioni avverse gravi, invalidanti e potenzialmente irreversibili, che durano per mesi o anni e interessano diversi sistemi corporei contemporaneamente o singolarmente (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso). L'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e il paziente deve consultare il medico.

Aneurisma e dissecazione dell'aorta. Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta dopo l'uso di fluorochinoloni, specialmente negli anziani.

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma, nei pazienti con diagnosi di aneurisma aortico e/o dissecazione dell'aorta, o in presenza di fattori di rischio o condizioni predisponenti all'insorgenza di aneurisma e dissecazione dell'aorta (ad esempio, sindrome di Marfan, sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, arterite di Takayasu, arterite gigantocellulare, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, aterosclerosi conclamata).

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, si raccomanda al paziente di rivolgersi immediatamente al pronto soccorso.

Tendinite e rottura dei tendini.

In singoli casi, nei pazienti può svilupparsi tendinite. La tendinite e la rottura dei tendini (in particolare, ma non limitatamente al tendine d'Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi entro le prime 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni o fluorochinoloni, e sono state riportate anche alcuni mesi dopo l'interruzione del medicinale. Il rischio di tendinite e rottura tendinea è aumentato nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi parenchimali, nei pazienti che ricevono una dose giornaliera di 1000 mg di levofloxacina e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi.

Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio, gonfiore doloroso, infiammazione), si deve interrompere immediatamente la levofloxacina e considerare alternative terapeutiche. Le estremità interessate devono essere trattate adeguatamente (ad esempio, immobilizzando il tendine). L'uso di corticosteroidi non è raccomandato in caso di sintomi di tendinopatia.

Mioclonus.

Sono stati riportati casi di mioclonus in pazienti che assumevano levofloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare mioclonus aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale se la dose di levofloxacina non è stata adeguatamente aggiustata in base alla clearance della creatinina. La levofloxacina deve essere immediatamente sospesa alla comparsa di mioclonus e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Miastenia. I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, bloccano la trasmissione neuromuscolare e possono indurre debolezza muscolare in pazienti con miastenia gravis. Durante l'uso di fluorochinoloni nel periodo post-marketing sono stati riportati effetti indesiderati gravi, inclusi casi letali e necessità di supporto respiratorio in pazienti con miastenia gravis. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di miastenia gravis.

Neuropatia periferica. Nei pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni sono stati osservati casi di neuropatia periferica sensoriale e sensorimotoria, che hanno causato parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. L'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta se il paziente manifesta sintomi di neuropatia, come dolore, sensazione di bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, al fine di prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile.

Pazienti con predisposizione alle convulsioni. I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e indurre convulsioni.

Levofloxacin è controindicato nei pazienti con anamnesi di epilessia e, come altri chinoloni, deve essere usato con particolare cautela nei pazienti predisposti alle convulsioni e nei pazienti con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale (SNC), durante terapia concomitante con fenbufene e altri FANS simili o con medicinali che aumentano la predisposizione alle convulsioni (abbassano la soglia convulsiva), come la teofillina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Prolungamento dell'intervallo QT. Durante l'assunzione di fluorochinoloni sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT. È necessario usare cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, nei pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT:

− sindrome da prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT;

− uso concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QT (inclusi antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);

− squilibrio elettrolitico non corretto (in particolare ipokaliemia, ipomagnesemia);

− malattie cardiache (insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne sono più sensibili ai medicinali che prolungano l'intervallo QT. Per questo motivo, l'uso di fluorochinoloni, in particolare della levofloxacina, deve essere effettuato con cautela in questi gruppi di pazienti.

Reazioni di ipersensibilità. La levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente letali (ad esempio, angioedema, shock anafilattico), anche dopo la prima somministrazione. In tal caso, il paziente deve interrompere il trattamento e rivolgersi immediatamente al medico.

Reazioni bollose gravi. Durante l'uso di levofloxacina sono state riportate gravi reazioni bollose, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (nota anche come sindrome di Lyell) e le eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale. Prima di prescrivere il medicinale, si deve informare il paziente sui segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi e monitorarlo attentamente. Alla comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, si deve interrompere immediatamente la levofloxacina e considerare un trattamento alternativo. È assolutamente controindicato il reimpiego di levofloxacina in pazienti che in passato hanno manifestato reazioni gravi come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson o sindrome DRESS in seguito al suo uso.

Superinfezione. L'uso di levofloxacina, specialmente per periodi prolungati, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili al medicinale. Se durante la terapia si sviluppa una superinfezione, devono essere adottate le misure appropriate.

Effetto sugli esami di laboratorio.

Nei pazienti che assumono levofloxacina, il test per gli oppiacei nelle urine può dare risultati falsamente positivi. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi con metodi più specifici.

La levofloxacina inibisce la crescita di Mycobacterium tuberculosis, pertanto nei pazienti affetti da tubercolosi potrebbe verificarsi un falso negativo nei test batteriologici.

Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) è resistente ai fluorochinoloni, compresa la levofloxacina; pertanto, la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni da MRSA note o sospette, salvo che i test di laboratorio non confermino la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina.

Escherichia coli resistente alla levofloxacina è un comune agente eziologico delle infezioni del tratto urinario; ciò deve essere considerato quando si prescrive levofloxacina per tali infezioni. I medici prescrittori sono invitati a considerare la diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

La levofloxacina può essere utilizzata nel trattamento della sinusite batterica acuta e delle esacerbazioni della bronchite cronica, purché queste infezioni siano state adeguatamente diagnosticate. Le infezioni ospedaliere causate da Pseudomonas aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.

Infezioni da Clostridium difficile. La diarrea, specialmente se grave, persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento con levofloxacina, anche diverse settimane dopo la somministrazione, può essere un segno di malattia da Clostridium difficile, la cui forma più grave è il colite pseudomembranosa. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa, la levofloxacina deve essere immediatamente sospesa e deve essere iniziata immediatamente una terapia appropriata, inclusa una terapia specifica (ad esempio, somministrazione orale di vancomicina). I farmaci che inibiscono la motilità intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Forma polmonare di carbonchio. La pratica clinica si basa su studi di sensibilità in vitro di Bacillus anthracis, dati sperimentali su animali e dati limitati da studi nell'uomo. I medici devono seguire le linee guida nazionali e/o internazionali concordate per il trattamento del carbonchio.

Variazioni del livello di glucosio nel sangue. Come con altri chinoloni, possono verificarsi variazioni del livello di glucosio nel sangue, sia iperglicemia che ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito che assumono contemporaneamente ipoglicemizzanti orali (glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito si raccomanda il monitoraggio del livello di glucosio nel sangue.

Reazioni di fotosensibilità. Sono stati riportati casi di fotosensibilità durante l'uso di levofloxacina. Per prevenire tali reazioni, ai pazienti che assumono levofloxacina si raccomanda di evitare esposizione intensa alla luce solare o a radiazioni ultraviolette artificiali (ad esempio, lampade UV artificiali, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo l'interruzione del medicinale.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K. A causa della possibile aumentata attività dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o aumento della frequenza di complicanze emorragiche nei pazienti che assumono Levofloxacin in associazione con antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin), è necessario monitorare i test di coagulazione quando questi medicinali sono usati contemporaneamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni psicotiche. Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina. In rari casi, queste reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta già dopo una singola dose di levofloxacina. In caso di comparsa di tali reazioni, l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta e devono essere adottate le misure appropriate. Si raccomanda di usare levofloxacina con cautela nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Nei pazienti con carenza latente o conclamata di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, l'uso di agenti antibatterici chinolonici può causare reazioni emolitiche; pertanto, la levofloxacina deve essere usata con cautela in questi pazienti, monitorando attentamente l'eventuale comparsa di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale. Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (insufficienza renale) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi epatobiliari. Sono stati riportati casi di epatite non necrotizzante fino a insufficienza epatica potenzialmente letale durante l'assunzione di levofloxacina, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come sepsi. Ai pazienti si deve raccomandare di interrompere il trattamento e consultare il medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Disturbi visivi. In caso di alterazioni della vista o altri effetti sugli occhi, si deve consultare immediatamente un oftalmologo.

Disturbi ematici.

Durante il trattamento con levofloxacina può svilupparsi insufficienza del midollo osseo, inclusa leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di una di queste condizioni, si devono monitorare i risultati degli esami ematici. In caso di risultati anomali, si deve considerare l'interruzione del trattamento con levofloxacina.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti. Il medicinale contiene il colorante «Giallo tramonto FCF» (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

A causa della possibile lesione della cartilagine articolare in organismi in crescita indotta dai chinoloni, il medicinale è controindicato durante la gravidanza e nell'allattamento.

Se durante il trattamento viene diagnosticata una gravidanza, si deve informare il medico.

La levofloxacina non provoca alterazioni della fertilità o della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati come vertigini, sonnolenza, disturbi visivi e udito possono compromettere la capacità di concentrazione e la prontezza di reazione; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che guidano veicoli o operano macchinari che richiedono particolare attenzione.

Modalità e posologia.

Il medicinale deve essere assunto 1 o 2 volte al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere, senza masticarle, accompagnandole con un quantitativo sufficiente di liquidi.

La dose dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione nonché dalla sensibilità del probabile agente patogeno. Il medicinale può essere utilizzato per completare il ciclo terapeutico in pazienti che hanno mostrato un miglioramento durante la fase iniziale di somministrazione endovenosa di levofloxacina; considerando la bioequivalenza tra le forme parenterali e orali, può essere utilizzata la stessa posologia.

Si raccomanda di proseguire il trattamento con levofloxacina per 48-72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea oppure dopo la conferma microbiologica dell'assenza di agenti patogeni.

La levofloxacina deve essere assunta almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione di medicinali contenenti sali di ferro, antiacidi e sucralfato, poiché questi ultimi possono ridurre l'assorbimento del farmaco.

La posologia per adulti con funzionalità renale normale, nei quali il clearance della creatinina è superiore a 50 ml/min, è riportata nella Tabella 3.

Tabella 3

Indicazioni	Dose giornaliera	Numero di assunzioni al giorno	Durata del trattamento
Sinusite batterica acuta	500 mg	1 volta	10−14 giorni
Riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva, compreso il bronchite	500 mg	1 volta	7−10 giorni
Pneumonia non ospedaliera	500 mg	1−2 volte	7−14 giorni
Cistite non complicata	250 mg	1 volta	3 giorni
Infezioni complicate del tratto urinario e genitale	500 mg	1 volta	7−14 giorni
Pielonefrite acuta	500 mg	1 volta	7−10 giorni
Prostatite batterica cronica	500 mg	1 volta	28 giorni
Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli	500 mg	1−2 volte	7−14 giorni
Forma polmonare del炭uncolo: profilassi post-esposizione e trattamento radicale	500 mg	1 volta	8 settimane

Poiché il levofloxacino viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Il dosaggio per adulti con alterata funzionalità renale, nei quali il clearnace della creatinina è inferiore a 50 ml/min, è riportato nella Tabella 4.

Tabella 4

Clearance della creatinina, (ml/min)	Regime di dosaggio (a seconda della gravità dell'infezione e della forma nosologica)
	250 mg/24 ore	500 mg/24 ore	500 mg/12 ore
	prima dose: 250 mg	prima dose: 500 mg	prima dose: 500 mg
50−20	successive: 125 mg/24 ore	successive: 250 mg/24 ore	successive: 250 mg/12 ore
19−10	successive: 125 mg/48 ore	successive: 125 mg/24 ore	successive: 125 mg/12 ore
< 10 (nonché durante emodialisi e PDCA1)	successive: 125 mg/48 ore	successive: 125 mg/24 ore	successive: 125 mg/24 ore

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (DPAC), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Dose per pazienti con compromissione epatica.

Non è richiesta alcuna correzione posologica poiché il levofloxacino è minimamente metabolizzato nel fegato ed è eliminato principalmente attraverso i reni.

Dose per pazienti anziani.

Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione posologica.

Pediatria.

Il medicinale è controindicato nei bambini poiché non è escluso un danno alla cartilagine articolare.

Sovradosaggio.

Sulla base dei risultati degli studi di tossicità del medicinale sugli animali o degli studi di farmacologia clinica eseguiti con dosi superiori a quelle terapeutiche, i segni più rilevanti che si possono osservare dopo un sovradosaggio acuto di levofloxacino sono sintomi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come confusione mentale, vertigini, alterazione della coscienza e convulsioni, nonché allungamento dell'intervallo QT e reazioni gastrointestinali, quali erosioni delle mucose. Nell'esperienza post-marketing, in tali casi sono stati osservati effetti a carico del SNC, come stato confusionale, convulsioni, mioclonus, allucinazioni e tremore.

In caso di sovradosaggio, è necessario effettuare un attento monitoraggio del paziente, compresa l'ECG. Il trattamento è sintomatico. Per proteggere la mucosa gastrica si possono utilizzare antiacidi. L'emodialisi, compresa la dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale continua, non è efficace nell'eliminare il levofloxacino dall'organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati.

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Organi della vista*: raro – disturbi visivi, inclusa visione offuscata; frequenza non nota – alterazione transitoria della vista, perdita temporanea della vista, uveite.

Organi dell'udito e sistema vestibolare*: non comune – vertigini; raro – acufene; frequenza non nota – alterazione dell'udito, perdita dell'udito.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: non comune – dispnea, affanno; frequenza non nota – broncospasmo, pneumonite allergica.

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea, vomito, nausea; non comune – dolore addominale, dispepsia, meteorismo, stitichezza; frequenza non nota – diarrea emorragica, che in casi molto rari può indicare enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa, pancreatite.

Fegato e vie biliari: comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, gamma-glutamiltranspeptidasi (GGT)); non comune – aumento della bilirubina ematica; frequenza non nota – epatite, ittero e gravi alterazioni della funzionalità epatica, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, talvolta letali, soprattutto in pazienti con gravi patologie di base.

Renali e apparato urinario: non comune – aumento della creatinina ematica; frequenza non nota – insufficienza renale acuta (ad esempio, dovuta a nefrite interstiziale).

Sistema endocrino: raro – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Metabolismo e nutrizione: non comune – anoressia; raro – ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito, coma ipoglicemico; frequenza non nota – iperglicemia; come con altri fluorochinoloni, possibile insorgenza di crisi porfiriche in pazienti con porfiria.

Sistema nervoso*: comune – capogiri, cefalea; non comune – sonnolenza, tremore, disgeusia, inclusa ageusia (perdita del gusto); raro – convulsioni, parestesie, riduzione della memoria; frequenza non nota – neuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria, parosmia, inclusa anosmia, discinesia, disturbi extrapiramidali, sincope, ipertensione intracranica benigna, mioclonus.

Psiche*: comune – insonnia; non comune – ansia, confusione mentale, agitazione, nervosismo; raro – depressione, agitazione psicomotoria, incubi, sogni anomali; frequenza non nota – reazioni psicotiche, inclusi allucinazioni, paranoia, comportamento autodistruttivo, ideazione o comportamento suicidario, mania.

Sistema cardiocircolatorio: comune – flebite; raro – tachicardia, palpitazioni, ipotensione arteriosa; frequenza non nota – tachicardia ventricolare, che può portare all'arresto cardiaco; aritmia ventricolare; aritmia tipo torsade de pointes, che può portare all'arresto cardiaco (soprattutto in pazienti con fattori di rischio di allungamento dell'intervallo QT); allungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma, vasculite allergica.

Sangue e sistema linfatico: non comune – leucopenia, eosinofilia; raro – trombocitopenia, neutropenia; frequenza non nota – insufficienza del midollo osseo, inclusa anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, angioedema; frequenza non nota – shock anafilattico e anafilattoide (reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta manifestarsi dopo la prima dose).

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – eruzioni cutanee, prurito, arrossamento della pelle, orticaria, iperidrosi; raro – eruzioni medicamentose con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eruzioni localizzate da farmaci; frequenza non nota – fotosensibilità, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme esudativo, vasculite leucocitoclastica, stomatite, iperpigmentazione cutanea. Le reazioni cutanee e delle mucose possono talvolta manifestarsi anche dopo la prima dose.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo*: non comune – artralgia, mialgia; raro – lesioni tendinee, inclusa tendinite, debolezza muscolare, che può essere particolarmente rilevante nei pazienti con grave miastenia; frequenza non nota – rabdomiolisi, rottura tendinea (può manifestarsi entro 48 ore dall'inizio del trattamento e coinvolgere il tendine d'Achille di entrambe le gambe), legamenti, muscoli, artrite.

Disturbi generali*: non comune – astenia; raro – piressia; frequenza non nota – debolezza generale, dolore (incluso dolore alla schiena, al torace e alle estremità).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine, inclusi funghi del genere Candida (e proliferazione di altri microrganismi resistenti), sviluppo di infezioni secondarie.

Tra gli altri effetti indesiderati associati all'assunzione di fluorochinoloni: crisi porfiriche in pazienti con porfiria.

* In casi molto rari, in pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio, sono state riportate reazioni avverse serie, durature (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei e organi di senso, talvolta contemporaneamente (inclusi fenomeni come tendinite, rottura tendinea, artralgia, dolore agli arti, alterazione della deambulazione, neuropatia associata a parestesie, depressione, affaticamento, alterazioni della memoria, del sonno, dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

Compresse rivestite con film da 250 mg – 2 anni.

Compresse rivestite con film da 500 mg – 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

5 compresse in blister; 1 blister per confezione.

10 compresse in blister; 10 blister per confezione.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore. PrAT «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiльska, 13.