Levenium

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVENIUM LEVENIUM

Composizione:

principio attivo: levetiracetam;

1 compressa rivestita con film contiene 250 mg, 500 mg, 750 mg o 1000 mg di levetiracetam;

eccipienti:

compresse da 250 mg: amido di mais, povidone, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio, rivestimento Opadry Blue 03B50622: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, lacca all'alluminio del blu brillante FCF (E 133);

compresse da 500 mg: amido di mais, povidone, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio, rivestimento Opadry Yellow 03F52321: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, ossido di ferro giallo (E 172);

compresse da 750 mg: amido di mais, povidone, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio, rivestimento Opadry Orange 03B53743: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, lacca all'alluminio del giallo tramonto FCF (E 110), ossido di ferro rosso (E 172), lacca all'alluminio dell'indigocarminio (E 132);

compresse da 1000 mg: amido di mais, povidone, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio, rivestimento Opadry White YS-1-7003: biossido di titanio (E 171), ipromellosa, macrogol 400, polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: compresse biconvesse a forma di capsula, rivestite con film di colore blu, lisce da un lato e con linea di frattura dall'altro;

compresse da 500 mg: compresse biconvesse ovali, rivestite con film di colore giallo chiaro, lisce da un lato e con linea di frattura dall'altro;

compresse da 750 mg: compresse biconvesse a forma di capsula, rivestite con film di colore arancione chiaro, lisce da un lato e con linea di frattura dall'altro;

compresse da 1000 mg: compresse biconvesse ovali, rivestite con film di colore bianco, lisce da un lato e con linea di frattura dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Levetiracetam. Codice ATC N03A X14.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Levetiracetam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S dell’alfa-etil-2-ossopirrolidinacetammide), diverso per struttura chimica da tutti i farmaci antiepilettici noti.

Il meccanismo d’azione del levetiracetam non è completamente chiarito, ma si sa che differisce da quello dei farmaci antiepilettici noti. Sulla base di studi in vitro e in vivo, si ritiene che il levetiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali delle cellule nervose né la normale neurotrasmissione. Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca²⁺ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del Ca²⁺ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca²⁺ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso mediato da GABA e glicina indotta da zinco e β-carbolini. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che il levetiracetam si lega a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A, coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levetiracetam e dei suoi analoghi per la proteina delle vescicole sinaptiche 2A ha mostrato una correlazione con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogena nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levetiracetam e la proteina delle vescicole sinaptiche 2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettico del farmaco.

Il levetiracetam protegge dalle convulsioni in un'ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza indurre effetti proconvulsivanti. Il suo metabolita principale è inattivo.

Nell’uomo, l’attività del farmaco è stata confermata sia nei confronti delle crisi focali che di quelle generalizzate (manifestazioni epilettiformi/risposta fotoparossistica), indicando un ampio spettro di profilo farmacologico del levetiracetam.

Farmacocinetica

Il levetiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare, indipendente dal tempo e caratterizzata da bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, la clearance non cambia. Non sono state osservate evidenze di effetti legati al sesso, alla razza o al ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all’assorbimento completo e lineare, i livelli plasmatici del farmaco possono essere previsti sulla base della dose orale di levetiracetam espressa in mg/kg di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una notevole correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazioni saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e 4 ore dopo assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento

Il levetiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è vicina al 100%. Le concentrazioni massime nel plasma (C_max) si raggiungono entro 1,3 ore dall’assunzione del farmaco. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con due somministrazioni giornaliere. Le concentrazioni massime (C_max) sono generalmente pari a 31 e 43 µg/ml dopo una dose singola di 1000 mg e dopo una dose ripetuta di 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non è influenzato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levetiracetam né il suo metabolita principale si legano in misura significativa alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levetiracetam varia da 0,5 a 0,7 l/kg, valore approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo

Il metabolismo del levetiracetam nell’uomo è trascurabile. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoenzimi del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L’idrolisi del gruppo acetammide è stata osservata in numerosi tessuti, inclusi i globuli rossi. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti secondari: uno derivante dall’idrossilazione dell’anello pirrolidone (1,6% della dose), l’altro dalla rottura dell’anello pirrolidone (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri del levetiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l’attività delle principali isoenzimi umane del citocromo P450 epatico (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossididrolassi. Inoltre, il levetiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell’acido valproico.

In colture di epatociti umani, il levetiracetam ha mostrato un debole effetto o nessun effetto sulla coniugazione di CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. A concentrazioni elevate (680 µg/ml), il levetiracetam ha indotto debolmente CYP2B6 e CYP3A4, ma a concentrazioni paragonabili alla C_max dopo somministrazione ripetuta di 1500 mg due volte al giorno, questo effetto non è risultato biologicamente significativo. I dati in vitro e in vivo riguardanti le interazioni con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non ci si aspetta un’induzione enzimatica clinicamente rilevante. Pertanto, interazioni del levetiracetam con altre sostanze sono improbabili.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco negli adulti è di 7±1 ore e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione o dalla somministrazione ripetuta. La clearance totale media è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene escreta dai reni (circa il 93% della dose entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene escreto con le feci.

L’escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita principale è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levetiracetam viene eliminato tramite filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene anche escreto tramite secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L’eliminazione del levetiracetam correla con la clearance della creatinina.

Pazienti anziani

Negli anziani, il tempo di dimezzamento aumenta di circa il 40% (10-11 ore). Ciò è correlato al peggioramento della funzionalità renale in questa popolazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale

La clearance apparente totale del levetiracetam e del suo metabolita principale correla con la clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con alterazioni renali da moderate a gravi si raccomanda di adeguare la dose giornaliera di mantenimento di levetiracetam in base alla clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con anuria in stadio terminale di malattia renale, il tempo di dimezzamento è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta tipica di dialisi di 4 ore viene eliminato il 51% del levetiracetam.

Alterazioni della funzionalità epatica

La farmacocinetica del levetiracetam non è modificata nei pazienti con alterazioni epatiche lievi e moderate (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh). Nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), la clearance totale è del 50% inferiore rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, ma ciò è principalmente dovuto alla ridotta clearance renale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con alterazioni epatiche lievi e moderate non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non riflettere pienamente la gravità dell’insufficienza renale. Pertanto, se la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m², si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di mantenimento del 50% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni

Dopo una dose singola (20 mg/kg) in bambini con epilessia (6-12 anni), il tempo di dimezzamento del levetiracetam è stato di 6 ore. La clearance apparente, corretta per peso corporeo, è risultata circa il 30% più alta rispetto a quella osservata negli adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (4-12 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime nel plasma si raggiungono entro 0,5-1 ora dall’assunzione della dose. Le concentrazioni massime e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano linearmente e in funzione della dose. Il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore; la clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima scelta) nel trattamento:

• di crisi parziali con o senza secondaria generalizzazione in adulti e bambini a partire dai 16 anni di età, nei quali è stata recentemente diagnosticata l'epilessia.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento:

• di crisi parziali con o senza secondaria generalizzazione in adulti e bambini a partire dai 6 anni di età affetti da epilessia;
• di crisi miocloniche in adulti e bambini a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia mioclonica giovanile;
• di crisi tonico-cloniche generalizzate primitive in adulti e bambini a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, nonché a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici.

I dati pre-registrazione ottenuti negli studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levetiracetam non influisce sugli altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e questi a loro volta non influiscono sulla farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo interazioni clinicamente significative del medicinale in pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam.

Una valutazione retrospettiva dell'interazione farmacocinetica in bambini e adolescenti con epilessia (da 4 a 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam per via orale non ha influenzato le concentrazioni sieriche di equilibrio di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che la clearance del levetiracetam è del 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid.

Probenecid (500 mg 4 volte al giorno) – un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale – inibisce la clearance renale del principale metabolita, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse. Si prevede che anche altri farmaci eliminati tramite secrezione tubulare attiva possano ridurre la clearance renale del metabolita. L'effetto del levetiracetam sul probenecid non è stato studiato, né è noto l'effetto del levetiracetam su altri farmaci che vengono attivamente secreti, come ad esempio i farmaci antiinfiammatori non steroidei e le sulfonamidi.

Methotrexate.

È stato riportato che l'assunzione contemporanea di levetiracetam e methotrexate riduce la clearance del methotrexate, portando ad un aumento/prolungamento della concentrazione ematica di methotrexate fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di methotrexate e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono un trattamento con entrambi i farmaci contemporaneamente.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci.

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non altera la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indicatori endocrini (livelli di LH e progesterone) non sono variati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non altera la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. A loro volta, digossina, contraccettivi orali e warfarina non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando assunti contemporaneamente.

Lassativi.

In singoli casi è stato riportato un calo dell'efficacia del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente a un lassativo osmotico (macrogol) per via orale. Pertanto, il macrogol non deve essere assunto per via orale entro un'ora prima e un'ora dopo l'assunzione del levetiracetam.

Antiacidi.

Non sono disponibili dati sull'effetto degli antiacidi sull'assorbimento del levetiracetam.

Cibo e alcol.

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall'assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto insieme al cibo. Non sono disponibili dati sull'interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Interruzione del trattamento.

In caso di necessità di interrompere l'assunzione del medicinale, si raccomanda di effettuare la sospensione gradualmente (ad esempio, per adulti e adolescenti con peso corporeo di 50 kg o superiore: ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg: ridurre la dose singola di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane).

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di determinare la dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lesione renale acuta.

L’uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Emocromo completo.

Sono stati riportati raramente casi di riduzione del numero di cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in relazione all’uso di levetiracetam, generalmente all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o alterazioni della coagulazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio.

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi di meta-dati degli studi randomizzati controllati con placebo sui farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa della presenza di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione, pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (o i loro tutori) devono essere informati della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo di depressione, pensieri o comportamenti suicidari.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse non è adatto per l’uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati disponibili nei bambini non indicano un effetto sullo sviluppo e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, l’impatto a lungo termine sull’apprendimento, intelligenza, sviluppo, funzioni endocrine, maturazione sessuale e funzione riproduttiva nei bambini rimane sconosciuto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali indicano la presenza di tossicità riproduttiva. L’analisi dei dati di circa 1000 donne dai registri di gravidanza, trattate con monoterapia a base di levetiracetam durante il primo trimestre di gravidanza, non ha confermato un aumento significativo del rischio di malformazioni gravi, anche se il rischio teratogenico non può essere escluso completamente. L’uso di più farmaci antiepilettici potenzialmente aumenta la probabilità di malformazioni fetali rispetto alla monoterapia. Levenium non deve essere utilizzato durante la gravidanza, tranne nei casi di assoluta necessità, né in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi. Le modificazioni fisiologiche durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stato osservato un calo della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione pre-gravidanza). È necessario garantire un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza trattate con levetiracetam. L’interruzione del trattamento con farmaci antiepilettici può portare a un peggioramento della malattia, con possibili danni alla madre e al feto.

Allattamento al seno.

Levetiracetam passa nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se l’uso di levetiracetam è necessario durante l’allattamento, si dovrà valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio del trattamento e l’importanza dell’allattamento.

Effetto sulla fertilità.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di influire sulla rapidità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Levenium ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, vertigini e altri sintomi correlati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nelle attività che richiedono un’elevata concentrazione, come la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari. Si raccomanda ai pazienti di astenersi dalla guida di veicoli a motore e dall’uso di macchinari fino a quando non si sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non sia compromessa.

Modalità e posologia.

Le compresse devono essere assunte per via orale, con una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dai pasti. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 somministrazioni uguali.

Monoterapia.

Adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età.

La monoterapia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 16 anni deve essere iniziata con la dose raccomandata di 500 mg/die (250 mg due volte al giorno), aumentando successivamente la dose fino a 1000 mg/die (500 mg due volte al giorno) dopo 2 settimane. È possibile aumentare la dose di 500 mg/die (250 mg due volte al giorno) ogni 2 settimane, in base all'effetto clinico. La dose massima giornaliera è di 3000 mg/die (1500 mg due volte al giorno).

Bambini al di sotto dei 16 anni di età.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini al di sotto dei 16 anni come monoterapia non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Terapia aggiuntiva.

Terapia aggiuntiva negli adulti(≥18 anni) e nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con peso corporeo pari o superiore a 50 kg.

Negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo superiore a 50 kg, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 1000 mg/die (500 mg due volte al giorno). Questa è la dose iniziale da assumere nel primo giorno di trattamento. In base al quadro clinico e alla tollerabilità del medicinale, la dose giornaliera può essere aumentata fino alla dose massima di 3000 mg/die (1500 mg due volte al giorno). La dose può essere modificata di 1000 mg/die (500 mg due volte al giorno) ogni 2-4 settimane.

Terapia aggiuntiva nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con peso corporeo inferiore a 50 kg.

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica più appropriata, la modalità di somministrazione e il numero di assunzioni in base al peso corporeo e alla dose richiesta.

La terapia aggiuntiva nei bambini a partire dai 6 anni deve essere iniziata con una dose di 10 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno. In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. La dose non deve essere aumentata o ridotta di più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane. Si deve utilizzare la dose efficace più bassa possibile.

Nei bambini con peso corporeo pari o inferiore a 25 kg è preferibile iniziare il trattamento con la soluzione orale di levetiracetam 100 mg/ml.

Nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, la posologia deve essere stabilita secondo lo schema previsto per gli adulti.

Terapia aggiuntiva nei neonati da 1 a 6 mesi di età

Nei neonati il medicinale deve essere somministrato sotto forma di soluzione orale.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (a partire dai 65 anni di età).

La correzione della dose è raccomandata nei pazienti anziani con funzionalità renale compromessa (vedere la sezione «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale.

La dose giornaliera deve essere corretta individualmente in base allo stato di funzionalità renale.

Per la correzione della dose negli adulti, utilizzare la tabella riportata di seguito.

Per correggere la dose sulla base della tabella, è necessario determinare il valore del clearance della creatinina (CC) in ml/min.

Il CC negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolato a partire dalla concentrazione sierica di creatinina, utilizzando la seguente formula:

[140 ─ età (anni)] × peso corporeo (kg)

CC (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).

72 × creatininemia (mg/dl)

Successivamente, il CC deve essere corretto in base alla superficie corporea (SC), come indicato di seguito:

CC (ml/min)

CC (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paziente (m²)

Regime posologico in caso di insufficienza renale per adulti e adolescenti con insufficienza renale e peso corporeo superiore a 50 kg.

Grado di gravità dell'insufficienza renale	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²)	Regime di dosaggio
Funzionalità renale normale	> 80	da 500 a 1500 mg 2 volte al giorno
Leggero	50-79	da 500 a 1000 mg 2 volte al giorno
Moderato	30-49	da 250 a 750 mg 2 volte al giorno
Grave	< 30	da 250 a 500 mg 2 volte al giorno
Stadio terminale (pazienti in dialisi(1))	-	da 500 a 1000 mg 1 volta al giorno(2)

(1) Nel primo giorno di trattamento con Levenium si raccomanda l’assunzione di una dose di carico pari a 750 mg.

(2) Dopo l’emodialisi si raccomanda l’assunzione di una dose aggiuntiva pari a 250-500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di Levenium deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché la clearance di Levenium è correlata alla funzione renale. Tale raccomandazione si basa su uno studio condotto su pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale.

Nei bambini, la clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) può essere calcolata a partire dalla concentrazione di creatinina nel siero (mg/dl) applicando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks

Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .

Creatininemia (mg/dl)

Nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle adolescenti di sesso femminile, ks = 0,55; negli adolescenti di sesso maschile, ks = 0,7.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei bambini (di età inferiore a 6 anni) e negli adolescenti con compromissione della funzionalità renale e peso corporeo inferiore a 50 kg.

Grado di gravità dell'insufficienza renale	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2)	Bambini da 6 anni e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg(1)
Funzionalità renale normale	> 80	10-30 mg/kg (0,10-0,30 ml/kg) 2 volte al giorno
Leggero	50-79	10-20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) 2 volte al giorno
Moderato	30-49	5-15 mg/kg (0,05-0,15 ml/kg) 2 volte al giorno
Grave	< 30	5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg) 2 volte al giorno
Fase terminale (pazienti in dialisi)	-	10-20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) 1 volta al giorno (2)(3)

(1) Per dosi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, e per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si raccomanda di utilizzare levitiracetam in altre forme farmaceutiche.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levitiracetam pari a 15 mg/kg.

(3) Dopo la dialisi si raccomanda una dose aggiuntiva di 5-10 mg/kg.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non riflettere pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m², si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di mantenimento del 50%.

Popolazione pediatrica

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose richiesta.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni. Inoltre, i dosaggi disponibili sotto forma di compresse non sono adatti per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. Le limitazioni d'età legate alla forma della malattia sono riportate nella sezione «Indicazioni». Ai bambini di età inferiore a 6 anni o con peso corporeo inferiore a 25 kg, si raccomanda di iniziare il trattamento con levitiracetam in forma di soluzione orale.

Popolazione pediatrica

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni. Ai bambini a partire da 1 mese di età e ai bambini di età inferiore a 6 anni deve essere somministrato levitiracetam in forma di soluzione orale.

Monoterapia

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale come monoterapia nei bambini di età inferiore a 16 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Manifestazioni cliniche

In caso di sovradosaggio sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione del livello di coscienza e coma.

Trattamento

In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare lo svuotamento gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, compreso l'uso dell'emodialisi (che permette l'eliminazione fino al 60% di levitiracetam e del 74% del suo metabolita primario).

Effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni: infezioni, nasofaringite.

Disturbi generali: astenia, affaticamento.

Sistema nervoso: sonnolenza, cefalea, convulsioni, alterazione dell'equilibrio, vertigini, letargia, tremore, amnesia, disturbo della memoria, atassia, parestesia, disturbi dell'attenzione, ipercinesia, discinesia, coreoatetosi.

Sangue e sistema linfatico: trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, agranulocitosi.

Sistema immunitario: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), ipersensibilità (inclusi angioedema e anafilassi).

Apparato gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, vomito, pancreatite.

Psichiatrici: depressione, ostilità/aggressività, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilità, tentativi di suicidio, ideazione suicida, disturbi psicotici, comportamento anomalo, allucinazioni, rabbia, confusione mentale, attacchi di panico, labilità affettiva/cambiamenti dell'umore, eccitazione, disturbi della personalità, disturbi del pensiero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, aumento o diminuzione del peso corporeo, iponatriemia.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: vertigine.

Organi della vista: diplopia, offuscamento della vista.

Apparato muscoloscheletrico: mialgia, debolezza muscolare. Rabdomiolisi e aumento dei livelli ematici della creatinfosfocinasi (frequenza significativamente più elevata nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese).

Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure: traumi.

Apparato respiratorio: tosse.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, eczema, prurito, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, alopecia (in alcuni casi di alopecia è stata osservata la ricrescita dei capelli dopo l'interruzione del levetiracetam).

Apparato epatobiliare: alterazioni degli esami epatici, epatite, insufficienza epatica.

Apparato renale e urinario: danno renale acuto.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: astenia, affaticamento.

Sono stati raramente riportati casi di encefalopatia che si sono manifestati dopo l'assunzione di levetiracetam. Questi effetti indesiderati si sono generalmente verificati all'inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono stati reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Il rischio di anoressia aumenta con l'associazione di levetiracetam e topiramato. Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l'interruzione del levetiracetam.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni pazienti è stato osservato un soppressione del midollo osseo.

Popolazione pediatrica.

Tra i pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni, complessivamente 190 pazienti hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 60 pazienti hanno ricevuto levetiracetam in studi controllati con placebo. Tra i pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, complessivamente 645 pazienti hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 233 pazienti hanno ricevuto levetiracetam in studi controllati con placebo. Per entrambe le fasce d'età sopra indicate, questi dati sono stati integrati con informazioni provenienti dal periodo post-marketing.

Inoltre, in uno studio post-marketing sulla sicurezza del trattamento, 101 bambini di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il farmaco. Non sono emerse nuove informazioni sulla sicurezza dell'uso di levetiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo degli effetti indesiderati di levetiracetam è in generale simile tra le diverse fasce d'età e per tutte le indicazioni approvate nell'epilessia. I dati sulla sicurezza del farmaco nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione degli effetti indesiderati comportamentali e psichiatrici, che nei bambini si sono verificati con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), eccitazione (frequente, 3,4%), alterazione dell'umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), comportamento anomalo (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altre fasce d'età. Nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altre fasce d'età o al profilo generale di sicurezza.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sulla sicurezza nei bambini, condotto per dimostrare l'equivalenza terapeutica rispetto a un controllo attivo, è stato valutato l'effetto del levetiracetam sugli aspetti cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Il farmaco non si è differenziato (non è stato meno efficace) rispetto al placebo per quanto riguarda il cambiamento rispetto al basale dell'attenzione e della memoria secondo la scala Leiter-R e il punteggio totale del test della memoria nella popolazione per protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con levetiracetam, di comportamenti aggressivi, valutati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di controllo del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti trattati con levetiracetam durante uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non è stato osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive; in particolare, i punteggi relativi al comportamento aggressivo non erano peggiori rispetto al basale.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 3 o 5 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. San Pharmaceuticals Industries Ltd.
2. Sun Pharma Laboratories Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1. Survey No. 214, Plot No. 20, Gavt. Ind. Area, Phase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra and Nagar Haveli, India.
2. 6-9, EPIP, Katholi, Barie Brahmana, Jammu - 181133, Jammu and Kashmir, India.